Etiket: İm

Mide kanseri (Mide ca) etyolojisinde en çok suçlanan faktörlerin başında prekanseröz mide lezyonları gelmektedir (1,2,3,4). Epidemiyoloji ve patoloji çalışmaları sonucunda mide karsinogenezindeki olaylar dizisinin; kronik gastritis, atrofi, intestinal metaplazi, displazi ve karsinoma şeklinde olduğu kabul edilmektedir (1,3,4,5,6) (Tablo-1).

Otopsi ve operasyon sırasında alınan örneklerde yapılan çalışmalarda mide kanserlerinin sıklıkla prekanseröz durumlardan geliştiği gösterilmiştir (1,4) (Tablo-2) .

Kronik atrofik gastritis, intestinal metaplazi, epitelial displazi ve gastrik polipler gastrik kanserlere ve özellikle de intestinal tip gastrik kanserlere neden olan en önemli patolojilerdir (1,7).

Prekanseröz mide lezyonları büyük oranda distal yerleşimli mide kanserleri ile ilişkilidir (4,7). Öte yandan kardia ve distal özefagus adenokarsinomlarının ise Barrett’s özefagus ile ilişkisi vardır. Yapılan çalışmalarda bu kanserlerin sıklığı ile Barrett’s özefagus insidansı arasında da kuvvetli bir ilişki tesbit edilmiştir (8).

Mide kanserleri prognostik açıdan kötü özelliğe sahip kanserlerdir. Ancak erken, tedavi edilebilir dönemde, yani mukoza içinde yakalandıklarında prognozlarında ileri dönem karsinomlara göre belirgin farklılık saptanmıştır (9).

Mukozada prekanseröz lezyonların görülerek bu hastaların uzun süreli ve sık aralıklarla takip edilmesi ile mide kanseri gelişiminin erkenden tesbit edilmesi, erken tedavi imkanı sağlamaktadır (4,9).

Kronik atrofik gastritis

Pernisyöz anemi

İntestinal metaplazi

Gastrik epitelial displazi

Benign hastalıklarda yapılan parsiyel gastrektomiler

Menetrier’s hastalığı

Gastrik polipler

Barrett’s özefagus

Gastrik ülserler

“Aşırı tuz mide mukozasında atrofi oluşturmaktadır.”

1-Kronik Atrofik Gastritis:

Kronik atrofik gastritis (KAG) genellikle distal mide bölgelerinden multifokal olarak başlar. Azalmış gastrik asit sekresyonu sonucu, fokal atrofik odaklar birleşerek metaplazi, displazi ve sonunda gastrik karsinomaya dönüşebilirler (4,10).

Deney hayvanlarında aşırı tuzun atrofi oluşturduğu gösterilmiştir (11). KAG’te asit salgısı azalmakta, mide pH’ı yükselmektedir. Midede pH yükselmesi sonucu anaerob bakteriler artmakta, bu bakteriler de mutajen ve kanserojen olan N-nitroso bileşiklerinin oluşumuna yol açmaktadır. Böylece karsinoma riski de artmaktadır Doğal antioksidanlar ise N-nitroso bileşiklerinin oluşumunu inhibe etmektedirler (1,4,12).

Yapılan pekçok çalışmada mide kanseri prevalansının en yüksek olduğu ülkelerde KAG ve intestinal metaplazi prevalansının da aynı oranda yüksek olduğu gösterilmiştir (1,13,14). KAG ve intestinal metaplazi (İM), mide kanserinin endemik olarak bulunduğu ülkelerde, yüksek bir prevalansla bulunan çevresel risk faktörleriyle de ilişkilidir. KAG ve İM’nin endemik intestinal tip mide kanserlerinin patogenezinde önemlli bir ara basamak olduğu kabul edilmektedir (1,13,14). KAG

“Kronik atrofik gastritis durumunda mide asidi sekresyonu

azalmakta, böylece anaerob bakterilerin etkisiyle karsinojenik ajanlar olan N-nitorso bileşikleri oluşmaktadır.”

ve İM nedeniyle sıklıkla midede koloniler oluşturan anareob bakteriler nitrit ve nitratları daha potansiyel kanserojenik ajanlar olan N-nitroso türevlerine dönüştürerek karsinoma oluşumuna katkıda bulunmaktadırlar (15,16). Bununla beraber atrofik gastritis ve aklorhidrinin tek başlarına mide kanserine neden olamayacağı ve KAG ve İM’nin mide kanseri gelişmeyen sağlıklı bireylerde de bulunabilecekleri bilinmektedir (1).

