Tedavi – Sayfa 48

Tekrarlayan aftöz stomatit

GİRİŞ

Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) kendiliğinden iyileşen bir veya daha fazla ağrılı ülserle karakterizedir. Bu yüzeyel ve yuvarlak ülserler esas olarak keratinsiz mukozayı içeren enflamasyonla çevrilidir (1). TAS % 2-66 görülme sıklığı ile en çok karşılaşılan ağız mukozası hastalığıdır (2). İspanya’da görülme sıklığı % 2.24 ‘dür (3), bu Crivelli’nin düşük sosyoekonomik grupta % 2 olarak bildirdiği görülme sıklığına benzerdir (4). Her ikisi de kuzey Amerika’da çocuklardaki görülme sıklığından fazladır (%1.1) (5).

TAS’in etyolojisi bilinmemektedir fakat kalıtsal özellikleri vardır ve ağız mukozasına karşı bir bağışık yanıt ile ilişkilidir. TAS Behçet hastalığı, sistemik lupus eritramatoz, çölyak hastalığı ve Crohn hastalığı gibi tekrarlayan ağız içi ülser görülen hastalıklardan ayırt edilmelidir (6).

Aftöz ülserlerle sık karşılaşıllr. Selim aftlar küçük ( çapı 1 cm’den küçük ) ve yüzeyel olurlar. TAS görülen hastalarda eşlik eden başka bir hastalık genellikle yoktur. Yine de üveit, genital ülser, konjunktivit, artrit, ateş veya adenopati ile birlikte görülen aftöz ülerlerde altta yatan daha ciddi hastalıklar araştırılmalıdır. 3 klinik alt çeşidi vardır : minör, majör ve herpetiform. Minor aftöz ülserler en sık karşılaşılan alt çeşittir ve TAS’lerin % 80-90’ını oluşturur. Klik olarak TAS aşırı derecede ağrılı etrafı kırmızı bir hale olan yüzeyel ülserler olarak karşımıza çıkar. Ayırıcı tanıda oral herpes simplex ilk sıradadır (7).

Bu yazıda klinikte sıklıkla karşılaşılan tekrarlayan aftöz stomatitin etyolojisi, belirti ve bulguları, topikal veya sistemik tedavileri gözden geçirilmiştir.

ETYOLOJİ VE EPİDEMİYOLOJİ

Yunanca bir kelime olan ‘aphthai’ ilk başta ağzı ilgilendiren hastalıklar için kullanılmıştır. Günümüzde tekrarlayan aftöz stomatit insanlarda en sık görülen ağız mukozası hastalığıdır (8) . TAS’in nedenlerini ortaya çıkarmak için bir çok araştırma yapılmaktadır. Lokal ve sistemik faktörler, genetik, immünolojik ve mikrobik faktörler potansiyel etyopatojenik nedenler olarak belirlenmiştir.

Küçük çocuklarda oral ülserlerin en sık nedeni oral mukozaya mekanik, kimyasal veya termal travmadır. En çok dilin yan taraflarında, dudaklarda, yanak mukozasında veya damakta görülür. Ön damaktaki yanıklar genellikle sıcak yiyecek veya içeceklerden sonra oluşur. Parmaklarını emen çocuklarda yumuşak damakta travmatik ülserler ortaya çıkabilir. Diğer nedenler arasında sistemik hastalıklar ve beslenme bozuklukları, gıda alerjileri, sigara, genetik yatkınlık, immünolojik bozukluklar, psikolojik stres, çeşitli ilaçlar ve HIV enfeksiyonu sayılabilir. Yapılan çalışmalar devam etmektedir fakat stres, beslenme bozuklukları, travma, hormonal değişiklikler, diyet ve immünolojik bozukluklar olayı başlatan faktörler olarak belirlenmiştir. Alerji, progesteron düzeyi, psikolojik faktörler ve aile hikayesi araştırılan diğer faktörlerdir.

TAS en sık 10-19 yaşlar arasında görülür. TAS’in ailesel özelliği olabilir, hastaların % 40’ından fazlasında aile öyküsü vardır. Hem annede hem de babada TAS varsa çocukta TAS görülme ihtimali artmıştır. Fakat TAS ile anlamlı birliktelik gösteren belirli bir HLA haplotipi bulunamamıştır.

Az görülen predisozan faktörler arasında hematolojik eksiklikler ( demir, folat, vitamin B12 ), stres, gıda alerjileri ve HIV enfeksiyonu vardır (9).

PATOGENEZ

Etyoloji ve patogenez kesin olarak bilinemese de oral mukozaya karşı bir immün reaksiyon ile ilişkili güçlü bir kalıtsal faktör vardır. TAS’de lezyonlar bir nedene bağlı olarak ortaya çıkmaz, lezyonun gelişebilmesine uygun bir ortamda ortaya çıkar. Bu faktörler arasında travma, sigara, stres, hormonal durum, aile hikayesi, gıda alerjisi, enfeksiyon veya immünolojik faktörler vardır. Hekimler TAS gelişimindeki etkili olan faktörlerin hepsini değerlendirmelidir.

İMMÜNOLOJİK MEKANİZMALAR

Oral mukozal ülseratif hastalıkta keratinositler veya bazal laminadaki diğer yapılar arasındaki bağlantının kaybolmasına neden olan immünopatolojik bir mekanizmalar vardır. Bir kısmında adezyon molekülleri olan desmozom ve hemidesmozoma ve bazal laminaya karşı otoantikorlar oluşur. TAS’in bazı immünopatolojik özellikikleri hücresel immün yetmezlik ile ilişkilidir. Antijenler, haptenler veya otoantijenler her zaman belli olmasa da TAS epitel içinde ortaya çıkan antijenik uyarana karşı oluşan bir gecikmiş tip hipersensivite veya hücresel bir yanıt olarak kabul edilmektedir.

Oral mukozadaki bu enflamatuar lezyonların oral mukazanın belirli bölümlerine yönelik ortaya çıkan artmış hücresel immün yanıta neden olan anormal mukozal sitokin salınımının neden olduğu düşünülmektedir.

Hücresel immün yanıtla uyumlu olarak TAS lezyonlarında IL-2, interferon gamma ve tümor nekrozis faktör alfanın mRNA’ları artmış bulunmuştur. TAS lezyonlarında IL-10 düzeyinin düşük olduğu ve TAS görülen hastaların normal mukozalarında IL-10’un düşük seviyede olduğu bildirilmiştir. Travma veya diğer uyaranlarla başlayan enflamatuar reaksiyonun IL-10’daki fonksiyonel eksikliğe bağlı olarak sınırlandırılamaması TAS patogenezinde önemlidir (10). Bazrafshani ve ark. TAS patogenezinde sorumlu olabilecek sitokin gen polimorfizmini ( IL-1A, IL-1B, IL-1RN ve IL-6 geni) araştırmıştır (11). IL-1B-511 polimorfizminin G alelinin kalıtılması G/G homozigotlarını arttırmaktadır ve TAS ile anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur.

MİKROBİYOLOJİK MEKANİZMALAR

Yanak mukozası hastaıklarında hastanın mikrobiyolojik durumu altta yatan hastalığın seyri ve prognozu için önemlidir. TAS’de mikrobiyolojik bir etyoloji tanımlanamasa da bazı çalışmalarda TAS gelişiminde Streptococcus veya Helicobacter pylori’nin etkili olabileceği gösterilmiştir (12,13). Streptokoklar ve glukosiltransferaz D (GtfD) antijenleri özellikle TAS’in alevlenme döneminde rol almaktadır. Lezyonlardan sıklıkla izole edilen Streptococcus sanguis veya ısı şok proteinine karşı çapraz reaktivite immünolojik bir zemin olabilir. Ek olarak bazı çalışmalarda TAS’li hastalarda viridans streptokoklara karşı artmış antikor titreleri olduğu bildirilirken başka çalışmalarda tam tersi bildirilmektedir. TAS’de PCR ile hastaların %72’sinde Helicobacter pylori saptanmıştır.

