Bir Site

Etiket: Hücre

  • Sıgara böbrek hastalıklarını da hızlandırıyor

    Nefroloji Uzmanı Doktor Kadir Gökhan ATILGAN sigaranın böbrekte oluşturduğu zararlara değindi.

    Sigara ; önlenebilir ölüm ve hastalık nedenlerinin başında gelmektedir. Bunlar arasında sigara ile kötüye gidişini en iyi bildiğimiz durumlar : damar sertliği diye tabir edilen ateroskleroz ve aterosklerotik kalp hastalıkları, beyin ya da bacakta damar tıkanıklıkları ile kanserlerdir. Uzun yıllardır çalışılan bir diğer durumda sigara ve nikotinin böbrek hastalığı gelişimini artırması ve mevcut böbrek hastalığının ilerlemesine olan katkısını göstermek üzerine olmuştur. 2007 yılına kadar olan çalışmalarda klinik düzeyde ilişki gösterilmiştir. Bu çalışmalarda Polikistik Böbrek Hastalığı olanlarda idrarda protein atılımında artma ve hastalık progresyonunda artış, yine birkaç başka çalışmada Lupus Nefritli hastalarda, Glomerulonefrit dediğimiz idrarda protein atılımı ve/veya idrarda kan görümesi ile seyreden hastalıklarda renal fonksiyonlarda bozulma olduğu bildirilmiştir. Bunun haricinde böbrek yetmezliğinin en büyük nedeni olan diyabet ve hipertansiyonda ve ayrıca bu hastalıklarla ilişkili nefropati tablolarında bozulma da klinik olarak gösterilmiştir. Hipertansif hastalarda sigara içiminin geçici tansiyon yükselmelerine neden olduğu, ilişkili olarak böbrekteki kan akım hızında azalmaya ve bağlı olarak glomeruler filtrasyon hızında azalma olmaktadır. 2001 yılında Nature Medicine dergisinde Heeschen.C ve arkadaşları nikotinin damar duvarında bulunan Nikotinik ACh Reseptörü(NACnR) üzerinden angiogenezi artırdığını göstermişlerdir. Bu durum ateroskleroz ve buna bağlı hipertansiyon sonuç olarakta hastalık ve ölümlerde artışı beraberinde getirmektedir. Bu çalışmadan hareketle 2007'de Edgar James ve arkadaşları NAChR'nin böbrek dokusunda varlığını ve böbrekte verdiği zararın boyutunu incelemek üzere bir çalışma yaptılar. Çalışma neticesinde nefron olarak tanımladığımız böbrek hücresinin süzme görevini yapan kısmı olan glomeruler komponentde bulunan damar orijinli mezangial hücrelerde NAChR'nin mevcudiyeti laboratuvar şartlarına gösterilmiştir.Burdan yola çıkarak Nikotinin bu reseptör üzerinden mezangial hücre artışına neden olduğu bildirilmiş. Ayrıca bu reaksiyonlarda güçlü mediatör olarak reaktif oksijen radikalleri yer alır. Reaktif oksijen radikalleri , ilaveten büyüme faktörleri olan Anjiotensin-2, PDGF ve TGF-beta üzerinden mezangial hücre artışı ile birlikte fibronektin olarak tabir edilen bağ doku maddesi artışına neden olmaktadır. Toparlıyacak olursak böbrek yapıtaşı olan nefronun süzme görevini yapan glomeruler kısımda NAChR ve reaktif oksijen radikalleri üzerinden nikotin; mezangial hücre artışına ve hücreler arası alanda da bağ doku artışını tetikleyerek böbreğin süzme alanını daraltarak fonksiyonlarını azaltır, yetmezlik sürecine ilerletir. Sonuç olarakta sigara ya da nikotin maruziyetinin devamı kronik böbrek hastalığı ile sonuçlanacaktır. Bu tabloya ilave olacak diyabet, hipertansiyon veya diğer böbrek yetmezliğine sebep olabilecek sistemik bir hastalık kronik böbrek yetmezliği ve diyalize gidecek süreci daha da hızlandıracaktır.

  • Sigara, alerji ve astım

    Astım, hem özgül hem de kimyasal bir takım uyaranlara fazlaca verilen iltihabi yanıtla karakterize kronik bir hava yolu hastalığıdır (1). Bu cevabı uyaran bazı ajanlar bilinirken bazıları bilinmemektedir. Bu ajanlarla tekrar eden maaruziyetler sonucunda hastalık giderek kötüleşmekte ve bronşial normal cevaplarda ikincil değişiklikler meydana gelmektedir.

    Sigara içme sonucunda hava yollarını direkt olarak etkileyen bir çok zararlı madde içeren toksik ajanlarla karşılaşılırken akciğerlerdeki bölgesel iltihap da tetiklenmektedir. Hem kronik obstrüktif akciğer hastalığı (kronik bronşit + amfizem) hem de astım gibi sigara ile ilişkili akciğer hastalıklarında kalıcı ve devamlı süren hava yolu iltihabı meydana gelmektedir (2).

    Sigara içmek astımlı hastalarda akut (ani) atağı tetikleyebilmektedir; bunun yanında astım ağırlığı ile sigaraya maaruziyet arasında çok sıkı bir ilişki vardır (3-5). Bu bilgiler hayvan modelleri ile de desteklenmektedir (6,7). Son dönemdeki bilgilerimiz aktif sigara içiminin erişkinlerde astımın başlangıcı için önemli bir risk faktörü olduğunu göstermektedir (8).

    Sigara ile ilişkili hava yolu iltihabı (inflamasyonu)

    Sigara içmek devamlılık arz eden hava yolu iltihabına yol açar. Sigara çok miktarda toksik, karsinojenik madde bulundurur bu nedenle bronşiyal hücrelerde kısa ve orta dönemde hasara neden olur (9). Biyolojik ve moleküler mekanizmalar değişik yollardan ancak birlikte hareket ederek hasara neden olur (10). Bronşiyal hücrelerdeki anormal değişiklikler yanında moleküler tamir mekanizmalarında görevli bazı hücrelerdeki (makrofajlar ve diğer inflamatuvar hücreler) fonksiyon bozuklukları sonucunda programlı hücre ölümü (apopitozis) sisteminde anormallikler ortaya çıkmaktadır. Tüm bunlar sonucunda apoptozis ve marofaj fagositozunda bozulma, hücrelerde beklenmeyen ölüm (nekroz) başlangıcı ve son olarak da geriye dönüşü olmayan bronş daralmaları meydana gelmektedir (11-13). Ayrıca astımı olmayan sigara içenlerde de hava yolları, içmeyenlerle karşılaştırıldığında hava yolu iltihabını ortaya çıktığı gözlenmiştir (14-17).

    Sigara içen astımlılarda hava yolundaki iltihabi (inflamatuvar) hücreler

    Sigara içen insanlarda havayolu duvarında oldukça fazla iltihabi hücre (daha çok CD8+ T hücre ve makrofaj), bronşiyal sıvılarda (balgam) da nötrofil şeklindeki iltihap hücrelerinde artış olduğu gözlenmiştir (14,18). Akciğer biopsi kesitlerinde ise sigara içen kişilerde içmeyenlere göre alerjideki en önemli hücre olan eozinofil artışı saptanmıştır (19). Astımı olup da sigara içen kişiler hakkında yeterli yayın olmasa da deney hayvanı astım modellerinde sigara dumanına maaruziyetin bronşiyal aşırı tetiklenmeyi artırdığı ve alerjen uyarısını takiben bu örneklerde eozinofil ve alerjik tipteki Th-2 sitokin cevabının arttığı gösterilmiştir (20,21).

    Sigara içen astımlılarda sitokinler ve diğer mediyatörler

    Astımlı sigara içicilerin balgamlarında IL-8 denilen ve nötrofil tipindeki iltihap hücrelerini akciğere çağırmaya yarayan sitokinde artış olduğu, bunun sonucunda akciğere iltihap hücrelerinin toplandığı ve bu değişikliklerin sigara içme miktarı ile ilişkili olup; hastanın solunum fonksiyon testlerinin (% FEV1 gibi) bozulduğunu görmekteyiz (22). Aynı şekilde sigara içen astımlılarda balgam alerji hücrelerinin doku yıkıcı proteinlerinin (eozinofilik katyonik protein = ECP) düzeylerinin de arttığı gösterilmiştir (22). IL-18 sitokini, anti-alerjik mekanizmaları çalıştıran Th-1 tipinde gelişimden sorumlu önemli bir sitokindir. Dolayısıyla bu sitokin, alerjik mekanizmaları çalıştıran Th-2 yönünde gelişimi de baskılamaktadır. Sigara içen hem astımlı hem de astımı olmayan vakalarda sigara içmeyenlere göre IL-18 düyezlerinde anlamlı bir düşme saptanmıştır. Bu etki özellikle astımlılarda çok belirgin olarak bulunmuştur (23). Tüm bu bulgularla sigara içiminin astımlı hastalarda bağışıklık cevabını (immün cevap) alerjik tip olan Th-2 yönüne doğru çevirdiği söylenebilir.

    Kortizon (steroid) tedavisi almamış olan astımlı sigara içicilerde, sigara içmeyen astımlılara göre bronşları genişlettiği bilinen nitrik oksit (NO) düzeylerinin de düştüğü görülmüştür (24). Sigara içimi muhtemelen NO üretimini sağlayan enzimi baskılayarak (inhibe ederek) NO düzeyini düşürmektedir. Ayrıca sigara içen astımlılarda oksidatif stresin arttığı görülmüştür (25,26). Yine nörojenik iltihabın da sigara içen astımlılarda olaya katkıda bulunduğu bilinmektedir (27).

    Sigara içen astımlılarda hava yolunda yeniden yapılanma (remodeling)

    Astımlı hastalarda dokuların anormal şekilde yeniden düzenlemesi ve yapılanması (remodeling) bir gerçektir. Sigara içen astımlı hastalarda ise remodelingin çok daha ağır olduğu saptanmıştır (28).

    IgE ve sigara

    Genel populasyonda sigara içimi ile ev tozu akarlarına karşı gelişen alerji antikoru olan spesifik IgE düzeyleri arasında pozitif bir ilişki vardır (29).

    Pasif sigara içimi

    Pasif sigara içimi ile özellikle çocuklarda astım görülme sıklığında artma ve bununla birlikte öksürük, hırıltı, bronşit, bronşiolit, pnömoni görülme sıklığında artma, akciğer fonksiyon testlerinde bozulma görülmektedir. Pasif sigara içimi ile astım görülme sıklığı ve ağırlığında artma saptanırken ataklar da daha sık görülmektedir. Bu nedenle acil servise başvuru sıklığında da artış gözlenmektedir (30,31). Bu riskler özellikle erken yaşlarda ailenin sigara içimi ile çok ilişkilidir.

    Son zamanlarda Almanya’ da yapılan bir çalışmaya göre erişkinlerde pasif sigara içimi ile alerjik duyarlılanma arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. İstatistiki anlamlı olmasa da pasif sigara içimi ile alerjik duyarlılanma ve alerjik rinit görülme sıklığı arasında pozitif bir ilişki saptanmıştır (32).

    Sonuç olarak, sigara içimi ile alerjik duyarlılanma ve astım arasında göz ardı edilemeyecek bir ilişki olduğu kesindir. Bu sebeple hastalarımızı sigarayı bırakmaya yönlendirmeli ve pasif sigara içiminden de korunmalarını önermeliyiz.

    Kaynaklar

    1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Available at: http://www.ginasthma.com/Guidelineitem. Accessed 31th August 2007.

    2. Hargreave FE, Parameswaran K. Asthma, COPD and bronchitis are just components of airway disease. Eur Respir J 2006;28:264-7.

    3. Althuis MD, Sexton M, Prybylski D: Cigarette smoking and asthma symptom severity among adult asthmatics. J Asthma 1999; 36:257-64.

    4. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G: A 15-year followup study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:1194-200.

    5. Siroux V, Pin I, Oryszczyn MP, Le Moual N, Kauffmann F: Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Epidemiological study on the Genetics and Environment of Asthma. Eur Respir J 2000; 15:470-7.

    6. Seymour BW, Pinkerton KE, Friebertshauser KE, Coffman RL, Gershwin LJ: Second-hand smoke is an adjuvant for T helper-2 responses in a murine model of allergy. J Immunol 1997;

    159:6169-75.

    7. Moerloose KB, Pauwels RA, Joos GF: Short-term cigarette smoke exposure enhances allergic airway inflammation in mice. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:168-72.

    8. Piipari R, Jaakkola JJ, Jaakkola N, Jaakkola MS: Smoking and asthma in adults. Eur Respir J 2004; 24:734-9.

    9. Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette, 1950-1995. J Toxicol Environ Health 1997;50:307-64.