Retrospektif olarak gastrik karsinomalı hastaların ameliyat materyallerinde yapılan incelemelerde, intestinal tip mide kanserlerinde yüksek oranda KAG tespit edilmiştir (17,18). Bununla beraber 60 yaşın üzerindeki bireylerin endoskopik biyopsilerinde gastrik karsinoma olmaksızın da %40 oranında kronik atrofik gastritis görülebilmektedir (19,20).

Pernisiyöz anemi immun mekanizmayla gelişen spesifik bir atrofik gastrit türüdür. Pernisiyöz aneminin yaygın olarak bulunduğu ülkelerde gastrik adenokarsinoma prevalansı %3 kadardır (21). Bütün mide kanserlerinin %2’sinin pernisyöz anemi ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir. Bununla beraber pernisyöz aneminin mide kanseri riskini arttırdığı kesin değildir (4). Bu hastalarda gastrik karsinoid tümörler de daha sık görülür. Bunlarda asit supresyonu, hipergastrinemi ve nöroendokrin hiperplazinin malign tabloya neden olduğu bildirilmektedir (22,23). Pernisyöz anemi, mide kanseri gelişimini 2-3 kat arttırmaktadır (22,24).

2-İntestinal Metaplazi

İntestinal metaplazi (İM) normal mide epitelinin ince barsak veya kolondakine benzer kolumnar epitelle yer değiştirmesi anlamına gelir (25,26). Metaplazi çoğunlukla antrumda görülür. İM alanları seyrek odaklar halinde olduğu gibi, geniş alanlara da yayılabilir (27). İM mukoza hücresinin boyun bölgesinden başlar ve yayılır. Tam olarak geliştiğinde, mide mukozası ince barsak mukozası görünümünü alır. İM sıklıkla kronik atrofik gastritisle birliktedir (28). Demirtürk ve arkadaşları İM’yi %89.4 kronik atrofik gastritis zemininde tesbit etmişlerdir (29).

“Helikobakter pilori, kronik gastritisten kronik atrofik gastritis ve intestinal metaplazi gelişmesine neden olan önemli faktörlerden birisidir.”

İM görülen alanda mide mukozası ince barsak epitelinin hem morfolojik, hem de biyokimyasal özelliklerine sahip olur. İM gelişmiş mide sekretuar bir organ olmaktan çıkıp gastrik lümenden lipit gibi bazı maddelerin absorpsiyonunu yapabilen intestinal bir alana dönüşmüştür. Bu olayın kronik gastritis, kronik atrofik gastritis histolojik değişim zinciri sonucunda oluştuğu belirtilmektedir (5,27,30).

Helikobakter pilori(Hp) infeksiyonunun, atrofi ve metaplazi ile sonuçlanan kronik gastritisin önemli bir nedeni olduğu bildirilmektedir (5,27).

İM, endoskopik olarak normal mukozaya göre hiperemik, düzensiz alanlar şeklinde görülür. Bu görünümü gastritin endoskopik görünümünden ayırt edebilmek çok güçtür (25,27).

Morfolojik ve histokimyasal kriterlere göre intestinal metaplazinin üç tipi açıklanmıştır (25,31).).

Tip I (komplet) İM’de fırçamsı kenarlı matür absorbtif hücreler ve asit sialomüsin salgılayan goblet hücreleri vardır. Epitelin görünümü ince barsak epiteline benzer, bazen villus yapısı bile görülebilir. Paneth hücrelerinin glandın alt kısmında görülmesi en karekteristik özelliğidir

Tip IIa (İnkomplet) intestinal metaplazide, matür absorbtif hücreler ve genellikle de paneth hücreleri yoktur. Asidik siyalomüsin salgılayan goblet hücreleri ve nötral müsin ya da nötral müsin-sialomüsin salgılayan kolumnar mukus hücreleri vardır.

Tip IIb (İnkomplet) intestinal metaplazide ise, büyük goblet hücreleri siyalomüsin veya sülfomüsin ya da her ikisini de salgılayabilirler. Sülfomüsin salgılayan daha az differansiye kolumnar mukus hücreleri vardır.