TAS’de virüslerin muhtemel rolü yeniden araştırılmaktadır. TAS lezyonlarında Herpes

virüs virionları gösterilemese de bazı hastalarda dolaşımdaki mononükleer hücrelerde Herpes

simplex RNA’sı saptanmıştır (14). TAS gelişiminde insan herpes virüs 6 (HHV-6) VE Ebstein-Barr virüsün rol aldığı öne sürülmüştür fakat çalışma az sayıda hastada yapılmıştır. TAS’de insan sitomegalovirüs ((HCMV) veya varicella zoster virüsün (VZV) etyolojik rolleri hakkında çelişkili serolojik ve moleküler veri vardır (15).

TANI 2

TAS’de tanı klinik olarak konur çünkü özgün bir tanı testi yoktur. Tanıda anemnez, muayene ve gereklebilecek bazı testlerin sonucu önemlidir. Tanıda en önemli nokta doğru ve ayrıntılı anemnezdir. Başlatan faktörler, lezyonların sıklığı, lezyonları gerileten veya arttıran faktörler belirlenmelidir. Başka sistemik özellikleri olan hastalarda multidisipliner yaklaşım önemlidir. Ek bulguların varlığı ve ağız içinde tutulumun yeri doğru tanı için hekime yol gösterir. Kesin tanı için kan tahlilleri ve nadiren oral kültürler veya biyopsi yapılabilir (16). Birçok vakada herpetik lezyonlarla aftöz stomatit birbirinden ayrılabilir. TAS lezyonları genellikle keratinsiz oral mukozada ortaya çıkar ve yemeyi, konuşmayı ve yutkunmayı engelleyecek kadar ağrıya neden olabilir. Lezyonlar başlamadan önce lezyon yerinde lokal bir rahasızlık ortaya çıkar. Ağrının şiddeti değişkendir ve genellikle lezyonun boyutundan bağımsızdır. TAS günler veya aylar içinde tekrarlayan bir veya daha fazla, ağrılı ülserlerle karakterizedir.akut ülserlerin çoğu tedavi gerektirmeden kendiliğinden iyileşir fakat ortaya çıkış nedeninin anlanması lezyonların tekrarlamasının veya ülserlerin kronikleşmesinin önlenmesinde önemlidir (17).

TAS minör, majör ve herpetiform olarak 3 klinik gruba ayrılır. Minör aftöz stomatit %80 ile en sık görülen gruptur. Kadınlarda daha sık görülür (1:3). Minör aftöz stomatit gri beyaz psödomembranlı 5 mm’den küçük çaplı yuvarlak veya oval yüzeyel etrafı eritemli bir haleyle çevrili ülserlerle karakterizedir. Genellikle bir lezyon vardır fakat, 1-5 ülser olabilir. Semptomlar başladıktan 7-10 gün içinde aftöz ülserler skar bırakmadan iyileşir. Hastalar büyüdükçe TAS daha az sıklıkla görülür ve şiddeti azalır.

Majör aftöz ülserler hastaların %10’unda görülür ve daha büyük ( >1cm ), derin ve düzensiz ülserlerle karakterizedir. Erkeklerde daha sık görülür (1:0,8). Majör aftöz ülserler ağız içinde herhangi bir yerde gruplar halinde ortaya çıkabilir ve minör aftlara göre çok daha ağrılıdırlar. Lezyonlar krater şeklindedir, doku hasarı daha fazladır ve skar bırakarak iyileşirler. Majör afttlar 6 hafta veya daha uzun sürebilir ve bakteri veya mantarlarla sekonder enfekte olabilirler. Majör aftlar minörlere göre daha büyüktür, daha geç iyileşir, iyileştikten sonra skar gelişebilir. HIV ve AIDS gibi immun yetmezlikle seyreden hastalıklarda beslenme sırasında aşırı ağrıya neden olup kilo kaybına yol açabilirler.

Herpetiform lezyonlar daha ileri yaşlarda görülür (20-29). İsimlendirme yanlıştır çünkü herpetik bir enfeksiyon değildir. Ülserlerin görünümü primer herpetik jinjivostomatite benzediği için bu şekilde adlandırılmıştır. Ek olarak genellikle keratinsiz yüzeylerde görülse de herpetiform aftlar nadiren keratinize yüzeylerde primer herpetik jinjivostomatit olarak ortaya çıkabilir. Herpetiform lezyonlar küçük (1-2 mm), çok sayıda, yüzeyel, birleşme eğiliminde olup geniş düzensiz ülserler oluştururlar ve 7-10 gün içinde skar bırakmadan iyileşir. Herpetiform aftlar diğer tiplerden daha geç ortaya çıkar, ilk atak genellikle 2. veya 3. dekatta ortaya çıkar (18).

AYIRICI TANI

TAS’in ayırıcı tanısını kolaylaştırabilmek için bazı faktörler bilinmelidir. Bunlar öncü

belirti ve bulgular, lezyonun yeri ve lezyonun ilk ve son görünümüdür. Genelde vakaların

çoğu selim olup birkaç haftada kendiliğinden iyileşse de bu ülserasyonlar altta yatan vitamin eksikliğinden otoimmüniteye kadar değişen sistemik hastalıklar olailir. Ayrıca TAS tekrarlayan oral ülserlerin görüldüğü Behçet hastalığı, Sweet sendromu, agranulositoz, periodik ateş sendromu, sistemik lupus eritramatoz, Çölyak hastalığı, birçok nütrisyonel eksiklik ve Crohn hastalığı gibi hastalıklardan ayırt edilmelidir (19-25). MAGİC sendromu (oral ve genital ülserler, kıkırdak iltihabı), Marshall sendromu veya PFAPA sendromu (periyodik ateş, aftöz stomatit, faranjit, servikal adenit) gibi kompleks aft varyantlarının çocuklarda tekrarlayan ateş atakları ile karakterize periyodik hastalıklara neden olduğu tanımlanmıştır ve TAS ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır (26,27). Bu sendromun nedeni bilinmemektedir ve yıllarca

3 Sürebilir. Sağlıklı dönemlerde hastaların büyümesi normaldir.

İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) hastalığında görülen aft benzeri oral ülserasyonlar ayırıcı tanıda akla gelmelidir (28). Lesh-Nyhan sendromu gibi kendine zarar vermenin görüldüğü hastalar istemli olarak dudaklarını veya dillerini ısırabilirler, bu da aftöz stomatit gelişimine neden olabilir.