    10. Bartal M. COPD and tobacco smoke. Monaldi Arch Chest Dis 2005;63:213-25.

    11. Stockley RA. Neutrophilic inflammation; “Don’t you go to pieces on me!”. Eur Respir J 2006;28:257-8.

    12. Rydell-Törmänen K, Uller L, Erjefalt JS. Direct evidence of secondary necrosis of neutrophils during intense lung inflammation. Eur Respir J 2006;28:268-74.

    13. Willemse BWM, Ten Hacken NHT, Rutgers B, Lesman-Leegte IGAT, Postma DS, Timens W. Effect of 1-year smoking cessation on airway inflammation in COPD and asymptomatic smokers. Eur Respir J 2005;26:835-45.

    14. Saetta M, Turato G, Maestrell P, et al. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Repir Crit Care Med 2001; 163: 1304–9.

    15. Jeffery P. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma. Thorax 1998; 53: 129–36.

    16. Roth M, Arora A, Barsky S, Kleerup E, Simmons M, Tashkin D. Airway inflammation in young marijuana and tobacco smokers. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 928–37.

    17. Kuschner W, D9Alessandro A, Wong H, et al. Dosedependent cigarette smoking-related inflammatory responses in healthy adults. Eur Respir J 1996; 9: 1989–94.

    18. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, et al. Decreased T lymphocytes infiltration in bronchial biopsies of subjects with severe chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allergy 2001; 31: 893–902.

    19.Lams B, Sousa A, Rees P, et al. Immunopathology of the small-airway submucosa in smokers with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1518–23.

    20. Seymour BW, Schelegle ES, Pinkerton KE, et al. Secondhand smoke increases bronchial hyperreactivity and eosinophilia in a murine model of allergic aspergillosis. Clin Dev Immunol 2003; 10: 35–42.

    21. Seymour BW, Pinkerton KE, Friebertshauser KE, Coffman RL, Gershwin LJ. Second-hand smoke is an adjuvant for T helper-2 responses in a murine model of allergy. J Immunol 1997; 159: 6169–75.

    22. Chalmers G, MacLeod K, Thomson L, Little S, McSharry C, Thomson N. Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma. Chest 2001; 120: 1917–22.

    23. McKay A, Komai-Koma M, MacLeod K, et al. Interleukin-18 levels in induced sputum are reduced in asthmatic and normal smokers. Clin Exp Allergy 2004; 34: 904–10.

    24. Verleden G, Dupont L, Verpeut A, Demedts M. The effect of cigarette smoke on exhaled nitric oxide in mild steroid-naive asthmatics. Chest 1999; 116: 59–64.

    25. MacNee W, Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 58–65.

    26. Caramori G, Papi A. Oxidants and asthma. Thorax 2004; 59: 170–173.

    27. Kwong K, Wu Z-X, Kashon M, et al. Chronic smoking enhances tachykinin synthesis and airway responsiveness in guinea pigs. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: 299–305.

    28. Carroll N, Perry S, Karkhanis A, et al. The airway longitudinal elastic fiber network and mucosal folding in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 244–8.

    29. Jarvis D, Chinn S, Lucynska C, Burney P. The association of smoking with sensitization to common environmental allergens: results from the European Community Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 934–40.

    30. DiFranza JR, Aligne CA, Weitzman M. Prenatal and postnatal environmental tobacco exposure and children’s health. Pediatrics 2004; 113:1007–15.

    31. Macaubas C, Klerk NH, Holt BJ, et al. Association between antenatal cytokine production and the development of atopy and asthma at age 6 years. Lancet 2003; 362:1192–7.

    32. Topp R, Thefeld W, Wichmann HE, Heinrich J. The effect of environmental tobacco smoke exposure on allergic sensitization and allergic rhinitis in adults. Indoor Air 2005 Aug;15(4):222-7.

    Sağlıklı günler dileğiyle…

    Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

  • Laktoferrin proteini yaraları iyileştiriyor, bağışıklığı güçlendiriyor, gençleştiriyor ve kanserden koruyor

    Laktoferrin, insan bağışıklık systeminin bakteri, virus ve mantarlara karşı savunma ve bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde etkin rol oynayan çok fonksiyonlu bir demir iyonları bağlayıcı glikoproteindir. Insanlarda, normal koşullarda, laktoferrin kanda, mukozal salgılarda, gastrointestinal sıvılarda, idrarda ve daha çok sütte veya kolostrumda (yani doğumdan sonra gelen ilk ağız sütünde) bulunur ve ağırlıklı olarak savunma sisteminin içinde kullanılmaktadır.

    Pek çok faydası nedeniyle, araştırmacılar laktoferrin’i bir tedavi edici protein olarak değerlendirmeye başladılar. Birçok tedavi amaçlı kullanılan proteinin injekte edilerek kullanılmasına karşın(aktive protein-c gibi) laktoferrin ağızdan alınarak aktif hale gelmekte yani oral olarak kullanılabilmektedir. Laktoferrin gelecek Haziran ayında yayınlanacak olan Biokimya ve Hücre Biyolojisi Dergisinin konusu olacaktır.

    Calgari Üniversitesinden Prof. Dr. Hans Vogel “Biz biliyoruz ki laktoferrin bizim doğuştan bağışıklık sistemimizde önemli fonksiyonu olan bir proteindir ve bizim bakteriyel, fungal, viral veya protozal enfeksiyonlardan korunmamızda önemli rol oynamaktadır. Ayrıca laktoferrin bizi bazı kanser türlerinden de koruyabilir” dedi. Ayrıca doctor Vogel “Bazı insanlar laktoferrin’i insan bağışıklık ve savunma sisteminin “isviçre çakısı” olarak gördüğünü, bütün bunları sadece demire bağlanarak yapmanın yanında, sahip olduğu proteinlerde bu sürece pek çok açıdan katkı sağlamaktadır.”
    Cilt yaralanmalarının iyileşmesinde laktoferrin’in rolü, erken yaşlarda intestinal system büyümesi ve gelişiminde laktoferrinin rolü,sığır laktoferrin’in kullanımının influenzanın önlenmesindeki rolü, ve premature doğanlarda inflamasyon önlenmesi ,kemik erimesinin önlenmesi,çocuklarda kemik gelişimdeki olumlu yararlarını gösteren binlere bilimsel makaleye pubmed’den ulaşılabilir.

    Bir önemli katkı da, hali hazırda online olarak yayınlanan, ve Pekinden Professor Ning Li önderliğinde bir grup Çin’li araştırmacı tarafından yapılan, çalışmadır. Bu çalışmada laktoferrin açısından zenginleştirilmiş süt tüketiminin mide barsak florasının yapısını geliştirdiğini ve bununda yaşam koşullarını iyileştirdiğini ortaya koymuştur.

    Diğer taraftan, pek çok veride laktoferrin’in birçok aktif hücreden salınan inflamatuar aracının salınımını engellediği, daha da ötesi laktoferrin’in profilaktik etkisinin sitokin üretimini baskıladığı görülmüştür. Bu özelliği ile metabolizma peturbasyonu ve endokrin fonksiyonlarından kaynaklanan enfeksiyon ve metobolik hastalıklar dahil iyileştirici etkileir bulunmaktadır.

    Laktoferrin’in demiri bağlama özelliği doğrudan mikrobiyal gelişimin durdurulması ve aynı zamanda motilitenin modülasyonu, patojenik bakterinin toplama ve biyofilm oluşumu ile ilişkilidir.Laktoferrin’in demir bağlayıcı etkisi lokal olup ortamdaki demiri bağlayarak bakteri ,virüs,fungus ve neoplastik hücrelerin barınamayacağı bir ortam oluşturmaktadır.Vücutta demir eksikliğine yol açmamaktadır.Demir iyonları bağlayıcı kapasitesinden bağımsız olarak, laktoferin mikrobiyal, viral ve hücre yüzeyleri ile etkileşime girerek bu sayede, mikrobiyal ve viral bulaşmayı önleyip ana hücrelere girişi engellemektedir.
    Laktoferrin sadece mukozal enfeksiyonlara karşı bir savunma faktörü değil, aynı zamanda çok amaçlı bir düzenleyici olarak viral enfeksiyon sürecinde etkileşime girmektedir. Laktoferrin’in anti-viral aktivitesi, enfeksiyonun ilk aşamasında görülen, hem çıplak hemde kapalı hücrede gösterilmiştir, bu da etkinlikte enfeksiyonun veya virusün ana hücre içerisinde ulaşmasını engellemektedir. Bu aktivite heparan sülfat glikozaminoglikan hücre reseptörlerine bağlanma vasıtasıyla veya viral parçacık veya her ikisi ile birlikte gerçekleşmektedir. Laktoferrin’in anti-viral etkisi kışın viral enfeksiyonlardan dolayı gereksiz antibiyotik almamızı engelleyecek gibi görünmekte…. Laktoferrin’in farklı insan epitel hücrelerinde nükleer lokalizasyonu, laktoferrin’in antiviral etkisini sadece erken fazda virüs-hücre yüzeysel etkileşimi ile değil, aynı zamanda hücreler arası etkileşerek göstermektedir.
    Laktoferrin’in ana hücre ve veya viral viral parçacıklara bağlanma yoluyla potansiyel olarak anti-viral aktivite gösterme kapasitesi, onun nükleer lokalizasyonu laktoferrin’in mukozal duvarda önemli bir tuğla olduğu, viral ataklara karşı etkili olduğu ve viral enfeksiyonların tedavisinde yeni bir strateji olarak uygulanabileceği fikrini güçlendirmektedir.

    Laktoferrin yukarıda da değinildiği gibi; çok fonksiyonlu bir protein ve doğal bağışıklık sisteminin en gerekli elementidir. Kanser ise öte yandan Dünya Sağlık Örgütü verilerine gore dünyada görülen toplam ölümlerin %13’ünü içermektedir.
    Kanserin en önemli beş formu, akciğer, kolorektal, mide, karaciğer ve meme kanseridir. Laktoferrin doğal yapısıyla antibakteryel, antioksidan ve antikarsinojenik etkisiyle demir iyonları bağlayıcı bir glikoproteindir.
    Ekzokrin bezlerinde üretilmekte ve aynı zamanda pekçok dış akışkanlar tarafından ilk ever savunma olarak salınmaktadır. Laktoferrin’in aynı zamanda apoptozis’i indükleme ve kanser yayılımını baskılama özelliği, ve kemoterapi sonrası bozulan beyaz ve kırmızı kan hücre dengesini yeniden yapılandırma kapasitesi bulunmaktadır.Laktoferrin özellikle kanser hastalarında kullanıldığında vücudun bağışıklık sistemini güçlendirerek kemoterapi yada radyoterapi gibi ağır yan etkileri olan tedavi rejimlerine karşı insanı dayanıklı kılmaktadır.Ayrıca kanser hastalarında yaşam kalite skorlarında belirgin düzelmeler göstermiştir.
    Elbette laktoferrin bir ilaç değildir,ancak sadece hastaların değil,sağlıklı insanların da hastalanmamak ve sağlıklı bir yaşam için düzenli kullanması gereken ve tavsiye edilen kaliteli bir yaşam aracıdır.
    Günümüzde genç ve güzel görünmek için harcayacak parası olmayan insanlar da artık günde tek tablet lactoferrin ile aynı sağlıklı ve kaliteli yaşama kavuşacaklardır….

    Biochemistry and Cell Biology, 2012, 90(3) , dergisi haziran ayı sayısını tamammen laktoferrine tablete ayırmıştır
    Ilgilenenler lütfen aşağıdaki linki kullananarak abstractları okuyabilir
    Yada
    www.pubmed.com
    sitesinden ayrıntılı tıbbi yazı ve çalışmalara ulaşabilir

    özellikle çevresinde kanser olanların daha dikkatli okumasını istiyorum
    ilginiz için teşekkürler

    http://www.nrcresearchpress.com/toc/bcb/current
    bu linkten bakabilirsiniz

  • Diyabet nedir ?

    Kan şekeri, glukoz vücut için gerekli olan enerjiyi sağlar. İhtiyaçtan fazla şeker, gerektiğinde kullanılmak üzere karaciğer ve yağ hücrelerinde depolanır. Şekerin vücutta enerji olarak kullanılması ve depolanması için insüline gereksinim vardır. İnsülin şekerin kanda yükselmesini önleyen bir hormondur, midenin arkasında pankreas adlı organın beta hücrelerinde yapılır ve kana salgılanır. Yemekten sonra kan şekeri yükselince pankreastaki insülin yapan hücreler uyarılır ve kana insülin verilir. İnsülin kan şekerinin hücre içine girmesini sağlar.

    Böylece kan şekeri normal düzeyde tutulur, yükselmez. Hücrelere giren şeker burada yakılır ve enerji olarak kullanılır. İnsülin eksikliğinde veya etkisizliğinde şeker hastalığı “diyabet” ortaya çıkar. Kanda şeker miktarı artar ve böbreklerden idrarla dışarı atılır. Diyabet : vücudun kan şekerini uygun şekilde kullanamaması ve depolayamamasıdır.