Matsahura ve arkadaşları ise intestinal metaplaziyi, komplet ve inkomplet olarak 2 grupta incelemişlerdir. Komplet tip ince barsaklardaki bez yapısından oluşurken, inkomplet tipte kolonik bez yapıları hakimdir (25,31).

İntestinal metaplaziler mide mukozasında sadece morfolojik görüntüde değil hücre kinetiğinde, immünolojik ve enzimatik yapılarda da değişikliklere sebep olurlar (25,26). Bu lezyonların özellikle inkomplet, sülfomüsin içerenlerinin,

“Her yıl, kronik atrofik gastritislilerin %6.7’sinde intestinal metaplazi, intestinal metaplazililerin ise %3.2’sinde displazi gelişmektedir.”

intestinal tip mide karsinomalarının histogenezinde öncü lezyonlar oldukları çok çeşitli ve geniş çalışmalarda gösterilmiştir (32,33,34).

Yapılan bir çalışmada mide patolojisi olan 7290 hasta ortalama 5.1 yıl (3-16 yıl) izlenmiş. Başlangıçta biyopsilerde normal gastrik histoloji görülenlerde yılda %7.5 oranında kronik atrofik gastritis (KAG), KAG’lıların %6.7’sinde İM, İM’lilerin ise %3.2’sinde displazi geliştiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada başlangıçta normal mide histolojisi görülüp takipler sırasında mide karsinoması gelişenlerin oranının ise %0.03 olduğu tesbit edilmiştir (35).

Başka bir çalışmada 1788 vakanın uzun süreli takibi sırasında, mide sıvısında yüksek pH ile, nitrat ve nitrit değerleri yüksek olanlarda, buna paralel olarak KAG, İM ve displazi gibi prekanseröz mide lezyonlarında da daha hızlı progresyon görüldüğü tesbit edilmiştir (13). Retrospektif olarak yapılan başka bir çalışmada ise daha önce İM olarak değerlendirilen 234 vakanın preparatları yeniden değerlendirilmiş ve 9 (%3.8)’unde mide kanseri tesbit edilirken, intestinal metaplazisi bulunmayan 116 vakanın ise sadece 1 (%0.89)’inde mide kanseri tesbit edilmiştir (36).

Yapılan histopatolojik çalışmalarda intestinal metaplazinin sıklıkla intestinal tip gastrik kanserlere eşlik ettiği gösterilmiştir. Yine bu çalışmalarda diffüz tip mide karsinomlu hastalarda ise intestinal metaplazi prevalansının genel populasyondaki prevalansa eşit olduğu gösterilmiştir (15).

3-Gastrik epitelial displaziler

Gastrik epitelial displaziler (GED) en önemli premalign lezyonlardır. Displazi, metaplazik ya da non-metaplazik mukozadan gelişebilir. Lezyonun mukozadaki makroskopik görünümü, mukoza çöküklüğü ya da polipoid şeklinde olabileceği gibi düz mukozada hafif renk değişikliği şeklinde de olabilir. (4,37,38).

GED tanısında bazı güçlükler vardır. Ayırıcı tanıda rejeneratif atipi ile gerçek displazinin ayrımı yapılmalıdır. Ayrıca intramukozal karsinom ile şiddetli displazi de zaman zaman karıştırılabilmektedir. Bu nedenle GED düşünülen

“Gastrik epitelial displaziler en önemli premalign lezyonlardır.”

bölgeden çok sayıda biyopsi örneği alınarak, bunlar dikkatlice incelenmelidir. Benign rejeneratif değişiklikler de zaman zaman hafif ve orta derecede displazi şeklinde değerlendirilmiş olabilirler. Ancak şiddetli displaziler herzaman neoplazik değişiklik olarak kabul edilmeli ve vakalar mutlaka sık aralıklarla takip edilmelidir (4,37,38,39).

Erken mide kanseri nedeniyle opere edilenlerde rezeksiyon materyalinin retrospektif olarak tekrar değerlendirildiği çalışmalarda, kansere komşu bölgelerde orta veya şiddetli displazi tesbit edilenlerin oranı %40-100 bulunmuştur (39). Oysa bu oran opere kronik atrofik gastritisli vakalarda %3, gastrik ülserlilerde ise sadece %1’dir (40,41,42).