Tekrarlayan Herpetik Stomatit

TAS ve herpetik aftöz lezyonlar sık görülen ve genellikle birbiri ile karışan hastalıklardır. Bu birbirinden tamamen farklı iki lezyon birkaç ortak özelliği paylaştıkları için birbiriyle karışır. Herpes simplex tip 1’in neden olduğu oral enfeksiyonlar sağlıklı insanlarda bile yaygın olailir. Çoğu herpetik enfeksiyon asemptomatik olsa da küçük çocuklarda ilk enfeksiyonda yaygın orofarinjiyal vesiküler döküntüler gelişir. HSV’ün tipik oral rekürensi mukokutanöz bileşkede bir veya bir kaç adet vesiküller şeklinde ortaya çıkar. Herpetik lezyonlar genelde tüm oral mukozada ve diş etlerinde ortaya çıkar fakat özellikle dilin üzerinde ve sert damakta görülür. Çocuklarda ilk Herpes simplex virüs enfeksiyonu enfekte kişilerle temastan sonra ortaya çıkar (29). İlk enfeksiyondan sonra HSV trigeminal gangliyona göç eder, latent duruma geçer ve travma, stres, güneş ışığı, soğuğa maruz kalındığında veya immünsüpresyon geliştiğinde reaktive olur. Herpetik stomatitin prodromal semptomları lezyon yerinde lokal ağrı, kaşıntı ve yanma hissidir (30). Herpetik lezyonlar patlayıp 1 mm veya daha küçük ülserler oluşturan küçük vezikül gruplarından oluşmaktadır. Ülserler birleşip 15 mm boyutunda büyük bir ülser meydana getirebilirler. Herpetik veziküler patlayıp ülserler oluştururlar ve bunlar da 2 hafta içinde iz bırakmadan iyileşir. Bazı kişilerde tekrarlayan herpetik lezyonlardan sonra eritema multiformenin eşlik ettiği, düzenli olarak 7-10 günde tekrarlayan, yaygın stomatit olur. Genelde kendiliğinden iyileşse de bu oral enfeksiyon yemek yemeyi engelleyebilir, ateş ve lenfadenopati yapabilir. Semptomlar 2 hafta sürebilir. Teşhis klinik bulgularla konur, laboratuar testleriyle doğrulanır.

Aftöz ülserler bulaşıcı değilken herpetik lezyonlar bulaşıcıdır. Herpes enfeksiyon boyunca özellikle vezikül ve ülserasyon döneminde bulaşıcıdır (29).

TAS ve herpetik stomatitin ayrımı önemlidir çünkü farklı şekilde tedavi edilirler. Küçük çocuklar ağrıyı kontrol etmek ve dehidratasyonu tedavi etmek için hastaneye yatırılabilir. Primer herpetik jinjivostomatitin tedavisinde asiklovir etkili bir şekilde kullanılabilir. Aftöz ülserlerde kullanılan topikal steroidler herpetik lezyonlarda kullanılırsa ciddi sorunlar ortaya çıkabilir.

Bağışıklık Sistemi Baskılanmış Kişilerde Orofasiyal Virüs Enfeksiyonları

Bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde orofasiyal viral enfeksiyonlar sıktır. En sık Herpes Simpleks virüs (HSV) enfeksiyonları görülür. Varisella Zoster virüs (VZV) enfeksiyonları daha az görülür fakat daha ağır seyreder. Epstein-Barr virüsü (EBV) ülserlere, lenfoproliferatif sendromlara veya oral saçsı lökoplakiye neden olabilir. İnsan Herpes virüsü 6 (HHV6) tekrarlayan aftöz stomatiten sorumlu olabilir. Ağız ve yüzdeki enfeksiyon ve Lezyonlarda diğer virüslerin etkilerini ortaya çıkartmak için çalışmalar devam etmektedir.

Behçet Hastalığı

Behçet hastalığı nedeni bilinmeyen birçok sistemi tutan inflamatuar bir hastalıktıktır. Tekrarlayan ağız içi ve genital ülserler olur, göz, deri, merkezi sinir sistemi, eklemler ve

4 damarlar tutulur. Behçet Hastalığının en sık görülen bulgusu ağız içinde

tekrarlayan ülserasyonlardır. Oral ülserler küçük, yüzeyel fakat ağrılıdır ayrıca dudaklarda, dişetinde, dilde ve damakta görülebilir.

Hastalığın görülme sıklığı Akdeniz ülkelerinde ve uzak doğuda özellikle Japonya’da fazladır. Yapılan bir çalışmada insidans 1:10 000 bulunmuştur. Tanı koyduran bir test yoktur fakat tanı koymada yardımcı klinik kriterler vardır. HLA-Bw51 geninin etkisi yakın zamanda doğrulanmıştır fakat Behçet Hastalığı’na genetik yatkınlığın sadece %19’undan sorumlu olduğu tahmin edilmektedir. Nötrofillerin aktivasyonunda birçok antijenle uyarılmış T hücrelerinden salınan sitokinlerin çok önemli olduğu gösterilmiştir (20). Uluslararası Çalışma Topluluğunun tanı ölçütlerine göre bir hastada ağız içinde ülserasyonlara ek olarak tekrarlayan genital ülserasyon, gözde tutulum, deride tutulum veya pozitf paterji testinden en az ikisi varsa Behçet Hastalığı tanısı konur.

Nötropeniler

Konjenital nötropenide nötrofil sayısı azalmıştır veya nötrofiller yoktur. Çocukta tekrarlayan ve ağır seyreden sistemik enfeksiyonlar görülür. Ağız içinde ülserler, ağır dişeti iltihabı, dişetinde çekilme ve dişlerin erken dökülmesi konjenital nötropenide sık görülen bulgulardır. Konjenital nötropeni tedavisinde granülosit koloni uyarıcı faktör esas tedavidir.

Siklik nötropeni düzenli aralıklarla ( ortalama 3 hafta ) nötrofillerin kandan ve kemik iliğinden kaybolmasıdır. Her nötropenik dönemde hastalarda ateş, titreme, bitkinlik, dişeti iltihabı ve aftöz stomatit görülür (25,23).

TEDAVİ

Aftöz stomatitin etyolojisi tam olarak bilinmediği için tedavisi ampiriktir. Tedavide antibiyotikler, antienflamatuarlar, immün modülatörler ve anestetikler kullanılmaktadır. TAS tedavisinin esas amacı ağrıyı gidermek, ülserlerin süresini azaltmak ve normal oral işlevi yeniden sağlamaktır. İkincil amaçlar ise tekrarlamaların sıklığını ve şiddetini azaltmak ve remisyonun devamını sağlamaktır. TAS birçok topikal ve sistemik ilaç ile başarıyla tedavi edilebilir.

Klorheksidin glukonat gibi antimikrobiyal gargaralar ve toıpikal steroidler esas amaçları sağlayabilir fakat tekrarlama veya remisyon üzerinde etkili değildir (34,35). Topikal steroidler ( hidrokortizon hemisüksinat, triamkinolon asetonit, flusinonit, betametazon valerat, betametazon 17 benzoat, flumetizon pivolat, beklometazon dipropionat ) TAS’in esas tedavisini oluşturmaktadır. Lezyon büyük ve ulaşılabilir ise dekzametazon ile bir topikal merhem veya jel kullanılması şikayetlerde gerileme sağlar. Lezyonlar çok yaygınsa, zor erişiliyorsa veya çok sayıdaysa steroidli gargara işe yarayabilir. Dekadron ( dekzametazon ) eliksiri 0.5 mg/5 ml bu amaçla kullanılabilir. Topikal anestetikli ( benzokain %20 ) diş macunları kullanılabilir. Topikal bir antiülser ilaç olan amleksanoks macunu iyileşme zamanını kısaltır ayrıca az da olsa topikal anestetik etkisi vardır. TAS tedavisinde topikjal azelastin, alfa interferon, aminosalisilik asit ve Prostoglandin E2 gibi immünmodülatör ilaçların kullanımının etkili olduğu öne sürülmüştür (9,34,37,38).

Günümüzde birçok yeni immünmodülatör ilaç vardır. TAS tedavisinde ampirik sistemik çinko sülfat desteği önerilmektedir (37,39).

Sık tekrarlayan veya topikal tedaviye yanıt vermeyen ağır hastalığı olan kişilerde hastalığı kontrol edebilmek için sistemik tedavi gerekir. Bu amaçla kortikosteroidler, kolşisin, dapson, pentoksifilin, levamizol ve talidomit kullanılır. Tüm tedaviler paliyatiftir ve hiçbiri tam

remisyon sağlamaz (37). Bu ilaçların kullanım şekilleri küçük çocuklarda ayarlanmalıdır. Daha

5 önemlisi tedaviye yanıt vermeyen oral lezyonlar kesin teşhis ve tedavi için uygun bir uzmana gösterilmelidir.