  • Gastrit ve tedavisi

    Gastrit ve tedavisi

    Mide, yutulan gıdaların geçici bir süre depolanarak küçük parçalara ayrıştırılıp sindirildiği j harfi şeklinde ve keseye benzer bir organımızdır Alınan gıdalar kimus adı verilen ayran veya sulu boza kıvamında bir sıvı haline dönüştükten sonra porsiyonlar halinde ince barsağa geçirilir. Midenin iç yüzü mukoza olarak adlandırılan ve kabaca 3 ayrı katman oluşturan hücre dizilerinden meydana gelmiş bir tabaka ile kaplanmıştır. Mide mukozasında değişik hücre çeşitleri bulunur. Bu hücreler hidroklorik asit, sindirim enzimleri (pepsin) ve değişik hormonlar salgılarlar.

    GASTRİT NEDİR ?
    Gastrit mide mukozasının bir çeşit inflamasyonudur (Yangı). Bu değişik etkenlerin yaptığı uyarı sonrasında beyaz kan hücrelerinin mukozada birikmesi anlamına gelir. Gastrit akut veya kronik olabilir.

    GASTRİTİN SEBEPLERİ NELERDİR?
    Helicobacter pylori (HP) :
    Kronik gastritin en sık görülen nedenidir. HP ağız yoluyla alınarak midede yerleşen ve burada gastrit olarak adlandırdığımız bir iltihap oluşturan, spiral şeklinde bir bakteridir. Mide mukozasını örten mukus tabakasının altında yerleşerek mide asidinden ve diğer etkenlerden korunarak yaşamını sürdürür. HP hem salgıladığı toksinlerle ve hem de vücudun bakteriye karşı oluşturduğu immun yanıt (vücudun bağışıklık sisteminin bakteriye karşı oluşturduğu yanıt) sonrasında ortaya çıkan bazı maddelerle mukus tabakasını zayıflatarak mide mukozasını asit ve diğer saldırgan faktörlere duyarlı hale getirir. Gelişmekte olan ülkelerde genellikle çocukluk çağında alındığından tedavi edilmediğinde mide mukozasında hayat boyu süren bir kronik iltihaba sebep olur.Yaşlı popülasyonda daha fazla olmak üzere toplumumuzun yaklaşık %80 inin bu bakteri ile enfekte olduğu gösterilmiştir. HP enfeksiyonu ülser oluşumunda önde gelen faktörlerden biri olarak kabul edilmekle birlikte bu bakteri ile enfekte olan insanların hepsinde ülser oluşmaması ve son yıllarda giderek artan oranlarda HP negatif ülserlerin saptanması ülser oluşumunda HP yanında başka faktörlerin de etkili olduğunu düşündürmektedir.

    Günümüzde HP enfeksiyonun neden olduğu kabul edilen hastalıklar şekilde görülmektedir. HP Dünya Sağlı Örgütünce (WHO) 1.derece kanserojen faktörler arasında kabul edilmiştir. Bakterinin midede varlığı endoskopik biyopsi, üre-nefes testi ve kan ve dışkıda antikor ve antijen aranması gibi testlerle gösterilebilir. Midede HP varlığı saptanan hastalarda bazı özel ilaç rejimleri kullanılarak bakteri mideden temizlenir. Bu tedavinin etkinliği %80-85 civarındadır.

    Aspirin ve antiromatizmal ilaçlar :
    Bu tür ilaçlar mide mukozasındaki koruyucu mekanizmaların zayıflamasına yol açmak suretiyle mukozanın asit ve diğer saldırgan faktörlere karşı hassasiyetini artırırak gastrit oluştururlar. Oluşan gastrit hiçbir belirti vermeden sezsiz geçirilebileceği gibi kronik formda ve ülser / kanama gibi komplikasyonların oluşumu ile birlikte de seyredebilir.

    Otoimmun gastrit :
    Vücudun bağışıklık sistemi (immun sistem) bazı durumlarda yanlışlıkla kendi doku ve organlarına karşı aktif hale gelebilir ve bu doku ve organları hasarlayıcı maddeler ve hücreler oluşturabilir (Otoimmunite ve otoimmun hastalıklar). Hipotiroidi (Hashimato tiroiditi), Sjögren sendromu, romatoid artrit, lupus, tipI diabet bu gurup hastalıklar arasında sayılabilir. Mide mukozasındaki bazı hücreler de immun sistemin hedefleri arasında olabilir ve bu durum kronik gastrit ve mide mukozasında asit salgılayan hücrelerin kaybı ile giden bir hastalığın ortaya çıkmasına sebep olur. Bu hastalarda mide asidinin azalması yanında vücutta demir ve B12 vitamini eksikliğine bağlı kansızlık da görülür ve bu durum otoimmun gastrit ve pernisiyöz anemi olarak adlandırılır. Bu tür midelerde yaşamın ilerleyen dönemlerinde mide kanseri oluşma olasılığı normal kişilere göre artmıştır.

    Alkol :
    Alkol ve diğer kimyasal maddeler mide mukozasında hasarlanma oluşturabilirler. Normal dozda kullanıldığında ve aç karına içilmediği alkolün mide mukozasında belirgin bir gastrit oluşturması beklenmez.

    Hipertrofik gastritis :
    Midenin iç yüzünü kaplayan mukozal kıvrımların inflamasyon nedeniyle kabalaşması ve genişlemesi sonrasında ortaya çıkan gastrit hipertrofik gastrit olarak adlandırılır. Bu tür gastritin bir türü Menetrier hastalığı olarak bilinir. Mide mukozasından aşırı protein kaybı sonucunda kanda protein seviyesi düşer ve ödem oluşur.

    GASTRİT NE GİBİ BELİRTİLER OLUŞTURUR?

    Gastritin belirtileri akut veya kronik oluşuna göre değişir. Akut gastritte karnın üst kısmında ağrı, gaz, geğirme, yanma, ekşime,bulantı ve kusma gibi bulgular görülürken kronik gastritte ağrı daha az belirgin olup yemek sonrasında şişkinlik ve dolgunluk hissi, erken doyma, bulantı hissi, geğirme, iştahsızlık ve ağızda kötü tat gibi dispeptik yakınmalar daha sık görülür. Kronik gastritte ağrı belirginleştiğinde gastrit zemininde ülser veya başka hastalıkların gelişmiş olabileceği düşünülür. Aspirin ve antiromatizmal ilaçların kullanımı sonrasında oluşan akut gastritte gizli veya aşikar kanama oluşabilir.

    GASTRİT NASIL TEŞHİS EDİLİR?
    Hastadan ayrıntılı bir hikaye alınması ve dikkatli bir beden muayanesi sonrasında, gastritten şüphelenildiğinde doktorunuz size şikayetlerinizi hafifletecek bir tedavi düzenleyebilir. Bununla birlikte gastritin kesin teşhisi için endoskopi (gastroskopi) yapılarak mukozanın görülmesi ve mutlaka patolojik inceleme için doku örneği alınması gerekir (biyopsi). Gastrit düşündüren şikayetlerle başvuran her hastada endoskopi yapılması gerekli değildir. Özellikle 40 yaş altındaki hastalarda, endoskopi yapılmasını gerektirecek başka bir sebep yoksa, kan veya dışkı örneği kullanılarak yapılan testlerle HP enfeksiyonun varlığı araştırılabilir.

    GASTRİTİN KOMPLİKASYONLARI NELERDİR?
    HP nin sebep olduğu kronik gastrit zemininde sık olmasada mide ve oniki parmak barsağı ülseri, lenfoma ve mide kanseri gibi ciddi koplikasyonlar gelişebilir. HP gastritinin sebep olduğu lenfoma erken dönemde MALT lenfoması (MALT = Mucosa associated lenfoid tissue) olarak adlandırılır ve hastalığın erken döneminde bakterinin temizlenmesi ile tam iyileşme sağlanabilir. Aspirin ve antiromatizmal ilaçlaların sebep olduğu gastrit bazen ciddi olabilen kanamarla birlikte olabilirler.

    GASTRİT NASIL TEDAVİ EDİLİR?
    Gastritin tedavisi sebebe göre yapılır. Çoğu zaman mide asidinin azaltılması şikayetlerin hafiflemesini sağlar. HP pozitif bulunan olgularda bakterinin temizlenmesine yönelik en az iki antibiyotik içeren 1 veya iki haftalık tedavi kürleri uygulanır. Aspirin ve antiromatizmal ilaçlar kullanan hastalarda bu ilaçların kesilmesi ve / veya kullanım gerekliliğinin gözden geçirilmesi uygun olur. Daha özel gastrit tiplerinde ve komplikasyon gelişen vakalarda sebebe ve ortaya çıkan komplikasyonlara yönelik tedavi yöntemleri uygulanır.

  • BEYNİN YAPISI VE İŞLEYİŞİ

    BEYNİN YAPISI VE İŞLEYİŞİ

    Beyin Yapısı ve işleyişi&

    Yetişkin bir beyin yaklaşık iki yumruk büyüklüğünde ve 1,4 kg ağırlığındadır. Hacim olarak vücutta 1/50 yer kaplar.

    Beyin, vücudun toplam ağırlığının %2’sini oluşturmasına karşın, alınan tüm oksijenin % 25’ini, kalorinin %20’sini ve vücutta dolaşan kanın % 15’ini kullanır.

    Beynimizdeki nöronların sayısı yaklaşık olarak 100 milyar kadardır. Bunların yaklaşık 10–15 milyarı sinir hücresi, geri kalanları yapı taşları işlevi gören gliadır.

    Her bir beyin hücresi 15.000 beyin hücresi ile bağlantı kurabilir.

    Her bir nöron diğer nörona 10 milisaniyeden daha kısa bir zamanda ulaşabilir. (Bu süre göz kırpma süremizin onda birinden daha azdır.)

    Beynimizdeki nöronların olası bağlantı sayısı tüm evrendeki atom sayısından daha fazladır.

    Beynin bir gramında bulunan nöronların bağlantı kapasitesi tüm dünyadaki telefon ağından daha fazladır.

    Beş yaşına kadar nöronlar arasındaki bağlantıların % 50’den fazlası kurulmuş olur.

    Beyin hücreleri diğer hücrelere kıyasla daha az ve daha yavaş ölür; yerine yeni hücre üretilmez.

    Ortalama bir insan beyin kapasitesinin ancak 1 -2’sini kullanabilmektedir.

    İnsanlık son 10 yıl içinde beyin hakkında bildiklerini ikiye katladı. Ancak bugün beynimizin en fazla %5’i anlayabiliyoruz.

    Beyne her 10 saniyede yeni bir bilgi yüklense bile ortalama bir ömürde beynin ancak yarısı kullanılmış olur.

  • Sigara ve immünite hakkında

    Sigaranın, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve ateroskleroza eğilimi artırdığı, aynı zamanda AIDS’in hızlı klinik progresyonunda da önemli role sahip olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Sigaranın immun sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle bu tür sistemik hastalıklara yol açtığı düşünülmektedir. Sigara hücresel immünite elemanı olan T hücrelerinin çoğalımını baskılamakta; doğal öldürücü hücreler (natural killer) ve alveolar makrofaj fonksiyonlarını etkilemekte; Ig G ve Ig A’nın serum düzeylerinde düşüklüğe neden olmaktadır (1).

    Sigaranın solunum sistemi enfeksiyonlarına eğilimi artırma nedenleri arasında, en önemlilerinden birisi T hücre yanıtının baskılanmasıdır. T hücre yanıtının baskılandığı durumlarda humoral immünite de dolaylı olarak negatif yönde etkilenmektedir. Tütün flavinoidlerinin prolizisi sonucu ortaya çıkan hidrokinon (HQ) ve katekol, T hücresinin IL-2 ye bağlı olarak çoğalmasını baskılamakta ve hücrenin S fazına girmesini engellemektedir. Sigaradaki katranın, ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu enzim inhibisyonu için 2 yada 3 sigara içilmesi yeterli olup, inhalasyon havasında bulunan bu maddeler bir dahaki sigara içimine kadar bu inhibisyonu devam ettirmekte ve her tekrar edilen sigara içimi ile bu kısır döngü sürdürülmektedir. Hidrokinon (HQ) hücre içinde bir nükleer transkripsiyon faktörü olan NF-’nin aktivasyonunu engelleyerek, hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engellemektedir. Hücre siklusu kontrol ağının bozulması aynı zamanda tümör progresyonu üzerinde de etkili olmaktadır (17).

    Hayvan modelleri ve insanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda sigaranın pulmoner T hücre yanıtında belirgin supresyona yol açtığı gösterilmiştir. Hidrokinon (HQ) ve katekol, reaktif oksijen ürünlerinin fazla miktarda oluşumunu sağlayarak DNA hasarına yol açmaktadır. In vitro koşullarda yapılan çalışmalarda 50 M hidrokinon ve katekolün DNA sentezini bloke ettiği gösterilmiştir.