Prospektif olarak yapılan bir çok çalışmada 6 yıl veya daha fazla süre ile displaziler takip edilmiş ve şu sonuçlara varılmıştır (4,43,44,45):

1)-Displaziler 3 gruba ayrılmaktadırlar: Hafif, orta ve şiddetli displaziler

2)-Hafif displaziler minör lezyonlardır ve hastaların %60-70’inde zamanla gerilerler. Vakaların %20-30‘unda aynen kalırlar. Vakaların %10’unda ise prograsyon gösterirler ve displazinin derecesi artar. Çok nadiren karsinoma gelişebilir.

3)-Orta dereceli displaziler de hafif displazilere benzerler. Ancak bunlarda şiddetli displazi ve/veya karsinoma gelişenlerin oranı %10-14 kadardır.

4)-Şiddetli displaziler daha ciddi lezyonlardır. Displazinin gerileme oranı %30-45 kadardır. Sıklıkla aynen sebat eder. Ancak displazi, hastaların %20-80’inde propresyon gösterir ve bir kısmı gastrik karsinomaya dönüşür.

Yapılan çalışmalarda şiddetli displazinin %50-60 oranında erezyon, ülser ve polip gibi endoskopik lezyonlarla birlikte bulunduğu tespit edilmiştir. Aynı çalışmalarda görünür endoskopik lezyonla (örneğin; gastrik ülser veya polip) birlikte bulunan şiddetli displazilerin yaklaşık %50’sinde, şiddetli displazi tespit edildikten 3 ay sonra biyopsi örneklerinde karsinoma tanısı konulmuştur. Bu nedenle şiddetli displazinin sıklıkla kanserle birlikte bulunduğu kabul edilmektedir. Sadece endoskopi ile şiddetli displazinin tanısı güçtür. Mutlaka histopatolojik inceleme gereklidir (43,44).

Displazinin takibinde genel olarak şu protokol izlenmektedir (4,44,45):

“Şiddetli displaziler herzaman çok önemli premalign lezyon olarak kabul edilmeli ve bu tür hastalar mutlaka sık aralıklarla takip edilmelidir.”

1)-Özellikle önemli bir endoskopik lezyonla birlikte değilse hafif derecede displazilerin uzun aralıklarla kontrol edilmeleri genellikle yeterlidir. Hatta bazı araştırıcılar bunların takiplerini gerekli görmemektedirler.

2)-Orta derecede displaziler de hafif displazilere benzerler. Bununla beraber bazı otörler daha sık kontrol edilip, daha sık biyopsi alınmasını önermektedirler.

3)-Şiddetli displaziler ise sıklıkla kanserle birlikte bulundukları için bunların kısa aralıklarla takip edilmesi gerekir. Malignite tespit edilmese bile bu hastalar düzenli olarak kontrollere çağrılmalıdırlar. Hatta bazı otörler endoskopik büyük lezyonlarla birlikte bulunan şiddetli displazilerde rezeksiyon önermektedirler (4,43,45). Moleküler biyolojik tekniklerin yaygınlaşması ve hücre proliferasyon analizleri ile GED’deki malignite riski ve hastaların takibi açısından gerçek ve yeni bilgilerin elde edileceği umulmaktadır (15).

Kanserden ölüm nedenleri arasında önemli yer tutan ve kötü prognoza sahip olan mide kanserleri, gelişen endoskopik tekniklere rağmen günümüzde hala önemini korumaktadır. Bu nedenle bütün dünyadaki çalışmalar mide kanserlerinin erken dönemde yani intramural evrede tanınabilmesi üzerinde yoğunlaşmaktadır. Bunlara paralel olarak hastalığın patogenezi ve gelişim basamaklarının saptanması ile prekanseröz durumlar ve bu durumların bulunduğu hallerde gözlenen prekanseröz lezyonların erken tanınmasının önemi de artmaktadır (1,4).

Günümüzde bütün dikkatler, tümörlerin tedavi edilebilir dönemde tanınması yanında, karsinom gelişim basamaklarındaki öncü lezyonlarda, yani prekanseröz lezyonlar üzerinde toplanmaktadır. Karsinomların normal mukozadan çok, bu lezyonların zemininde gelişmesi olasılığı vardır. Son zamanlardaki çalışmalar özellikle mide epitelindeki prekanseröz değişikliklerin tesbit edilerek takipler sırasında muhtemel malign gelişimin erken tanınmasına yöneliktir. Böylece mide kanserinin daha gelişmeden ya da gelişse bile çok erken dönemde önlenmesi mümkün olacaktır (1,4).