Oral kortikosteroidler topikal ilaçlara yanıt vermeyen ağır majör TAS vakaları için kullanılmalıdır. Kolşisinde aftöz stomatit tedavisinde kullanılan ilaçlardan biridir. Fontes ve ark. kolşisinle tedavi edilen 54 aftöz stomatitli hasta bildirmişlerdir (9,40). Kolşisin 1-1.5 mg/gün dozunda en az 3 ay verilmiş. Kolşisin etkili, iyi tolere edilen ve kolay kullanılan bir ilaç olduğundan ağır tekrarlayan aftöz stomatitte ilk ilaç olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür.

Konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen sık TAS olan hastalarda immünsüpresif etkisi olan bir düşük molekül ağırlıklı heparin olan suloksit sistemik olarak kullanılabilir. suloksitin etkisi sistemik prednizonunkine eş. Değerdir ve belirgin bir yan etkisi yoktur (41).

Talodomit etkili bir ilaçtır fakat hem toksik hem de pahalı olduğundan sadece oral kortikosteroidlere alternatif olarak kullanılmalıdır. Bildirilen immünmodülatör ve antienflamatuar özelliklerinden dolayı dikkat çekmektedir. Mevcut bilgiler talodomitin mesajcı RNA yıkımını hızlandırıp enflamatuar bir sitokin olan tümor nekrozis faktör (TNF) alfanın aktivitesini azaltır. Talodomit ayrıca anjiyogenezi engeller. İmmün disregülasyonun görüldüğü Behçet Hastalığında aftöz stomatitin tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır. Yeni çalışmalarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunda ilacın oral aftöz ülserlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Talodomit tedavisi sırasında periferik nöropati açısından klinik ve bazı hastalarda elektrofizyolojik monitörizasyon yapılmalıdır. Gereken güvenlik önlemleri alındığında talodomit mevcut tedavilerin yetersiz kaldığı birçok hastalıkta kullanılabilir.

Herhangi bir hematolojik eksikliğin düzeltilmesi altta yatan neden ortadan kaldırılmadıkça yararsızdır. birçok eser element içeren bitki özlü vitamin tabletlerinin sınırlı yararı vardır.

ÖZET VE SONUÇ

Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) altta yatan belirli bir hastalık olmayan ağız mukozasının ülseratif hastalığıdır. Genelde keratinsiz mukozada görülen enflamasyonla çevrili yuvarlak yüzeyel ülserasyonlarla karakterizedir. TAS ile birçok lokal ve sistemik faktör ilişkilidir. TAS ülserasyonlarının nedeni multifaktöriyal olsa ve tam olarak bilinmese de hastanın ve çevresel faktörlerin rolünün bilinmesi tedavi önerileri ve tekrarlamanın önlenmesinde yardımcı olur.

Hastaların çoğunda topikal steroidler ve diğer immünmodülatör ilaçlarla semptomatik rahatlama sağlanabilir. Ağız mukozasının periyodik incelenmesi hekimlerin lezyonları kolayca tanıyıp tedavi etmesine yardımcı olur.

Ocak 3, 2025

Mantar enfeksiyonları hakkında

Özet

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların kandida türleri özellikle C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, nadir ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları genellikle sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı antikor yanıtları normal iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine yanıtları anerji şeklinde olup in vitro koşullarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi veya Addison hastalığından herhangi ikisi ile tanımlanır.

Anahtar Kelimeler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.

Abstract

Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection

rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator gene (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.

Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment

Kronik mukokütanöz kandidoz

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların candida türleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar genellikle sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sağlık örgütü) sınıflamasına göre KMK primer immün yetmezlikler arasına dahil edilmiştir (2). Hastalık genellikle çocukluk çağında bulgu vermekte; sıklıkla endokrinolojik veya geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek veya ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant veya sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Hastalığın yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine göre çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tanımına göre sınıflandırma şu şekildedir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve kötü prognozlu olan geç formdur.

Günümüzde kullanılan sınıflandırma yöntemlerinden birisi Tablo-I de verilmektedir.

Tablo-I: Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması

KMK tipi	Kalıtım	Başlangıç
Ailesel KMK, endokrinopati(-)	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
KMK ve hipotroidi	Otozomal dominant	Çocukluk çağı
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
Kronik lokalize kandidoz	Bilinmiyor	Çocukluk çağı
HiperIg E sendromu ve kandidoz	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
KMK ve timoma	Bilinmiyor	Erişkin dönemde
KMK ve kronik keratit	Bilinmiyor	Çocukluk çağı
Kronik oral kandidoz	Bilinmiyor	Erişkin dönemde

Etiyopatogenez

Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den fazla bölümünde zararsız olarak bulunmaktadır. Ancak bu denge bozulduğunda kandidaların aşırı çoğalımı ve invazyonu söz konusu olmaktadır. Yine de bu hastalıkta sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından başlıca nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor düzeyi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine yanıt deride anerji şeklindedir. Yine candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya özgü makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. Yine bu hastaların sitokin düzeylerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile uyarı sonrasında sitokin yanıtları incelenmiş; IL2 düzeylerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 arasındaki dengenin Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün yanıtı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin normal olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu veya NK fonksiyonlarında bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafından (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 düzeyinin oldukça düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün yanıtta önemli görevi vardır.

Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt grubun genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK nadir görülen bir alt grup olup, patolojiden sorumlu bölge kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun hastalığın etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile hikayesi pozitiftir. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha sıklıkla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati nadirdir (18).

Klinik bulgular:

Hastalarda dili, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayıcı karakterdedir (Şekil 1). Böyle lezyonlu hastaların ayırıcı tanısında inhale kortikosteroid veya ağız içi protez kullanımı sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu yine çocukluk çağında görülebildiği gibi endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar herhangi bir dönemde karşımıza çıkabilmektedir (20). Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı aşırı duyarlılıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti oldukça sık olarak gözlenmektedir. Ancak kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.

Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı söz konusudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan dolayı oluştuğu tahmin edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla birlikte hipotirodi ve Addison hastalığı da oldukça yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Kadınlarda over fonksiyon bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).

KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik aktif hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Diğer komplikasyonlar arasında kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi genellikle endokrin bozukluklarla birliktedir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).

Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar

Kategory	Hastalık
Endokrinopati	Hipoparatiroidi Adrenal yetmezlik Kronik lenfositik tiroidit Over fonksiyon bozukluğu Diabet Büyüme hormonu eksikliği
Infeksiyon Hastalıkları	Dermatofitoz Herpes simpleks Herpes zoster Piyojenik infeksiyonlar Sepsis Dissemine Mycobacterium avium infeksiyonu Invaziv fungal infeksiyonlar
Gastrointestinal Tract Disfonksiyonları	Malabsorption Iron deficiency Hepatitis
Hematolojik Bozukluklar	Aplastik anemi Hemolitik anemi Pernisiyöz anemi Trombositopeni Nötropeni
Kanser	Timoma Orofarengeal tümörler
Ektodermal	Alopesi Vitiligo Dental displazi
Diğerleri	Pulmoner fibrozis Keratokonjuktivit

Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)

Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Yahudilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Hastalıktan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak görev yapmaktadır. Ayrıca timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Ancak bu genle kandidaya karşı immünite arasında tam bir ilişki kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni pek çok immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Hastalığın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu şeklinde bulgu verir. Bu hastalığın klinik bulgularının ilk ortaya çıkışı ilk bir yılda olabildiği gibi erişkinlik döneminde de ortaya çıkabilmektedir. Hastalığın ilk klinik bulgusu olan kandidoz genellikle ilk beş yıl içinde görülmektedir. Daha sonraki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison hastalığıdır (22). Tablo III de endokrin tutulumlar sıklıklarına göre belirtilmektedir.