    Sigara içenlerin BAL (bronko-alveolar lavaj) örneklerinde, hidrokinon ve katekolün T hücrelerinin mitojenlere karşı olan proliferatif cevabını ve alveolar makrofajların sitokin (IL-1) üretim ve salımını azalttığı; ayrıca yardımcı (helper ) ve baskılayıcı (supressör) T hücreleri arasındaki oranı değiştirdiği gösterilmiştir (5).

    Bronş assosiye lenfoid doku (BALT), immün sistemin akciğerlerdeki komponentlerinden biri olup; follikül oluşturan lenfosit toplulukları, yüksek endotelial venüller, intraepitelial lenfositler ve M hücrelerinden oluşmuştur. Ancak bazı çalışmalar BALT’ın sigara içen kişilerde saptanabileceğini, sigara alışkanlığı olmayan kişilerde ise mevcut olmadığını göstermiştir. BALT’ın partikül şeklindeki antijenlere, özellikle sigara içerek inhale edilen antijenik yapıdaki moleküllere, karşı geliştiği belirtilmektedir (2-4).

    Sigaranın periferik hava yollarında, özellikle subepitelyal bölgede, inflamasyona yol açtığı bilinmektedir. Normal bir akciğerde goblet hücreleri santral hava yollarında saptanırken, periferik hava yollarında ise nadir olarak saptanır. Sigara içenlerde ise periferik hava yollarında goblet hücre popülasyonu yanında nötrofillerin de arttığını görmekteyiz. Nötrofiller goblet hücrelerinin sekretuar fonksiyonunu arttırmakta ve aşırı mukus salınımına yol açmaktadır. Ayrıca santral, periferik havayolları, subepitel ve epitel dokusunda CD8 + T hücre, makrofaj infiltrasyonu akciğerdeki yaygın inflamasyonun kanıtlarıdır (6). Niewoehner ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, akciğer fonksiyonları normal olan sigara içicilerin bronş epitelinde, makrofaj ve CD45 taşıyan hücrelerin arttığı gösterilmiştir. Astmatik hastalarda hava yollarının dış yüzeyi olan adventisya tabakasında bu inflamatuar hücrelerin birikimi gözlenirken, sigaraya bağlı obstrüktif akciğer hastalığı gelişen hastalarda ise, inflamasyonun iç yüzeyde olduğu ve hava yolunun çapının bu sebeple daraldığı bildirilmektedir (7).

    Sigara içmek, 4000 in üzerinde biyoaktif partikülü duman şeklinde solumak demektir. Bu biyoaktif komponentler, konağın hücre içi ve hücre dışı DNA P-450 ve glutatyon transferaz gibi detoksifikasyon sistemleriyle etkileşime girmektedir. Böylece oksidatif kaynaklı bir stres meydana getirilmekte ve immün sistem aktivasyonu ile inflamatuar sistem devreye sokulmaktadır. Sigara içenlerde, dolaşımdaki makrofajların sayısının arttığı ve bu hücrelerden oksijen radikal salınımının arttığı gösterilmiştir (8). Çeşitli çalışmalarda sigara içimi ile endotele, trombosi ve lökosit adezyonunun arttığı, trombositlerin agregasyonunun kolaylaştığı ve bu yolla sigaranın ateroskleroza zemin hazırladığı gösterilmiştir. Yine bu kişilerde C-reaktif protein, interselüler adezyon molekülleri ve nötrofil sayısının artışı ile aterosklerozdan dolayı mortalitede artış arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Ateroskleroz plağında bu inflamatuar reaksiyonların progresyonu, plağın rüptürüne ve tromboza yol açabilmektedir. İnflamasyon ve beraberinde eşlik eden pro-oksidan proçes, aynı zamanda karsinogenezisin pek çok evresinden de sorumlu tutulmaktadır (9).

    Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) gelişmesinde en önemli faktörlerden biri, bilindiği gibi, sigara içmektir. Proteaz ve antiproteazlar arasındaki denge, patogenezdeki faktörlerden biridir. Yine bu denge içerisinde de, oksidatif sistemi devrede görmekteyiz. Oksidatif stresin, akciğer makrofajlarının nükleer ve mitokondrial genomlarında genetik hasara yol açtığı bildirilmektedir (10).

    Yoğun sigara içenlerde mukozal yüzeylerde bulunan sekretuar Ig A’nın azaldığı, yine bu kişilerde epitelyal baş ve boyun tümörlerinin görülme olasılığının arttığı belirtilmiştir. Sigara içen bireyler üzerinde yapılan bir başka çalışmada, mukozal yüzeyden ve bronko-alveolar lavaj ile alınan materyellerde sekretuar Ig A’nın azaldığı ve lokal antikor düzeylerinin yetersiz olduğu gösterilmiştir. Sigara içimi immüniteyi direk yolla etkilediği gibi; mukus yapımı, serbest oksijen radikali üretimi gibi sekonder faktörlerin yapımını da değiştirerek, indirekt yolla vücudun savunma mekanizmalarını bozmaktadır.

    Sigara içimi ile pek çok kanserojen madde vücuda alınmakta olup, bunlardan birisi de polisiklik hidrokarbonlardır (PAH) . PAH grubu elemanı olan benzopyrene, sitokrom P450 (CYP) ile katalize edilmekte, daha sonra hücre DNA’sına bağlanmaktadır. Doku DNA’ larında bu toksik madde seviyesi karsinojen maddeye ne kadar maruz kalındığı hakkında bize kantitatif bilgi verebilmektedir. Bronkoalveolar makrofajlar (BAM), inhale partiküllere karşı defansta oldukça önemli immün sistem elamanlarıdır. BAM’daki bu karsinojen maddelerin metabolizması ve bioaktivasyonu kanser etiyolojisinde oldukça önemlidir. Son yapılan çalışmalarda CYP enzimlerinden olan CYP1 A1, CYP1 B1, CYP3 A4 ve CYP3 A5’in, PAH prokarsinojenlerini aktive ederek, akciğer kanser oluşumunda rol oynadığı belirtilmektedir (15).

    Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, sigaranın majör komponentlerinden biri olan nikotine, kronik olarak maruz kalım durumlarında antikor yapımının ve antijene bağlı T hücre sinyalizasyonunun inhibe edildiği gösterilmiştir. Ayrıca inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve sensitif intraselüler kalsiyum depolarında azalma; bunun sonucunda T hücre fonksiyonlarında bozulma meydana geldiği bildirilmiştir. Kalsiyum depoları, hücrenin nükleusu ile sitoplazması arasındaki iletişim için kritik derecede önemli olup, eksikliğinde hücrenin G0/G1 fazından S fazına geçişi bloke olmaktadır. Yine uzun süre nikotine maruz kalındığı durumlarda, T hücre anerjisinin geliştiği de bildirilmektedir (11).

    Langerhans hücreleri, oral mukoza ve derinin epitel tabakasında yerleşimli, immün sistemin oldukça önemli elemanlarından biri olup, lenfosit aktivasyonu ve antijen sunumuyla ilgilidir. Hücresel immünitenin önemli komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinin, viral, fungal infeksiyonlar ve neoplastik değişikliklerin engellenmesinde de oldukça önemli görevleri vardır. Yaşla birlikte hücresel immünitede ve onun komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinde sayı ve fonksiyonca azalma meydana geldiğinden, yukarıda bahsedilen enfeksiyonlar ve maligniteye eğilim artmaktadır (12-13). Yapılan çalışmalarda sigara içen kişilerde, oral kavite ve dudakta, epitel langerhans hücre sayısında belirgin azalma olduğu ve bu etkinin yaşla birlikte görülen azalmadan daha ciddi olduğu belirtilmiştir. Oral mukoza, sigaradaki kanserojen maddelerden benzopyrene karşı geçirgendir. Langerhans hücreleri ise savunmada oldukça önemli lokal immün sistem elemanı olarak görev yapmaktadır. Oysa sigara içenlerde, sigara; bu hücrelerin azalmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına; dolayısıyla lokal bariyerin kırılmasına yol açmaktadırlar. Sigara içen kişilerde oral mukoza ve servikal mukoza kanserlerinin sigara içmeyenlere göre daha sık görülme nedenlerinden birisinin, langerhans hücrelerindeki azalmaya bağlı olduğu bildirilmektedir (14).

    Sigara içenlerde periodontitis gelişme olasılığı, içmeyen bireylere göre daha yüksektir. Periodontitisli sigara içen bireylerin salya ve ağız çalkalama suyunda bakılan nötrofil sayısı ve elastaz seviyesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Elastaz enziminin periodontitisden korunmada ve hastalığın iyileşmesinde önemli bir rolü vardır. Sigara içenlerde doku onarımının geciktiği ve tam olmadığı yönündeki yayınlar bu enzimin rolünü açığa koymaktadır. Sigara damar duvarlarında konstrüksiyona ve permeabilitede azalmaya; bu durum ise nötrofillerin migrasyonunun bozulmasına yol açmaktadır. Sigara aynı zamanda, nötrofil kemotaksisini inhibe etmekte, hücre membranını paralize etmektedir. Tüm bu negatif etkiler nötrofil fonksiyon bozukluğuna yol açmaktadır (16).

    Sonuç olarak; sigaranın immün sistemde baskılayıcı etkisi özellikle T, B hücreleri ve makrofajlar üzerine olmaktadır. Hücresel, humoral ve fagositer immün sistem hücrelerinin fonksiyonlarını, özellikle çoğalma kabiliyetlerini, bozarak vücudun defans mekanizmalarını kırmakta, bu yolla tekrarlayan kronik enfeksiyonlar, kanser ve ateroskleroz gibi hastalıklara yol açmaktadır.

  • Sigara ve immünite

    Sigaranın, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve ateroskleroza eğilimi artırdığı, aynı zamanda AIDS’in hızlı klinik progresyonunda da önemli role sahip olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Sigaranın immun sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle bu tür sistemik hastalıklara yol açtığı düşünülmektedir. Sigara hücresel immünite elemanı olan T hücrelerinin çoğalımını baskılamakta; doğal öldürücü hücreler (natural killer) ve alveolar makrofaj fonksiyonlarını etkilemekte; Ig G ve Ig A’nın serum düzeylerinde düşüklüğe neden olmaktadır (1).

    Sigaranın solunum sistemi enfeksiyonlarına eğilimi artırma nedenleri arasında, en önemlilerinden birisi T hücre yanıtının baskılanmasıdır. T hücre yanıtının baskılandığı durumlarda humoral immünite de dolaylı olarak negatif yönde etkilenmektedir. Tütün flavinoidlerinin prolizisi sonucu ortaya çıkan hidrokinon (HQ) ve katekol, T hücresinin IL-2 ye bağlı olarak çoğalmasını baskılamakta ve hücrenin S fazına girmesini engellemektedir. Sigaradaki katranın, ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu enzim inhibisyonu için 2 yada 3 sigara içilmesi yeterli olup, inhalasyon havasında bulunan bu maddeler bir dahaki sigara içimine kadar bu inhibisyonu devam ettirmekte ve her tekrar edilen sigara içimi ile bu kısır döngü sürdürülmektedir. Hidrokinon (HQ) hücre içinde bir nükleer transkripsiyon faktörü olan NF-’nin aktivasyonunu engelleyerek, hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engellemektedir. Hücre siklusu kontrol ağının bozulması aynı zamanda tümör progresyonu üzerinde de etkili olmaktadır (17).

    Hayvan modelleri ve insanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda sigaranın pulmoner T hücre yanıtında belirgin supresyona yol açtığı gösterilmiştir. Hidrokinon (HQ) ve katekol, reaktif oksijen ürünlerinin fazla miktarda oluşumunu sağlayarak DNA hasarına yol açmaktadır. In vitro koşullarda yapılan çalışmalarda 50 M hidrokinon ve katekolün DNA sentezini bloke ettiği gösterilmiştir.

    Sigara içenlerin BAL (bronko-alveolar lavaj) örneklerinde, hidrokinon ve katekolün T hücrelerinin mitojenlere karşı olan proliferatif cevabını ve alveolar makrofajların sitokin (IL-1) üretim ve salımını azalttığı; ayrıca yardımcı (helper ) ve baskılayıcı (supressör) T hücreleri arasındaki oranı değiştirdiği gösterilmiştir (5).

    Bronş assosiye lenfoid doku (BALT), immün sistemin akciğerlerdeki komponentlerinden biri olup; follikül oluşturan lenfosit toplulukları, yüksek endotelial venüller, intraepitelial lenfositler ve M hücrelerinden oluşmuştur. Ancak bazı çalışmalar BALT’ın sigara içen kişilerde saptanabileceğini, sigara alışkanlığı olmayan kişilerde ise mevcut olmadığını göstermiştir. BALT’ın partikül şeklindeki antijenlere, özellikle sigara içerek inhale edilen antijenik yapıdaki moleküllere, karşı geliştiği belirtilmektedir (2-4).