Aynı ailede farklı fenotipe sahip olan vakaların varlığı AIRE mutasyonundan başka faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa neden olduğunu göstermektedir. Irklara göre klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Yahudilerde kandidoz ve Addison hastalığı nadir olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet diğer etnik gruplara göre daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı yahudilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin fonksiyonlarını farklı yönde etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Bazı HLA doku grupları ile benzer klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison hastalığı olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 sıklıkla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile birliktedir (25).

Tablo III. Endokrin tutulumların görülme oranları

Hypoparathyroidism	79%
Hypoadrenalism	72%
Ovary deficiency	60%
Gonadal failure	14%
Insulin-dependent Diabetes Mellitus	12%
Hypothyroidism	3%

Tanı

Dolaşımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun yeri ve türü hakkında bilgi veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı oldukça kompleks olup pek çok sistemin tutulması nedeniyle hastaların ayrıntılı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş grubu ve klinik bulgulara göre tanıda istenmesi gerekli bilgileri içermektedir .

Tablo IV. Tanı yöntemleri

Başlangıç yaşı	Test
1 yaş altı	CBC Lenfosit fenotipleme Mitojenlere T hücre yanıtı
1 yaş üstü çocuklar	Yukarıdaki testlere ilaveten, Kandida, tetanoz ve diğer antijenlere T lenfosit yanıtı Kandida cilt testi Antijen veya mitojenle stimüle edilen T hücrelerinde sitokin tanıtları Endokrin dokulara karşı otoantikorlar Endokrin fonksiyon testleri (Kalsiyum, fosfat, TSH, kortizol)
Sık solunum yolu enfeksiyonu geçiren hastalar	B lenfosit sayısı Serum IgG, IgA, IgM ve IgE IgG alt grupları Antikor yanıtları
Erişkin	CBC HIV antikoru & Western blot Lenfosit tiplendirme Timomayı ekarte etmek için akciğer tomografisi

Tedavi:

Antifungal tedaviler: Mikostatin ilk sırada kullanılacak ajanlardan olup bilinen bir yan etkisi yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi sürekli ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Yukarıdaki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelişmesi nadirdir (1,4).

İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi yöntemleri de denenen yöntemlerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda geçici düzelme sağlar (29). Kandida-specific transfer factor antifungal tedavilerle etkili olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli yine başarı ile uygulanan tedavi yöntemleri arasındadır (31).

Ocak 3, 2025

Mantar enfeksiyonları

Özet

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların kandida türleri özellikle C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, nadir ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları genellikle sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı antikor yanıtları normal iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine yanıtları anerji şeklinde olup in vitro koşullarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi veya Addison hastalığından herhangi ikisi ile tanımlanır.

Anahtar Kelimeler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.

Abstract

Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection

rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator gene (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.

Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment

Kronik mukokütanöz kandidoz

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların candida türleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar genellikle sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sağlık örgütü) sınıflamasına göre KMK primer immün yetmezlikler arasına dahil edilmiştir (2). Hastalık genellikle çocukluk çağında bulgu vermekte; sıklıkla endokrinolojik veya geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek veya ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant veya sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Hastalığın yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine göre çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tanımına göre sınıflandırma şu şekildedir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve kötü prognozlu olan geç formdur.

Günümüzde kullanılan sınıflandırma yöntemlerinden birisi Tablo-I de verilmektedir.

Tablo-I: Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması

KMK tipi	Kalıtım	Başlangıç
Ailesel KMK, endokrinopati(-)	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
KMK ve hipotroidi	Otozomal dominant	Çocukluk çağı
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
Kronik lokalize kandidoz	Bilinmiyor	Çocukluk çağı
HiperIg E sendromu ve kandidoz	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
KMK ve timoma	Bilinmiyor	Erişkin dönemde
KMK ve kronik keratit	Bilinmiyor	Çocukluk çağı
Kronik oral kandidoz	Bilinmiyor	Erişkin dönemde

Etiyopatogenez

Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den fazla bölümünde zararsız olarak bulunmaktadır. Ancak bu denge bozulduğunda kandidaların aşırı çoğalımı ve invazyonu söz konusu olmaktadır. Yine de bu hastalıkta sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından başlıca nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor düzeyi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine yanıt deride anerji şeklindedir. Yine candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya özgü makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. Yine bu hastaların sitokin düzeylerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile uyarı sonrasında sitokin yanıtları incelenmiş; IL2 düzeylerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 arasındaki dengenin Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün yanıtı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin normal olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu veya NK fonksiyonlarında bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafından (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 düzeyinin oldukça düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün yanıtta önemli görevi vardır.

Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt grubun genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK nadir görülen bir alt grup olup, patolojiden sorumlu bölge kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun hastalığın etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile hikayesi pozitiftir. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha sıklıkla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati nadirdir (18).

Klinik bulgular:

Hastalarda dili, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayıcı karakterdedir (Şekil 1). Böyle lezyonlu hastaların ayırıcı tanısında inhale kortikosteroid veya ağız içi protez kullanımı sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu yine çocukluk çağında görülebildiği gibi endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar herhangi bir dönemde karşımıza çıkabilmektedir (20). Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı aşırı duyarlılıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti oldukça sık olarak gözlenmektedir. Ancak kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.

Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı söz konusudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan dolayı oluştuğu tahmin edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla birlikte hipotirodi ve Addison hastalığı da oldukça yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Kadınlarda over fonksiyon bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).

KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik aktif hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Diğer komplikasyonlar arasında kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi genellikle endokrin bozukluklarla birliktedir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).

Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar

Kategory	Hastalık
Endokrinopati	Hipoparatiroidi Adrenal yetmezlik Kronik lenfositik tiroidit Over fonksiyon bozukluğu Diabet Büyüme hormonu eksikliği
Infeksiyon Hastalıkları	Dermatofitoz Herpes simpleks Herpes zoster Piyojenik infeksiyonlar Sepsis Dissemine Mycobacterium avium infeksiyonu Invaziv fungal infeksiyonlar
Gastrointestinal Tract Disfonksiyonları	Malabsorption Iron deficiency Hepatitis
Hematolojik Bozukluklar	Aplastik anemi Hemolitik anemi Pernisiyöz anemi Trombositopeni Nötropeni
Kanser	Timoma Orofarengeal tümörler
Ektodermal	Alopesi Vitiligo Dental displazi
Diğerleri	Pulmoner fibrozis Keratokonjuktivit

Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)

Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Yahudilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Hastalıktan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak görev yapmaktadır. Ayrıca timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Ancak bu genle kandidaya karşı immünite arasında tam bir ilişki kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni pek çok immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Hastalığın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu şeklinde bulgu verir. Bu hastalığın klinik bulgularının ilk ortaya çıkışı ilk bir yılda olabildiği gibi erişkinlik döneminde de ortaya çıkabilmektedir. Hastalığın ilk klinik bulgusu olan kandidoz genellikle ilk beş yıl içinde görülmektedir. Daha sonraki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison hastalığıdır (22). Tablo III de endokrin tutulumlar sıklıklarına göre belirtilmektedir.

Aynı ailede farklı fenotipe sahip olan vakaların varlığı AIRE mutasyonundan başka faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa neden olduğunu göstermektedir. Irklara göre klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Yahudilerde kandidoz ve Addison hastalığı nadir olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet diğer etnik gruplara göre daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı yahudilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin fonksiyonlarını farklı yönde etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Bazı HLA doku grupları ile benzer klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison hastalığı olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 sıklıkla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile birliktedir (25).