    Sigaranın periferik hava yollarında, özellikle subepitelyal bölgede, inflamasyona yol açtığı bilinmektedir. Normal bir akciğerde goblet hücreleri santral hava yollarında saptanırken, periferik hava yollarında ise nadir olarak saptanır. Sigara içenlerde ise periferik hava yollarında goblet hücre popülasyonu yanında nötrofillerin de arttığını görmekteyiz. Nötrofiller goblet hücrelerinin sekretuar fonksiyonunu arttırmakta ve aşırı mukus salınımına yol açmaktadır. Ayrıca santral, periferik havayolları, subepitel ve epitel dokusunda CD8 + T hücre, makrofaj infiltrasyonu akciğerdeki yaygın inflamasyonun kanıtlarıdır (6). Niewoehner ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, akciğer fonksiyonları normal olan sigara içicilerin bronş epitelinde, makrofaj ve CD45 taşıyan hücrelerin arttığı gösterilmiştir. Astmatik hastalarda hava yollarının dış yüzeyi olan adventisya tabakasında bu inflamatuar hücrelerin birikimi gözlenirken, sigaraya bağlı obstrüktif akciğer hastalığı gelişen hastalarda ise, inflamasyonun iç yüzeyde olduğu ve hava yolunun çapının bu sebeple daraldığı bildirilmektedir (7).

    Sigara içmek, 4000 in üzerinde biyoaktif partikülü duman şeklinde solumak demektir. Bu biyoaktif komponentler, konağın hücre içi ve hücre dışı DNA P-450 ve glutatyon transferaz gibi detoksifikasyon sistemleriyle etkileşime girmektedir. Böylece oksidatif kaynaklı bir stres meydana getirilmekte ve immün sistem aktivasyonu ile inflamatuar sistem devreye sokulmaktadır. Sigara içenlerde, dolaşımdaki makrofajların sayısının arttığı ve bu hücrelerden oksijen radikal salınımının arttığı gösterilmiştir (8). Çeşitli çalışmalarda sigara içimi ile endotele, trombosi ve lökosit adezyonunun arttığı, trombositlerin agregasyonunun kolaylaştığı ve bu yolla sigaranın ateroskleroza zemin hazırladığı gösterilmiştir. Yine bu kişilerde C-reaktif protein, interselüler adezyon molekülleri ve nötrofil sayısının artışı ile aterosklerozdan dolayı mortalitede artış arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Ateroskleroz plağında bu inflamatuar reaksiyonların progresyonu, plağın rüptürüne ve tromboza yol açabilmektedir. İnflamasyon ve beraberinde eşlik eden pro-oksidan proçes, aynı zamanda karsinogenezisin pek çok evresinden de sorumlu tutulmaktadır (9).

    Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) gelişmesinde en önemli faktörlerden biri, bilindiği gibi, sigara içmektir. Proteaz ve antiproteazlar arasındaki denge, patogenezdeki faktörlerden biridir. Yine bu denge içerisinde de, oksidatif sistemi devrede görmekteyiz. Oksidatif stresin, akciğer makrofajlarının nükleer ve mitokondrial genomlarında genetik hasara yol açtığı bildirilmektedir (10).

    Yoğun sigara içenlerde mukozal yüzeylerde bulunan sekretuar Ig A’nın azaldığı, yine bu kişilerde epitelyal baş ve boyun tümörlerinin görülme olasılığının arttığı belirtilmiştir. Sigara içen bireyler üzerinde yapılan bir başka çalışmada, mukozal yüzeyden ve bronko-alveolar lavaj ile alınan materyellerde sekretuar Ig A’nın azaldığı ve lokal antikor düzeylerinin yetersiz olduğu gösterilmiştir. Sigara içimi immüniteyi direk yolla etkilediği gibi; mukus yapımı, serbest oksijen radikali üretimi gibi sekonder faktörlerin yapımını da değiştirerek, indirekt yolla vücudun savunma mekanizmalarını bozmaktadır.

    Sigara içimi ile pek çok kanserojen madde vücuda alınmakta olup, bunlardan birisi de polisiklik hidrokarbonlardır (PAH) . PAH grubu elemanı olan benzopyrene, sitokrom P450 (CYP) ile katalize edilmekte, daha sonra hücre DNA’sına bağlanmaktadır. Doku DNA’ larında bu toksik madde seviyesi karsinojen maddeye ne kadar maruz kalındığı hakkında bize kantitatif bilgi verebilmektedir. Bronkoalveolar makrofajlar (BAM), inhale partiküllere karşı defansta oldukça önemli immün sistem elamanlarıdır. BAM’daki bu karsinojen maddelerin metabolizması ve bioaktivasyonu kanser etiyolojisinde oldukça önemlidir. Son yapılan çalışmalarda CYP enzimlerinden olan CYP1 A1, CYP1 B1, CYP3 A4 ve CYP3 A5’in, PAH prokarsinojenlerini aktive ederek, akciğer kanser oluşumunda rol oynadığı belirtilmektedir (15).

    Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, sigaranın majör komponentlerinden biri olan nikotine, kronik olarak maruz kalım durumlarında antikor yapımının ve antijene bağlı T hücre sinyalizasyonunun inhibe edildiği gösterilmiştir. Ayrıca inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve sensitif intraselüler kalsiyum depolarında azalma; bunun sonucunda T hücre fonksiyonlarında bozulma meydana geldiği bildirilmiştir. Kalsiyum depoları, hücrenin nükleusu ile sitoplazması arasındaki iletişim için kritik derecede önemli olup, eksikliğinde hücrenin G0/G1 fazından S fazına geçişi bloke olmaktadır. Yine uzun süre nikotine maruz kalındığı durumlarda, T hücre anerjisinin geliştiği de bildirilmektedir (11).

    Langerhans hücreleri, oral mukoza ve derinin epitel tabakasında yerleşimli, immün sistemin oldukça önemli elemanlarından biri olup, lenfosit aktivasyonu ve antijen sunumuyla ilgilidir. Hücresel immünitenin önemli komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinin, viral, fungal infeksiyonlar ve neoplastik değişikliklerin engellenmesinde de oldukça önemli görevleri vardır. Yaşla birlikte hücresel immünitede ve onun komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinde sayı ve fonksiyonca azalma meydana geldiğinden, yukarıda bahsedilen enfeksiyonlar ve maligniteye eğilim artmaktadır (12-13). Yapılan çalışmalarda sigara içen kişilerde, oral kavite ve dudakta, epitel langerhans hücre sayısında belirgin azalma olduğu ve bu etkinin yaşla birlikte görülen azalmadan daha ciddi olduğu belirtilmiştir. Oral mukoza, sigaradaki kanserojen maddelerden benzopyrene karşı geçirgendir. Langerhans hücreleri ise savunmada oldukça önemli lokal immün sistem elemanı olarak görev yapmaktadır. Oysa sigara içenlerde, sigara; bu hücrelerin azalmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına; dolayısıyla lokal bariyerin kırılmasına yol açmaktadırlar. Sigara içen kişilerde oral mukoza ve servikal mukoza kanserlerinin sigara içmeyenlere göre daha sık görülme nedenlerinden birisinin, langerhans hücrelerindeki azalmaya bağlı olduğu bildirilmektedir (14).

    Sigara içenlerde periodontitis gelişme olasılığı, içmeyen bireylere göre daha yüksektir. Periodontitisli sigara içen bireylerin salya ve ağız çalkalama suyunda bakılan nötrofil sayısı ve elastaz seviyesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Elastaz enziminin periodontitisden korunmada ve hastalığın iyileşmesinde önemli bir rolü vardır. Sigara içenlerde doku onarımının geciktiği ve tam olmadığı yönündeki yayınlar bu enzimin rolünü açığa koymaktadır. Sigara damar duvarlarında konstrüksiyona ve permeabilitede azalmaya; bu durum ise nötrofillerin migrasyonunun bozulmasına yol açmaktadır. Sigara aynı zamanda, nötrofil kemotaksisini inhibe etmekte, hücre membranını paralize etmektedir. Tüm bu negatif etkiler nötrofil fonksiyon bozukluğuna yol açmaktadır (16).

    Sonuç olarak; sigaranın immün sistemde baskılayıcı etkisi özellikle T, B hücreleri ve makrofajlar üzerine olmaktadır. Hücresel, humoral ve fagositer immün sistem hücrelerinin fonksiyonlarını, özellikle çoğalma kabiliyetlerini, bozarak vücudun defans mekanizmalarını kırmakta, bu yolla tekrarlayan kronik enfeksiyonlar, kanser ve ateroskleroz gibi hastalıklara yol açmaktadır.

  • Ivıg tedavisi hakkında

    INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN TREATMENT OF IMMUNODEFICIENCY DISORDERS

    Abstract:

    Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a composition of immonuglobulins having many immuno-active molecules that can react with impaired immune system cells in many diseases. The therapeutic effects of IVIG in immune balance mimic the effects of natural antibodies in healthy individuals.

    Antibody deficiency disorders can occur as primary genetic disorders or may develop secondary to various other conditions, including infections, malnutrition, and protein loosing enteropathy. Despite the excellent safety record of IVIG, the unexpected occurrence of hepatitis in some recipients served as a reminder that IVIG is a biologic product derived from human plasma.

    İMMÜN YETMEZLİKLİ HASTALARDA İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBULİN TEDAVİSİ

    Standart intravenöz immunglobulin (IVIG) preparatları yaklaşık olarak 5000-10000 donör plazmasından elde edilmektedir. Çok sayıda donörden hazırlanması nedeniyle donörlerin doğal enfeksiyon ve immunizasyon ile oluşmuş çok çeşitli tipteki antikorlarını içerirler. Kullanımda olan IVIG preparatları, IgA ve IgG subgrupları yönünden aralarında minör farklılıklar içerirler. Ticari bir IVIG preparatı %95 ve üzeri IgG, %2.5’den az IgA ve IgM içerir. IgG subgrupları ise donör havuzunun içeriğine göre; IgG1 %55-70, Ig G2 %30-38, Ig G3 %0-6, Ig G4 %0.7-2.6 şeklinde değişen oranlarda bulunur. Pürifiye immunglobulin glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol veya albumin ile stabilize edilir. IVIG’in ortalama yarı ömrü üç haftadır. IgG molekülü, dört polipeptid zincirden (iki hafif, iki ağır) oluşmaktadır. Hem hafif hem de ağır zincirlerin değişken(V) ve sabit (C) olarak belirtilen bölümleri mevcuttur. Bir hafif ve bir ağır zincir disülfit bağla kovalent olarak bağlanır. Hafif ve ağır zincirin değişken kısımları non-kovalent olarak bağlanmıştır ve antijen bağlayan kısmı oluşturmaktadır. IgG nin hücrelerle bağlantısını Ig G’ nin Fc kısmı sağlamakta ve Fc reseptörleri aracılığıyla fagositlerde, B hücre ve diğer antijen sunan hücrelerle karşılıklı iletişim meydana gelmektedir.

    İntravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi Amerika Birleşik Devletlerinde ilk kez 1981 yılında FDA onayı almış ve öncelikle hypogamaglobulinemi ile seyreden immün yetmezliklerin tedavisinde önerilmiştir. IVIG tedavisi başlangıçta aylık 200 mg/kg dozunda uygulanırken; günümüzde kişinin sık enfeksiyon geçirmesini engelleyecek en düşük doz önerilmektedir. Ancak otoimmün hastalıklarda ise yüksek doz immünglobulin tedavisi kullanılmaktadır (örneğin idiopatik trombositopenik purpura tedavisinde 1-2 g/kg doz) 1,2 .

    IVIG tedavisi sadece klinik immunolojide değil aynı zamanda nöroloji, hematoloji, nefroloji, romatoloji ve dermatolojide de kullanılmaktadır. Hematolojide kullanım alanları immün sitopeniler, parvovirus B19 a bağlı gelisen kırmızı hücrelerin aplazisi, myelom veya kronik lenfositik lösemiye ikincil gelişen hipogammaglobulinemi, kemik iliği nakli sonrasıdır. Nefroloji, romatoloji ve oftalmoloji de vaskülitleri (Sistemik lupus, mükoz membran pemfigoidi, üveit, dermatomyozit, toksik epidermal nekroz) tedavi etmede kullanılır.