Tablo III. Endokrin tutulumların görülme oranları

Hypoparathyroidism	79%
Hypoadrenalism	72%
Ovary deficiency	60%
Gonadal failure	14%
Insulin-dependent Diabetes Mellitus	12%
Hypothyroidism	3%

Tanı

Dolaşımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun yeri ve türü hakkında bilgi veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı oldukça kompleks olup pek çok sistemin tutulması nedeniyle hastaların ayrıntılı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş grubu ve klinik bulgulara göre tanıda istenmesi gerekli bilgileri içermektedir .

Tablo IV. Tanı yöntemleri

Başlangıç yaşı	Test
1 yaş altı	CBC Lenfosit fenotipleme Mitojenlere T hücre yanıtı
1 yaş üstü çocuklar	Yukarıdaki testlere ilaveten, Kandida, tetanoz ve diğer antijenlere T lenfosit yanıtı Kandida cilt testi Antijen veya mitojenle stimüle edilen T hücrelerinde sitokin tanıtları Endokrin dokulara karşı otoantikorlar Endokrin fonksiyon testleri (Kalsiyum, fosfat, TSH, kortizol)
Sık solunum yolu enfeksiyonu geçiren hastalar	B lenfosit sayısı Serum IgG, IgA, IgM ve IgE IgG alt grupları Antikor yanıtları
Erişkin	CBC HIV antikoru & Western blot Lenfosit tiplendirme Timomayı ekarte etmek için akciğer tomografisi

Tedavi:

Antifungal tedaviler: Mikostatin ilk sırada kullanılacak ajanlardan olup bilinen bir yan etkisi yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi sürekli ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Yukarıdaki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelişmesi nadirdir (1,4).

İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi yöntemleri de denenen yöntemlerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda geçici düzelme sağlar (29). Kandida-specific transfer factor antifungal tedavilerle etkili olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli yine başarı ile uygulanan tedavi yöntemleri arasındadır (31).

Ocak 3, 2025

Ivıg tedavisi hakkında

INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN TREATMENT OF IMMUNODEFICIENCY DISORDERS

Abstract:

Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a composition of immonuglobulins having many immuno-active molecules that can react with impaired immune system cells in many diseases. The therapeutic effects of IVIG in immune balance mimic the effects of natural antibodies in healthy individuals.

Antibody deficiency disorders can occur as primary genetic disorders or may develop secondary to various other conditions, including infections, malnutrition, and protein loosing enteropathy. Despite the excellent safety record of IVIG, the unexpected occurrence of hepatitis in some recipients served as a reminder that IVIG is a biologic product derived from human plasma.

İMMÜN YETMEZLİKLİ HASTALARDA İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBULİN TEDAVİSİ

Standart intravenöz immunglobulin (IVIG) preparatları yaklaşık olarak 5000-10000 donör plazmasından elde edilmektedir. Çok sayıda donörden hazırlanması nedeniyle donörlerin doğal enfeksiyon ve immunizasyon ile oluşmuş çok çeşitli tipteki antikorlarını içerirler. Kullanımda olan IVIG preparatları, IgA ve IgG subgrupları yönünden aralarında minör farklılıklar içerirler. Ticari bir IVIG preparatı %95 ve üzeri IgG, %2.5’den az IgA ve IgM içerir. IgG subgrupları ise donör havuzunun içeriğine göre; IgG1 %55-70, Ig G2 %30-38, Ig G3 %0-6, Ig G4 %0.7-2.6 şeklinde değişen oranlarda bulunur. Pürifiye immunglobulin glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol veya albumin ile stabilize edilir. IVIG’in ortalama yarı ömrü üç haftadır. IgG molekülü, dört polipeptid zincirden (iki hafif, iki ağır) oluşmaktadır. Hem hafif hem de ağır zincirlerin değişken(V) ve sabit (C) olarak belirtilen bölümleri mevcuttur. Bir hafif ve bir ağır zincir disülfit bağla kovalent olarak bağlanır. Hafif ve ağır zincirin değişken kısımları non-kovalent olarak bağlanmıştır ve antijen bağlayan kısmı oluşturmaktadır. IgG nin hücrelerle bağlantısını Ig G’ nin Fc kısmı sağlamakta ve Fc reseptörleri aracılığıyla fagositlerde, B hücre ve diğer antijen sunan hücrelerle karşılıklı iletişim meydana gelmektedir.

İntravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi Amerika Birleşik Devletlerinde ilk kez 1981 yılında FDA onayı almış ve öncelikle hypogamaglobulinemi ile seyreden immün yetmezliklerin tedavisinde önerilmiştir. IVIG tedavisi başlangıçta aylık 200 mg/kg dozunda uygulanırken; günümüzde kişinin sık enfeksiyon geçirmesini engelleyecek en düşük doz önerilmektedir. Ancak otoimmün hastalıklarda ise yüksek doz immünglobulin tedavisi kullanılmaktadır (örneğin idiopatik trombositopenik purpura tedavisinde 1-2 g/kg doz) 1,2 .

IVIG tedavisi sadece klinik immunolojide değil aynı zamanda nöroloji, hematoloji, nefroloji, romatoloji ve dermatolojide de kullanılmaktadır. Hematolojide kullanım alanları immün sitopeniler, parvovirus B19 a bağlı gelisen kırmızı hücrelerin aplazisi, myelom veya kronik lenfositik lösemiye ikincil gelişen hipogammaglobulinemi, kemik iliği nakli sonrasıdır. Nefroloji, romatoloji ve oftalmoloji de vaskülitleri (Sistemik lupus, mükoz membran pemfigoidi, üveit, dermatomyozit, toksik epidermal nekroz) tedavi etmede kullanılır.

FDA onaylı IVIG tedavi endikasyonları:

Agamaglobulinemi/Hypogammaglobulinemi

İmmün yetmezlikli hastalarda bakteriyel enfeksiyon profilaksisi

Kemik iliği nakli ve Graft-versus-host hastalığı

Kronik lenfositik lösemi

İdiopatik trombositopenik purpura

Kawasaki Hastalığı

Pediatrik HIV enfeksiyonları

FDA onayı olmayan IVIG tedavi endikasyonları:

Büllöz pemfigoid

Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati

Guillian-Barre sendromu

Myastenia Gravis

Dermatomyozit

Epilepsi

Multifokal motor nöropati

IVIG’in etki mekanizması:

Ticari IVIG preparatları geniş sayıda superantijen ve patojenleri içeren antijenleri nötralize eder. Aynı zamanda mitojen aracılıklı T hücre proliferasyonunu baskılamaktadır. Antijene bağımlı yada antijenden bağımsız T hücre proliferatif cevapları IVIG tarafından doza bağımlı olarak baskılanır.

IVIG ’in toksik epidermal nekrozlu hastalarda fas-bloke eden antikorları ile apopitozu baskılarken, lösemik hastalarda lenfosit ve monositlerde apopitozu tetiklediği gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise IVIG’ in hücrelerin G0/G1 fazından S fazına geçişini bloke ettiğini ve böylece hücre siklusunu durdurduğu gösterilmiştir. Multipar kadınlardan elde edilen IVIG preparatları daha fazla anti-idiyotip içermekte olduğundan HLA ya karşı alloimmunizasyonu baskılamada kullanılmaktadır. Ayrıca IVIG proinflamatuar bazı sitokinlere ( IL-1, TNF-, IFN) karşı da antikor içermektedir. Immunglobulinin Fc kısmının bağlandığı reseptöre göre fonksiyonu değişkenlik göstermektedir. FcRIIb reseptörü inhibitör etki gösterirken; FcRI ve FcRIII aktive edici yönde etkiye neden olur. IVIG, Fc reseptörlerine bağlanacak antikorlarla yarışarak antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ile etkileşir. IVID deksametazonla sinerjistik etki göstererek lenfosit aktivasyonunu baskılar.