    FDA onaylı IVIG tedavi endikasyonları:

    Agamaglobulinemi/Hypogammaglobulinemi

    İmmün yetmezlikli hastalarda bakteriyel enfeksiyon profilaksisi

    Kemik iliği nakli ve Graft-versus-host hastalığı

    Kronik lenfositik lösemi

    İdiopatik trombositopenik purpura

    Kawasaki Hastalığı

    Pediatrik HIV enfeksiyonları

    FDA onayı olmayan IVIG tedavi endikasyonları:

    Büllöz pemfigoid

    Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati

    Guillian-Barre sendromu

    Myastenia Gravis

    Dermatomyozit

    Epilepsi

    Multifokal motor nöropati

    IVIG’in etki mekanizması:

    Ticari IVIG preparatları geniş sayıda superantijen ve patojenleri içeren antijenleri nötralize eder. Aynı zamanda mitojen aracılıklı T hücre proliferasyonunu baskılamaktadır. Antijene bağımlı yada antijenden bağımsız T hücre proliferatif cevapları IVIG tarafından doza bağımlı olarak baskılanır.

    IVIG ’in toksik epidermal nekrozlu hastalarda fas-bloke eden antikorları ile apopitozu baskılarken, lösemik hastalarda lenfosit ve monositlerde apopitozu tetiklediği gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise IVIG’ in hücrelerin G0/G1 fazından S fazına geçişini bloke ettiğini ve böylece hücre siklusunu durdurduğu gösterilmiştir. Multipar kadınlardan elde edilen IVIG preparatları daha fazla anti-idiyotip içermekte olduğundan HLA ya karşı alloimmunizasyonu baskılamada kullanılmaktadır. Ayrıca IVIG proinflamatuar bazı sitokinlere ( IL-1, TNF-, IFN) karşı da antikor içermektedir. Immunglobulinin Fc kısmının bağlandığı reseptöre göre fonksiyonu değişkenlik göstermektedir. FcRIIb reseptörü inhibitör etki gösterirken; FcRI ve FcRIII aktive edici yönde etkiye neden olur. IVIG, Fc reseptörlerine bağlanacak antikorlarla yarışarak antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ile etkileşir. IVID deksametazonla sinerjistik etki göstererek lenfosit aktivasyonunu baskılar.

    Ayrıca yüksek dozda IVIG kompleman aktivitesini de baskılayabilmektedir. Dermatomiyozitli hastalarda kompleman aracılıklı mikroanjiopati tedavisinde kullanılır.

    İmmün yetmezlikli hastaya yaklaşım:

    Tekrarlayan, nadir görülen ve ağır enfeksiyon geçiren büyüme gelişme geriliği olan veya kan hastalarda; tekrarlayan düşükleri veya erken yaşta enfeksiyon nedeniyle bebek ölüm hikayesi olan ailelerde immün yetmezlik araştırılmalıdır. Oportunistik mikroorganzimalarla (Pneumocystis carini, Giardia lamblia, mycobacterium türleri) enfeksiyonlar immün yetmezlik şüphesini uyandıran nedenlerdendir. HIV-1 enfeksiyonu saptanan olgularda ise ebeveynlerin uyuşturucu kullanımı, çeşitli seks partneri ve kan ürünleri kullanımı açısından sorgulanması esastır. Gelişmiş ülkelerde kan ürünleriyle HIV-1 geçiş riski düşükken gelişmekte olan ülkelerde bu risk hala yüksek olarak bildirilmektedir. İmmün yetmezliğin değerlendirilmesinde sorgulanması gereken ikincil faktörler arasında malnütrisyon, malinite, steroid veya diğer immünsupressif ilaçlarla tedavi yer almaktadır 1,3.

    Laboratuar incelemesi:

    Immunglobulin tedavisi başlanmadan önce yapılması gerekli tetkikler arasında serum immunglobulinleri, spesifik antijenlere karşı antikor cevabı (protein, karbonhidrat antijenler), Ig G alt grupları ve T ve B hücre sayıları yer almaktadır. HIV şüphesi olan olgularda reverse transcriptase PCR , P24 antijen seviyesi, nükleik asit sekans amplifikasyonu ile HIV enfeksiyonu ekarte edilmelidir.

    Primer Antikor yapım bozukluğu (AYB) ile seyreden hastalıklar :

    X’e bağlı geçen agamaglobulinemi:

    İlk kez 1952 yılında Bruton4 tarafından bir erkek çocukta tanımlanmıştır. X’ bağlı olarak geçen bu konjenital hastalıkta erkek çocukları etkilenmekte olup, transplasental olarak anneden geçen Ig G nedeniyle 6 aylık olana kadar enfeksiyona rastlanmamaktadır. Sık tekrarlayan otitis media ve sinopulmoner enfeksiyonlar başlıca görülen enfeksiyon hastalıklarındandır. Canlı aşıların yapılması özellikle polio aşısı kontendikedir. BTK gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur 5.

    Yaygın değişken immün yetmezlik:

    Hipogamaglobulinemiye ikincil olarak gelişen tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar hastalığın klinik tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıca otoimmün hastalıklar ve maliniteye artmış yatkınlık söz konusudur. Hastalık herhangi bir yaşta kendini gösterebilmektedir. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, T ve B hücre fonksiyon bozukluğundan şüphelenilmektedir 6.

    Ig G alt grup eksikliği:

    Ig G nin 4 alt grubu olup özellikle Ig G1 ve Ig G2 nin selektif olarak eksikliği immün yetmezlik bulgularına neden olmaktadır. Antikor yapım defektinin saptanması bu hastalarda IVIG endikasyonunu belirlemektedir 1.

    Hiperimmünglobulin M sendromu:

    Otozomal resesif ve X’e bağlı geçiş gösteren bu hastalıkta CD40L-CD40 genlerinde defekt hastalıktan sorumludur. CD40L-CD40 arasındaki karşılıklı konuşma sonucunda B hücresinde Ig M’den Ig G ve Ig A’ ya dönüşüm işlemi (switching) gerçekleşmektedir. Hastalık tablosunda sık tekrarlayan enfeksiyonlar, malinite, sklerozan kolanjit, hepatit ve siroz yer almaktadır. IVIG tedavisi enfeksiyon kontrolünde önemli bir tedavi şekli iken; malinite ve karaciğer komplikasyonlarına karşı etkisizdir 7.

    Kombine immün yetmezlikler:

    Hücresel ve humoral immünitenin birlikte etkilendiği hastalıklar olu bu grupta en sık görülenleri ağır kombine immün yetmezlik, Di George sendromu’dur. Antikor yapımının bozulduğu bu hastalık grubunda kesin tedavi kemik iliği veya timus naklidir. IVIG tedavisi nakil öncesi ve sonrasında kullanılabilmektedir 1.

    Sekonder Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklar :

    Tekrarlayan enfeksiyonlar negatif nitrojen dengesine ve hipoproteinemiye yol açan

    malinite veya malnitrüsyon sonucunda karşımıza çıkabilmektedir. Protein kaybettiren hastalıklar (protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi, nefrotik sendrom) globulin kaybına yol açsa da daha fazla albumin kaybıyla seyretmektedir. Bu gibi hastalık tablolarında, kayıp engellenmedikçe IVIG tedavisinin belirgin bir faydası olmamaktadır. Primer hastalığın tedavisi protein kaybını durduracağından enfeksiyonla başa çıkmada da yardımcı olacaktır.

    Yoğun bakım ünitelerinde mortalitenin en başlıca sebeplerinden birisi enfeksiyondur. Kaza, yanık ve cerrahi girişim geçiren hastalar, bu bölümlerde yatan hastaların büyük kısmını oluşturmakta ve enfeksiyon riski açısından oldukça yüksek riskli grubu oluşturmaktadırlar. Bu hastaların immunolojik fonksiyonlarının baskılandığı ve sekonder immün yetmezliğe yol açtığı gösterilmiştir. Ancak IVIG tedavisinin eklenmesinin hastaların mortalite ve morbidite oranlarında herhangi bir değişikliğe yol açmadığı görülmüştür.

    AIDS li çocuklarda ise IVIG tedavisinin morbiditeyi azalttığı ancak mortalite üzerine herhangi değiştirici bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikli veya maliniteli hastalarda kemik iliği nakli sonrası immün sistemin yeniden yapılanma döneminde IVIG tedavisinin gerektiği vurgulanmıştır.

    Kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisinde de IVIG tedavisi önerilmektedir. B lenfosit fonksiyonları ve antikor yapımı bozuk olan bu hastalarda hayatı tehdit edici enfeksiyonlar büyük risk oluşturmaktadır.

    Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklarda tedavi :

    İmmün yetmezlik tanısı alan hastalarda öncelikle enfeksiyon varlığı, akut ve kronik olup olmadığı araştırılmalıdır. Enfeksiyonu olan hastalardan kültür alınıp, mikroorganizma ve hassas olduğu antibiotikler saptanmalıdır. Hızlı ve agressif antibiotik tedavisi yapılmalıdır.

    IVIG replasman tedavisi :

    AYB saptanan ve semptomatik hastalarda IVIG replasmanı başlıca tedavi yöntemidir.Sık ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren veya büyüme gelişme geriliği olan çocuklar immün yetmezlik açısından tetkik edilmelidir. Sağlıklı yaşıtlarına göre serum Ig G düzeyi 2 standart sapma düşük olan, spesifik antikor yapım bozukluğu gösteren semptomatik hastalarda IVIG replasman tedavisi gereklidir.

    IVIG tedavinin bulunmasından önce immunoglobulin, taze donmuş plazma veya intramuskuler (IMIG) yolla verilmekteydi. IMIG’in , %16 lık konsantrasyonda ticari preparatı mevcut olup, en fazla 100 mg/kg/ay dozunda erişkin ve büyük çocuklarda uygulanabilmektedir. IVIG için böyle bir doz kısıtlaması gerekmeyip, önerilen minumum doz 200 mg/kg/ay’dır. Ancak günümüzde pek çok klinisyen immunolog, immün yetmezlikli hastalarda IVIG tedavisini 300-400 mg/kg/ay olarak uygulamaktadırlar. IVIG replasman tedavisinde hedef doz ve doz aralığını hastanın Ig G katabolizma hızı belirlemektedir. Hastalarda serum Ig G düzeyini 500 mg/dl’nin üzerinde tutmak hedeflenmektedir.

    Damar yolu açılma problemi olan hastalarda önerilen 2 seçenekten birisi kateter; diğeri ise infüzyon pompası ile subcutan yolla IVIG tedavisinin verilmesidir 8. Progressif enteroviral meningoensefalitli olgularda IVIG preparatı, intraventriküler olarak da önerilmektedir 9.

    Yan etkiler:

    IVIG tedavisi esnasında yan etki görülme sıklığı %5 veya daha az olarak bildirilmektedir. Bu yan etkiler genellikle kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açan immunglobulin moleküllerinin agregasyonuna bağlanmaktadır. Bu agregatların oluşumu infüzyon hızı yavaşlatılarak engellenebilir. Bu komplikasyonlar ayrıca antijen-antikor reaksiyonları veya üründeki stabilizan ajanlara da bağlı olabilir.

    Panhipogamaglobulinemili veya Ig A düzeyi saptanamayacak seviyede olan (Ig A<1 mg/dl) ya da selektif immunglobulin eksikli olan olgularda, relatif olarak yüksek konsantrasyonda Ig A içeren IVIG preparatları anaflaksi riskini beraberinde taşımaktadır.

    Primer antikor yapım defekti olan hastalarda ilk kez IVIG alırken, yan etki olasılığı, düzenli IVIG tedavisi alanlara göre daha fazladır. Ig’ e karşı hafif reaksiyonlar genellikle ilk 30dk içinde oluşmaktadır. En sık görülen yan etkiler ise miyalji, ateş, terleme, kaslarda geçici kasılma hali, bulantı ve kusmadır. Başağrısı ve aseptik menenjitte IVIG tedavisinin bildirilen yan etkilerindendir. Bu yan etkilerden çoğu verilen IVIG’in akış hızı ile doğru orantılı olarak görülmektedir. Tedavinin verilme hızı azaltıldığında ya da tedaviye kısa bir süre ara verildiğinde semptomlar ortadan kalkmaktadır. İnfüzyon hızının azaltılması ile yanıt alınamayan ve yineleyen reaksiyonların varlığında asetil salisilik asit (15mg/kg/doz) veya asetaminofen (15mg/kg/doz), difenhidramin (1mg/ kg/doz), hidrokortizone (6mg/kg/doz, max 100mg) infüzyondan 1 saat önce verilerek yan etkiler önlenebilir. Gereğinde 2-4 saat sonra dozlar yinelenebilir.

    IVIG tedavisi esnasında yan etki sık gelişen olgularda, IVIG preparatının veya lot numarasının değiştirilmesi önerilmektedir. Antihistaminik veya nonsteroid anti-inflamatuar ajanlar ile premedikasyon IVIG’in yan etkilerini azaltmaktadır. Ayrıca IVIG infüzyonu öncesi hidrokortizon tedavisinin de yan etki gelişimini engelleyebileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisi ilk uygulanan enfeksiyonlu olgularda, hızlı kompleman aktivasyonuna ikincil olarak ciddi yan etkiler görülebileceğinden, başlangıç dozunun çok yavaş olarak verilmesi (0.01-0.02 ml/saat) ve hastanın monitorize edilmesi önerilmektedir. Daha sonraki infüzyonların hızı, hastanın tolere etmesine bağlı olarak, 0.03-0.06 ml/kg/dk olarak verilebilmektedir 10. IVIG tedavisinden 4-8 saat sonra yan etki gelişiminde lökotrien antagonisti kullanılmasının faydalı olabileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisine bağlı olarak birkaç olguda kalp krizi görülmüştür.

    IVIG tedavisine bağlı olarak gelişen gerçek anaflaktik reaksiyonlar nadirdir. Bu gibi reaksiyonlar genellikle selektif Ig A eksikliği, Ig A eksikliği ile birlikte Ig G subgrup eksikliği veya sık görülen değişken immun yetersizlik gibi Ig A düzeyinin çok düşük olduğu ve serumunda Ig A’ya karşı antikor oluşturabilen olgularda görülür. Selektif Ig A eksikliği olan hastaların %40’ında ve sık görülen değişken immun yetersizlikli hastaların %10’unda serumda anti-Ig A antikorları mevcuttur. Ancak bu anaflaktik reaksiyonlar daha çok Ig E yapısındaki anti-IgA antikorlarla ilişkili olduğu bildirilmektedir. Çok düşük konsantrasyonlarda Ig A içeren preparatlar bu gibi olgularda iyi tolere edilmektedir

    1993-1994 yılları arasında ABD’de IVIG tedavisine bağlı olarak, 112 olguda hepatit C virüsüne rastlanmıştır. Ancak günümüzde IVIG preparatları hazırlanırken uygulanan teknikler (solvent detarjan ısı uygulaması) ile böyle bir komplikasyona rastlanmamaktadır. IVIG tedavisi almakta olan bazı hasta gruplarında böbrek yetmezliğinin geliştiği görülmüştür. Bu durumun artmış osmotik yükle ilgili olabileceği bildirilmiştir 11. IVIG infüzyonu sonrası görülen nötropeni va hemolitik anemi hafif ve geçici olup birkaç günde düzelmektedir 12-14. Lenfopeni gelişen olgularda ise lenfosit değerleri bazal değerin %33 altına düşmekte ve 30 günde tedavi öncesi düzeylere ulaşmaktadır15 . Ayrıca IVIG tedavisi kan viskozitesinde artışa yol açarak serebral infarkt, pulmoner emboli ve derin ven trombozu gibi trombotik ve tromboembolik komplikasyonlara neden olabilmektedir. Sıklığı değişik çalışmalarda %1-%3 oranında bildirilmiştir 16 .

    Diğer görülen yan etkiler hipotermi, alopesi, üveit, immun kompleks artriti literatürde sporadik olgu sunumları şeklinde bildirilmiştir. Bunların IVIG ile ilişkisi kesin değildir ve fizyopatolojisi açıklanamamıştır . Alopesi bildirilen olgularda diffuz alopesi infüzyondan dört hafta sonra ortaya çıkmış ve dört haftada geri dönmüştür. Hipotermi, kronik lenfositik lösemili bir olguda infüzyondan birkaç saat sonra başlamış ve bradikinin sistemi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür 17,18 .

    IVIG ile pasif olarak antiviral ve antibakteriyel antikorların geçişi infüzyon sonrası 1-2 aya kadar serolojik sonuçların etkilenmesine yol açmaktadır. Kızamık aşısına karşı antikor yanıtı standart doz IVIG tedavi sonrası 5 ay için inhibe olmakta, rubella için ise bu süre 2 ay olmaktadır. Bu nedenle canlı viral aşıların konakta serokonversiyon sağlayabilmesi için immunglobulin tedavisinden 3-4 ay sonra yapılması önerilmektedir 19 .

    Hiperimmün insan immunglobulinleri:

    Hiperimmun human immunglobulini yüksek titrede antikoriçeren preparatlar olup nekahat dönemindeki donörlerden elde edilmektedir. Ticari preparatlara sahip olan hiperimmünglobulinler:

    Cytomegalovirus immünglobulini

    Hepatit B immünglobulini

    HIV hiperimmünglobulini

    Rabies immünglobulini (human)

    Respiratory Syncytial virus IVIG

    Rho D IMIG

    Rho D IVIG

    Tetanoz immünglobulini (human)

    Varicella-Zoster immünglobulini (human)

  • Ivık tedavisi hakkında bilgilendirme

    INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN TREATMENT OF IMMUNODEFICIENCY DISORDERS

    Abstract:

    Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a composition of immonuglobulins having many immuno-active molecules that can react with impaired immune system cells in many diseases. The therapeutic effects of IVIG in immune balance mimic the effects of natural antibodies in healthy individuals.

    Antibody deficiency disorders can occur as primary genetic disorders or may develop secondary to various other conditions, including infections, malnutrition, and protein loosing enteropathy. Despite the excellent safety record of IVIG, the unexpected occurrence of hepatitis in some recipients served as a reminder that IVIG is a biologic product derived from human plasma.

    İMMÜN YETMEZLİKLİ HASTALARDA İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBULİN TEDAVİSİ

    Standart intravenöz immunglobulin (IVIG) preparatları yaklaşık olarak 5000-10000 donör plazmasından elde edilmektedir. Çok sayıda donörden hazırlanması nedeniyle donörlerin doğal enfeksiyon ve immunizasyon ile oluşmuş çok çeşitli tipteki antikorlarını içerirler. Kullanımda olan IVIG preparatları, IgA ve IgG subgrupları yönünden aralarında minör farklılıklar içerirler. Ticari bir IVIG preparatı %95 ve üzeri IgG, %2.5’den az IgA ve IgM içerir. IgG subgrupları ise donör havuzunun içeriğine göre; IgG1 %55-70, Ig G2 %30-38, Ig G3 %0-6, Ig G4 %0.7-2.6 şeklinde değişen oranlarda bulunur. Pürifiye immunglobulin glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol veya albumin ile stabilize edilir. IVIG’in ortalama yarı ömrü üç haftadır. IgG molekülü, dört polipeptid zincirden (iki hafif, iki ağır) oluşmaktadır. Hem hafif hem de ağır zincirlerin değişken(V) ve sabit (C) olarak belirtilen bölümleri mevcuttur. Bir hafif ve bir ağır zincir disülfit bağla kovalent olarak bağlanır. Hafif ve ağır zincirin değişken kısımları non-kovalent olarak bağlanmıştır ve antijen bağlayan kısmı oluşturmaktadır. IgG nin hücrelerle bağlantısını Ig G’ nin Fc kısmı sağlamakta ve Fc reseptörleri aracılığıyla fagositlerde, B hücre ve diğer antijen sunan hücrelerle karşılıklı iletişim meydana gelmektedir.

    İntravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi Amerika Birleşik Devletlerinde ilk kez 1981 yılında FDA onayı almış ve öncelikle hypogamaglobulinemi ile seyreden immün yetmezliklerin tedavisinde önerilmiştir. IVIG tedavisi başlangıçta aylık 200 mg/kg dozunda uygulanırken; günümüzde kişinin sık enfeksiyon geçirmesini engelleyecek en düşük doz önerilmektedir. Ancak otoimmün hastalıklarda ise yüksek doz immünglobulin tedavisi kullanılmaktadır (örneğin idiopatik trombositopenik purpura tedavisinde 1-2 g/kg doz) 1,2 .

    IVIG tedavisi sadece klinik immunolojide değil aynı zamanda nöroloji, hematoloji, nefroloji, romatoloji ve dermatolojide de kullanılmaktadır. Hematolojide kullanım alanları immün sitopeniler, parvovirus B19 a bağlı gelisen kırmızı hücrelerin aplazisi, myelom veya kronik lenfositik lösemiye ikincil gelişen hipogammaglobulinemi, kemik iliği nakli sonrasıdır. Nefroloji, romatoloji ve oftalmoloji de vaskülitleri (Sistemik lupus, mükoz membran pemfigoidi, üveit, dermatomyozit, toksik epidermal nekroz) tedavi etmede kullanılır.

    FDA onaylı IVIG tedavi endikasyonları:

    Agamaglobulinemi/Hypogammaglobulinemi

    İmmün yetmezlikli hastalarda bakteriyel enfeksiyon profilaksisi

    Kemik iliği nakli ve Graft-versus-host hastalığı

    Kronik lenfositik lösemi

    İdiopatik trombositopenik purpura

    Kawasaki Hastalığı

    Pediatrik HIV enfeksiyonları

    FDA onayı olmayan IVIG tedavi endikasyonları:

    Büllöz pemfigoid

    Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati

    Guillian-Barre sendromu

    Myastenia Gravis

    Dermatomyozit

    Epilepsi

    Multifokal motor nöropati

    IVIG’in etki mekanizması:

    Ticari IVIG preparatları geniş sayıda superantijen ve patojenleri içeren antijenleri nötralize eder. Aynı zamanda mitojen aracılıklı T hücre proliferasyonunu baskılamaktadır. Antijene bağımlı yada antijenden bağımsız T hücre proliferatif cevapları IVIG tarafından doza bağımlı olarak baskılanır.

    IVIG ’in toksik epidermal nekrozlu hastalarda fas-bloke eden antikorları ile apopitozu baskılarken, lösemik hastalarda lenfosit ve monositlerde apopitozu tetiklediği gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise IVIG’ in hücrelerin G0/G1 fazından S fazına geçişini bloke ettiğini ve böylece hücre siklusunu durdurduğu gösterilmiştir. Multipar kadınlardan elde edilen IVIG preparatları daha fazla anti-idiyotip içermekte olduğundan HLA ya karşı alloimmunizasyonu baskılamada kullanılmaktadır. Ayrıca IVIG proinflamatuar bazı sitokinlere ( IL-1, TNF-, IFN) karşı da antikor içermektedir. Immunglobulinin Fc kısmının bağlandığı reseptöre göre fonksiyonu değişkenlik göstermektedir. FcRIIb reseptörü inhibitör etki gösterirken; FcRI ve FcRIII aktive edici yönde etkiye neden olur. IVIG, Fc reseptörlerine bağlanacak antikorlarla yarışarak antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ile etkileşir. IVID deksametazonla sinerjistik etki göstererek lenfosit aktivasyonunu baskılar.

    Ayrıca yüksek dozda IVIG kompleman aktivitesini de baskılayabilmektedir. Dermatomiyozitli hastalarda kompleman aracılıklı mikroanjiopati tedavisinde kullanılır.

    İmmün yetmezlikli hastaya yaklaşım:

    Tekrarlayan, nadir görülen ve ağır enfeksiyon geçiren büyüme gelişme geriliği olan veya kan hastalarda; tekrarlayan düşükleri veya erken yaşta enfeksiyon nedeniyle bebek ölüm hikayesi olan ailelerde immün yetmezlik araştırılmalıdır. Oportunistik mikroorganzimalarla (Pneumocystis carini, Giardia lamblia, mycobacterium türleri) enfeksiyonlar immün yetmezlik şüphesini uyandıran nedenlerdendir. HIV-1 enfeksiyonu saptanan olgularda ise ebeveynlerin uyuşturucu kullanımı, çeşitli seks partneri ve kan ürünleri kullanımı açısından sorgulanması esastır. Gelişmiş ülkelerde kan ürünleriyle HIV-1 geçiş riski düşükken gelişmekte olan ülkelerde bu risk hala yüksek olarak bildirilmektedir. İmmün yetmezliğin değerlendirilmesinde sorgulanması gereken ikincil faktörler arasında malnütrisyon, malinite, steroid veya diğer immünsupressif ilaçlarla tedavi yer almaktadır 1,3.

    Laboratuar incelemesi:

    Immunglobulin tedavisi başlanmadan önce yapılması gerekli tetkikler arasında serum immunglobulinleri, spesifik antijenlere karşı antikor cevabı (protein, karbonhidrat antijenler), Ig G alt grupları ve T ve B hücre sayıları yer almaktadır. HIV şüphesi olan olgularda reverse transcriptase PCR , P24 antijen seviyesi, nükleik asit sekans amplifikasyonu ile HIV enfeksiyonu ekarte edilmelidir.

    Primer Antikor yapım bozukluğu (AYB) ile seyreden hastalıklar :

    X’e bağlı geçen agamaglobulinemi:

    İlk kez 1952 yılında Bruton4 tarafından bir erkek çocukta tanımlanmıştır. X’ bağlı olarak geçen bu konjenital hastalıkta erkek çocukları etkilenmekte olup, transplasental olarak anneden geçen Ig G nedeniyle 6 aylık olana kadar enfeksiyona rastlanmamaktadır. Sık tekrarlayan otitis media ve sinopulmoner enfeksiyonlar başlıca görülen enfeksiyon hastalıklarındandır. Canlı aşıların yapılması özellikle polio aşısı kontendikedir. BTK gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur 5.