Ayrıca yüksek dozda IVIG kompleman aktivitesini de baskılayabilmektedir. Dermatomiyozitli hastalarda kompleman aracılıklı mikroanjiopati tedavisinde kullanılır.

İmmün yetmezlikli hastaya yaklaşım:

Tekrarlayan, nadir görülen ve ağır enfeksiyon geçiren büyüme gelişme geriliği olan veya kan hastalarda; tekrarlayan düşükleri veya erken yaşta enfeksiyon nedeniyle bebek ölüm hikayesi olan ailelerde immün yetmezlik araştırılmalıdır. Oportunistik mikroorganzimalarla (Pneumocystis carini, Giardia lamblia, mycobacterium türleri) enfeksiyonlar immün yetmezlik şüphesini uyandıran nedenlerdendir. HIV-1 enfeksiyonu saptanan olgularda ise ebeveynlerin uyuşturucu kullanımı, çeşitli seks partneri ve kan ürünleri kullanımı açısından sorgulanması esastır. Gelişmiş ülkelerde kan ürünleriyle HIV-1 geçiş riski düşükken gelişmekte olan ülkelerde bu risk hala yüksek olarak bildirilmektedir. İmmün yetmezliğin değerlendirilmesinde sorgulanması gereken ikincil faktörler arasında malnütrisyon, malinite, steroid veya diğer immünsupressif ilaçlarla tedavi yer almaktadır 1,3.

Laboratuar incelemesi:

Immunglobulin tedavisi başlanmadan önce yapılması gerekli tetkikler arasında serum immunglobulinleri, spesifik antijenlere karşı antikor cevabı (protein, karbonhidrat antijenler), Ig G alt grupları ve T ve B hücre sayıları yer almaktadır. HIV şüphesi olan olgularda reverse transcriptase PCR , P24 antijen seviyesi, nükleik asit sekans amplifikasyonu ile HIV enfeksiyonu ekarte edilmelidir.

Primer Antikor yapım bozukluğu (AYB) ile seyreden hastalıklar :

X’e bağlı geçen agamaglobulinemi:

İlk kez 1952 yılında Bruton4 tarafından bir erkek çocukta tanımlanmıştır. X’ bağlı olarak geçen bu konjenital hastalıkta erkek çocukları etkilenmekte olup, transplasental olarak anneden geçen Ig G nedeniyle 6 aylık olana kadar enfeksiyona rastlanmamaktadır. Sık tekrarlayan otitis media ve sinopulmoner enfeksiyonlar başlıca görülen enfeksiyon hastalıklarındandır. Canlı aşıların yapılması özellikle polio aşısı kontendikedir. BTK gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur 5.

Yaygın değişken immün yetmezlik:

Hipogamaglobulinemiye ikincil olarak gelişen tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar hastalığın klinik tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıca otoimmün hastalıklar ve maliniteye artmış yatkınlık söz konusudur. Hastalık herhangi bir yaşta kendini gösterebilmektedir. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, T ve B hücre fonksiyon bozukluğundan şüphelenilmektedir 6.

Ig G alt grup eksikliği:

Ig G nin 4 alt grubu olup özellikle Ig G1 ve Ig G2 nin selektif olarak eksikliği immün yetmezlik bulgularına neden olmaktadır. Antikor yapım defektinin saptanması bu hastalarda IVIG endikasyonunu belirlemektedir 1.

Hiperimmünglobulin M sendromu:

Otozomal resesif ve X’e bağlı geçiş gösteren bu hastalıkta CD40L-CD40 genlerinde defekt hastalıktan sorumludur. CD40L-CD40 arasındaki karşılıklı konuşma sonucunda B hücresinde Ig M’den Ig G ve Ig A’ ya dönüşüm işlemi (switching) gerçekleşmektedir. Hastalık tablosunda sık tekrarlayan enfeksiyonlar, malinite, sklerozan kolanjit, hepatit ve siroz yer almaktadır. IVIG tedavisi enfeksiyon kontrolünde önemli bir tedavi şekli iken; malinite ve karaciğer komplikasyonlarına karşı etkisizdir 7.

Kombine immün yetmezlikler:

Hücresel ve humoral immünitenin birlikte etkilendiği hastalıklar olu bu grupta en sık görülenleri ağır kombine immün yetmezlik, Di George sendromu’dur. Antikor yapımının bozulduğu bu hastalık grubunda kesin tedavi kemik iliği veya timus naklidir. IVIG tedavisi nakil öncesi ve sonrasında kullanılabilmektedir 1.

Sekonder Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklar :

Tekrarlayan enfeksiyonlar negatif nitrojen dengesine ve hipoproteinemiye yol açan

malinite veya malnitrüsyon sonucunda karşımıza çıkabilmektedir. Protein kaybettiren hastalıklar (protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi, nefrotik sendrom) globulin kaybına yol açsa da daha fazla albumin kaybıyla seyretmektedir. Bu gibi hastalık tablolarında, kayıp engellenmedikçe IVIG tedavisinin belirgin bir faydası olmamaktadır. Primer hastalığın tedavisi protein kaybını durduracağından enfeksiyonla başa çıkmada da yardımcı olacaktır.

Yoğun bakım ünitelerinde mortalitenin en başlıca sebeplerinden birisi enfeksiyondur. Kaza, yanık ve cerrahi girişim geçiren hastalar, bu bölümlerde yatan hastaların büyük kısmını oluşturmakta ve enfeksiyon riski açısından oldukça yüksek riskli grubu oluşturmaktadırlar. Bu hastaların immunolojik fonksiyonlarının baskılandığı ve sekonder immün yetmezliğe yol açtığı gösterilmiştir. Ancak IVIG tedavisinin eklenmesinin hastaların mortalite ve morbidite oranlarında herhangi bir değişikliğe yol açmadığı görülmüştür.

AIDS li çocuklarda ise IVIG tedavisinin morbiditeyi azalttığı ancak mortalite üzerine herhangi değiştirici bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikli veya maliniteli hastalarda kemik iliği nakli sonrası immün sistemin yeniden yapılanma döneminde IVIG tedavisinin gerektiği vurgulanmıştır.

Kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisinde de IVIG tedavisi önerilmektedir. B lenfosit fonksiyonları ve antikor yapımı bozuk olan bu hastalarda hayatı tehdit edici enfeksiyonlar büyük risk oluşturmaktadır.

Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklarda tedavi :

İmmün yetmezlik tanısı alan hastalarda öncelikle enfeksiyon varlığı, akut ve kronik olup olmadığı araştırılmalıdır. Enfeksiyonu olan hastalardan kültür alınıp, mikroorganizma ve hassas olduğu antibiotikler saptanmalıdır. Hızlı ve agressif antibiotik tedavisi yapılmalıdır.

IVIG replasman tedavisi :

AYB saptanan ve semptomatik hastalarda IVIG replasmanı başlıca tedavi yöntemidir.Sık ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren veya büyüme gelişme geriliği olan çocuklar immün yetmezlik açısından tetkik edilmelidir. Sağlıklı yaşıtlarına göre serum Ig G düzeyi 2 standart sapma düşük olan, spesifik antikor yapım bozukluğu gösteren semptomatik hastalarda IVIG replasman tedavisi gereklidir.

IVIG tedavinin bulunmasından önce immunoglobulin, taze donmuş plazma veya intramuskuler (IMIG) yolla verilmekteydi. IMIG’in , %16 lık konsantrasyonda ticari preparatı mevcut olup, en fazla 100 mg/kg/ay dozunda erişkin ve büyük çocuklarda uygulanabilmektedir. IVIG için böyle bir doz kısıtlaması gerekmeyip, önerilen minumum doz 200 mg/kg/ay’dır. Ancak günümüzde pek çok klinisyen immunolog, immün yetmezlikli hastalarda IVIG tedavisini 300-400 mg/kg/ay olarak uygulamaktadırlar. IVIG replasman tedavisinde hedef doz ve doz aralığını hastanın Ig G katabolizma hızı belirlemektedir. Hastalarda serum Ig G düzeyini 500 mg/dl’nin üzerinde tutmak hedeflenmektedir.