    Yaygın değişken immün yetmezlik:

    Hipogamaglobulinemiye ikincil olarak gelişen tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar hastalığın klinik tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıca otoimmün hastalıklar ve maliniteye artmış yatkınlık söz konusudur. Hastalık herhangi bir yaşta kendini gösterebilmektedir. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, T ve B hücre fonksiyon bozukluğundan şüphelenilmektedir 6.

    Ig G alt grup eksikliği:

    Ig G nin 4 alt grubu olup özellikle Ig G1 ve Ig G2 nin selektif olarak eksikliği immün yetmezlik bulgularına neden olmaktadır. Antikor yapım defektinin saptanması bu hastalarda IVIG endikasyonunu belirlemektedir 1.

    Hiperimmünglobulin M sendromu:

    Otozomal resesif ve X’e bağlı geçiş gösteren bu hastalıkta CD40L-CD40 genlerinde defekt hastalıktan sorumludur. CD40L-CD40 arasındaki karşılıklı konuşma sonucunda B hücresinde Ig M’den Ig G ve Ig A’ ya dönüşüm işlemi (switching) gerçekleşmektedir. Hastalık tablosunda sık tekrarlayan enfeksiyonlar, malinite, sklerozan kolanjit, hepatit ve siroz yer almaktadır. IVIG tedavisi enfeksiyon kontrolünde önemli bir tedavi şekli iken; malinite ve karaciğer komplikasyonlarına karşı etkisizdir 7.

    Kombine immün yetmezlikler:

    Hücresel ve humoral immünitenin birlikte etkilendiği hastalıklar olu bu grupta en sık görülenleri ağır kombine immün yetmezlik, Di George sendromu’dur. Antikor yapımının bozulduğu bu hastalık grubunda kesin tedavi kemik iliği veya timus naklidir. IVIG tedavisi nakil öncesi ve sonrasında kullanılabilmektedir 1.

    Sekonder Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklar :

    Tekrarlayan enfeksiyonlar negatif nitrojen dengesine ve hipoproteinemiye yol açan

    malinite veya malnitrüsyon sonucunda karşımıza çıkabilmektedir. Protein kaybettiren hastalıklar (protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi, nefrotik sendrom) globulin kaybına yol açsa da daha fazla albumin kaybıyla seyretmektedir. Bu gibi hastalık tablolarında, kayıp engellenmedikçe IVIG tedavisinin belirgin bir faydası olmamaktadır. Primer hastalığın tedavisi protein kaybını durduracağından enfeksiyonla başa çıkmada da yardımcı olacaktır.

    Yoğun bakım ünitelerinde mortalitenin en başlıca sebeplerinden birisi enfeksiyondur. Kaza, yanık ve cerrahi girişim geçiren hastalar, bu bölümlerde yatan hastaların büyük kısmını oluşturmakta ve enfeksiyon riski açısından oldukça yüksek riskli grubu oluşturmaktadırlar. Bu hastaların immunolojik fonksiyonlarının baskılandığı ve sekonder immün yetmezliğe yol açtığı gösterilmiştir. Ancak IVIG tedavisinin eklenmesinin hastaların mortalite ve morbidite oranlarında herhangi bir değişikliğe yol açmadığı görülmüştür.

    AIDS li çocuklarda ise IVIG tedavisinin morbiditeyi azalttığı ancak mortalite üzerine herhangi değiştirici bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikli veya maliniteli hastalarda kemik iliği nakli sonrası immün sistemin yeniden yapılanma döneminde IVIG tedavisinin gerektiği vurgulanmıştır.

    Kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisinde de IVIG tedavisi önerilmektedir. B lenfosit fonksiyonları ve antikor yapımı bozuk olan bu hastalarda hayatı tehdit edici enfeksiyonlar büyük risk oluşturmaktadır.

    Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklarda tedavi :

    İmmün yetmezlik tanısı alan hastalarda öncelikle enfeksiyon varlığı, akut ve kronik olup olmadığı araştırılmalıdır. Enfeksiyonu olan hastalardan kültür alınıp, mikroorganizma ve hassas olduğu antibiotikler saptanmalıdır. Hızlı ve agressif antibiotik tedavisi yapılmalıdır.

    IVIG replasman tedavisi :

    AYB saptanan ve semptomatik hastalarda IVIG replasmanı başlıca tedavi yöntemidir.Sık ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren veya büyüme gelişme geriliği olan çocuklar immün yetmezlik açısından tetkik edilmelidir. Sağlıklı yaşıtlarına göre serum Ig G düzeyi 2 standart sapma düşük olan, spesifik antikor yapım bozukluğu gösteren semptomatik hastalarda IVIG replasman tedavisi gereklidir.

    IVIG tedavinin bulunmasından önce immunoglobulin, taze donmuş plazma veya intramuskuler (IMIG) yolla verilmekteydi. IMIG’in , %16 lık konsantrasyonda ticari preparatı mevcut olup, en fazla 100 mg/kg/ay dozunda erişkin ve büyük çocuklarda uygulanabilmektedir. IVIG için böyle bir doz kısıtlaması gerekmeyip, önerilen minumum doz 200 mg/kg/ay’dır. Ancak günümüzde pek çok klinisyen immunolog, immün yetmezlikli hastalarda IVIG tedavisini 300-400 mg/kg/ay olarak uygulamaktadırlar. IVIG replasman tedavisinde hedef doz ve doz aralığını hastanın Ig G katabolizma hızı belirlemektedir. Hastalarda serum Ig G düzeyini 500 mg/dl’nin üzerinde tutmak hedeflenmektedir.

    Damar yolu açılma problemi olan hastalarda önerilen 2 seçenekten birisi kateter; diğeri ise infüzyon pompası ile subcutan yolla IVIG tedavisinin verilmesidir 8. Progressif enteroviral meningoensefalitli olgularda IVIG preparatı, intraventriküler olarak da önerilmektedir 9.

    Yan etkiler:

    IVIG tedavisi esnasında yan etki görülme sıklığı %5 veya daha az olarak bildirilmektedir. Bu yan etkiler genellikle kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açan immunglobulin moleküllerinin agregasyonuna bağlanmaktadır. Bu agregatların oluşumu infüzyon hızı yavaşlatılarak engellenebilir. Bu komplikasyonlar ayrıca antijen-antikor reaksiyonları veya üründeki stabilizan ajanlara da bağlı olabilir.

    Panhipogamaglobulinemili veya Ig A düzeyi saptanamayacak seviyede olan (Ig A<1 mg/dl) ya da selektif immunglobulin eksikli olan olgularda, relatif olarak yüksek konsantrasyonda Ig A içeren IVIG preparatları anaflaksi riskini beraberinde taşımaktadır.

    Primer antikor yapım defekti olan hastalarda ilk kez IVIG alırken, yan etki olasılığı, düzenli IVIG tedavisi alanlara göre daha fazladır. Ig’ e karşı hafif reaksiyonlar genellikle ilk 30dk içinde oluşmaktadır. En sık görülen yan etkiler ise miyalji, ateş, terleme, kaslarda geçici kasılma hali, bulantı ve kusmadır. Başağrısı ve aseptik menenjitte IVIG tedavisinin bildirilen yan etkilerindendir. Bu yan etkilerden çoğu verilen IVIG’in akış hızı ile doğru orantılı olarak görülmektedir. Tedavinin verilme hızı azaltıldığında ya da tedaviye kısa bir süre ara verildiğinde semptomlar ortadan kalkmaktadır. İnfüzyon hızının azaltılması ile yanıt alınamayan ve yineleyen reaksiyonların varlığında asetil salisilik asit (15mg/kg/doz) veya asetaminofen (15mg/kg/doz), difenhidramin (1mg/ kg/doz), hidrokortizone (6mg/kg/doz, max 100mg) infüzyondan 1 saat önce verilerek yan etkiler önlenebilir. Gereğinde 2-4 saat sonra dozlar yinelenebilir.

    IVIG tedavisi esnasında yan etki sık gelişen olgularda, IVIG preparatının veya lot numarasının değiştirilmesi önerilmektedir. Antihistaminik veya nonsteroid anti-inflamatuar ajanlar ile premedikasyon IVIG’in yan etkilerini azaltmaktadır. Ayrıca IVIG infüzyonu öncesi hidrokortizon tedavisinin de yan etki gelişimini engelleyebileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisi ilk uygulanan enfeksiyonlu olgularda, hızlı kompleman aktivasyonuna ikincil olarak ciddi yan etkiler görülebileceğinden, başlangıç dozunun çok yavaş olarak verilmesi (0.01-0.02 ml/saat) ve hastanın monitorize edilmesi önerilmektedir. Daha sonraki infüzyonların hızı, hastanın tolere etmesine bağlı olarak, 0.03-0.06 ml/kg/dk olarak verilebilmektedir 10. IVIG tedavisinden 4-8 saat sonra yan etki gelişiminde lökotrien antagonisti kullanılmasının faydalı olabileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisine bağlı olarak birkaç olguda kalp krizi görülmüştür.

    IVIG tedavisine bağlı olarak gelişen gerçek anaflaktik reaksiyonlar nadirdir. Bu gibi reaksiyonlar genellikle selektif Ig A eksikliği, Ig A eksikliği ile birlikte Ig G subgrup eksikliği veya sık görülen değişken immun yetersizlik gibi Ig A düzeyinin çok düşük olduğu ve serumunda Ig A’ya karşı antikor oluşturabilen olgularda görülür. Selektif Ig A eksikliği olan hastaların %40’ında ve sık görülen değişken immun yetersizlikli hastaların %10’unda serumda anti-Ig A antikorları mevcuttur. Ancak bu anaflaktik reaksiyonlar daha çok Ig E yapısındaki anti-IgA antikorlarla ilişkili olduğu bildirilmektedir. Çok düşük konsantrasyonlarda Ig A içeren preparatlar bu gibi olgularda iyi tolere edilmektedir

    1993-1994 yılları arasında ABD’de IVIG tedavisine bağlı olarak, 112 olguda hepatit C virüsüne rastlanmıştır. Ancak günümüzde IVIG preparatları hazırlanırken uygulanan teknikler (solvent detarjan ısı uygulaması) ile böyle bir komplikasyona rastlanmamaktadır. IVIG tedavisi almakta olan bazı hasta gruplarında böbrek yetmezliğinin geliştiği görülmüştür. Bu durumun artmış osmotik yükle ilgili olabileceği bildirilmiştir 11. IVIG infüzyonu sonrası görülen nötropeni va hemolitik anemi hafif ve geçici olup birkaç günde düzelmektedir 12-14. Lenfopeni gelişen olgularda ise lenfosit değerleri bazal değerin %33 altına düşmekte ve 30 günde tedavi öncesi düzeylere ulaşmaktadır15 . Ayrıca IVIG tedavisi kan viskozitesinde artışa yol açarak serebral infarkt, pulmoner emboli ve derin ven trombozu gibi trombotik ve tromboembolik komplikasyonlara neden olabilmektedir. Sıklığı değişik çalışmalarda %1-%3 oranında bildirilmiştir 16 .

    Diğer görülen yan etkiler hipotermi, alopesi, üveit, immun kompleks artriti literatürde sporadik olgu sunumları şeklinde bildirilmiştir. Bunların IVIG ile ilişkisi kesin değildir ve fizyopatolojisi açıklanamamıştır . Alopesi bildirilen olgularda diffuz alopesi infüzyondan dört hafta sonra ortaya çıkmış ve dört haftada geri dönmüştür. Hipotermi, kronik lenfositik lösemili bir olguda infüzyondan birkaç saat sonra başlamış ve bradikinin sistemi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür 17,18 .

    IVIG ile pasif olarak antiviral ve antibakteriyel antikorların geçişi infüzyon sonrası 1-2 aya kadar serolojik sonuçların etkilenmesine yol açmaktadır. Kızamık aşısına karşı antikor yanıtı standart doz IVIG tedavi sonrası 5 ay için inhibe olmakta, rubella için ise bu süre 2 ay olmaktadır. Bu nedenle canlı viral aşıların konakta serokonversiyon sağlayabilmesi için immunglobulin tedavisinden 3-4 ay sonra yapılması önerilmektedir 19 .

    Hiperimmün insan immunglobulinleri:

    Hiperimmun human immunglobulini yüksek titrede antikoriçeren preparatlar olup nekahat dönemindeki donörlerden elde edilmektedir. Ticari preparatlara sahip olan hiperimmünglobulinler:

    Cytomegalovirus immünglobulini

    Hepatit B immünglobulini

    HIV hiperimmünglobulini

    Rabies immünglobulini (human)

    Respiratory Syncytial virus IVIG

    Rho D IMIG

    Rho D IVIG

    Tetanoz immünglobulini (human)

    Varicella-Zoster immünglobulini (human)