Damar yolu açılma problemi olan hastalarda önerilen 2 seçenekten birisi kateter; diğeri ise infüzyon pompası ile subcutan yolla IVIG tedavisinin verilmesidir 8. Progressif enteroviral meningoensefalitli olgularda IVIG preparatı, intraventriküler olarak da önerilmektedir 9.

Yan etkiler:

IVIG tedavisi esnasında yan etki görülme sıklığı %5 veya daha az olarak bildirilmektedir. Bu yan etkiler genellikle kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açan immunglobulin moleküllerinin agregasyonuna bağlanmaktadır. Bu agregatların oluşumu infüzyon hızı yavaşlatılarak engellenebilir. Bu komplikasyonlar ayrıca antijen-antikor reaksiyonları veya üründeki stabilizan ajanlara da bağlı olabilir.

Panhipogamaglobulinemili veya Ig A düzeyi saptanamayacak seviyede olan (Ig A<1 mg/dl) ya da selektif immunglobulin eksikli olan olgularda, relatif olarak yüksek konsantrasyonda Ig A içeren IVIG preparatları anaflaksi riskini beraberinde taşımaktadır.

Primer antikor yapım defekti olan hastalarda ilk kez IVIG alırken, yan etki olasılığı, düzenli IVIG tedavisi alanlara göre daha fazladır. Ig’ e karşı hafif reaksiyonlar genellikle ilk 30dk içinde oluşmaktadır. En sık görülen yan etkiler ise miyalji, ateş, terleme, kaslarda geçici kasılma hali, bulantı ve kusmadır. Başağrısı ve aseptik menenjitte IVIG tedavisinin bildirilen yan etkilerindendir. Bu yan etkilerden çoğu verilen IVIG’in akış hızı ile doğru orantılı olarak görülmektedir. Tedavinin verilme hızı azaltıldığında ya da tedaviye kısa bir süre ara verildiğinde semptomlar ortadan kalkmaktadır. İnfüzyon hızının azaltılması ile yanıt alınamayan ve yineleyen reaksiyonların varlığında asetil salisilik asit (15mg/kg/doz) veya asetaminofen (15mg/kg/doz), difenhidramin (1mg/ kg/doz), hidrokortizone (6mg/kg/doz, max 100mg) infüzyondan 1 saat önce verilerek yan etkiler önlenebilir. Gereğinde 2-4 saat sonra dozlar yinelenebilir.

IVIG tedavisi esnasında yan etki sık gelişen olgularda, IVIG preparatının veya lot numarasının değiştirilmesi önerilmektedir. Antihistaminik veya nonsteroid anti-inflamatuar ajanlar ile premedikasyon IVIG’in yan etkilerini azaltmaktadır. Ayrıca IVIG infüzyonu öncesi hidrokortizon tedavisinin de yan etki gelişimini engelleyebileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisi ilk uygulanan enfeksiyonlu olgularda, hızlı kompleman aktivasyonuna ikincil olarak ciddi yan etkiler görülebileceğinden, başlangıç dozunun çok yavaş olarak verilmesi (0.01-0.02 ml/saat) ve hastanın monitorize edilmesi önerilmektedir. Daha sonraki infüzyonların hızı, hastanın tolere etmesine bağlı olarak, 0.03-0.06 ml/kg/dk olarak verilebilmektedir 10. IVIG tedavisinden 4-8 saat sonra yan etki gelişiminde lökotrien antagonisti kullanılmasının faydalı olabileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisine bağlı olarak birkaç olguda kalp krizi görülmüştür.

IVIG tedavisine bağlı olarak gelişen gerçek anaflaktik reaksiyonlar nadirdir. Bu gibi reaksiyonlar genellikle selektif Ig A eksikliği, Ig A eksikliği ile birlikte Ig G subgrup eksikliği veya sık görülen değişken immun yetersizlik gibi Ig A düzeyinin çok düşük olduğu ve serumunda Ig A’ya karşı antikor oluşturabilen olgularda görülür. Selektif Ig A eksikliği olan hastaların %40’ında ve sık görülen değişken immun yetersizlikli hastaların %10’unda serumda anti-Ig A antikorları mevcuttur. Ancak bu anaflaktik reaksiyonlar daha çok Ig E yapısındaki anti-IgA antikorlarla ilişkili olduğu bildirilmektedir. Çok düşük konsantrasyonlarda Ig A içeren preparatlar bu gibi olgularda iyi tolere edilmektedir

1993-1994 yılları arasında ABD’de IVIG tedavisine bağlı olarak, 112 olguda hepatit C virüsüne rastlanmıştır. Ancak günümüzde IVIG preparatları hazırlanırken uygulanan teknikler (solvent detarjan ısı uygulaması) ile böyle bir komplikasyona rastlanmamaktadır. IVIG tedavisi almakta olan bazı hasta gruplarında böbrek yetmezliğinin geliştiği görülmüştür. Bu durumun artmış osmotik yükle ilgili olabileceği bildirilmiştir 11. IVIG infüzyonu sonrası görülen nötropeni va hemolitik anemi hafif ve geçici olup birkaç günde düzelmektedir 12-14. Lenfopeni gelişen olgularda ise lenfosit değerleri bazal değerin %33 altına düşmekte ve 30 günde tedavi öncesi düzeylere ulaşmaktadır15 . Ayrıca IVIG tedavisi kan viskozitesinde artışa yol açarak serebral infarkt, pulmoner emboli ve derin ven trombozu gibi trombotik ve tromboembolik komplikasyonlara neden olabilmektedir. Sıklığı değişik çalışmalarda %1-%3 oranında bildirilmiştir 16 .

Diğer görülen yan etkiler hipotermi, alopesi, üveit, immun kompleks artriti literatürde sporadik olgu sunumları şeklinde bildirilmiştir. Bunların IVIG ile ilişkisi kesin değildir ve fizyopatolojisi açıklanamamıştır . Alopesi bildirilen olgularda diffuz alopesi infüzyondan dört hafta sonra ortaya çıkmış ve dört haftada geri dönmüştür. Hipotermi, kronik lenfositik lösemili bir olguda infüzyondan birkaç saat sonra başlamış ve bradikinin sistemi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür 17,18 .

IVIG ile pasif olarak antiviral ve antibakteriyel antikorların geçişi infüzyon sonrası 1-2 aya kadar serolojik sonuçların etkilenmesine yol açmaktadır. Kızamık aşısına karşı antikor yanıtı standart doz IVIG tedavi sonrası 5 ay için inhibe olmakta, rubella için ise bu süre 2 ay olmaktadır. Bu nedenle canlı viral aşıların konakta serokonversiyon sağlayabilmesi için immunglobulin tedavisinden 3-4 ay sonra yapılması önerilmektedir 19 .

Hiperimmün insan immunglobulinleri:

Hiperimmun human immunglobulini yüksek titrede antikoriçeren preparatlar olup nekahat dönemindeki donörlerden elde edilmektedir. Ticari preparatlara sahip olan hiperimmünglobulinler:

Cytomegalovirus immünglobulini

Hepatit B immünglobulini

HIV hiperimmünglobulini

Rabies immünglobulini (human)

Respiratory Syncytial virus IVIG

Rho D IMIG

Rho D IVIG

Tetanoz immünglobulini (human)

Varicella-Zoster immünglobulini (human)

Ocak 3, 2025

Ivık tedavisi hakkında bilgilendirme