Bir Site

Etiket: Enfeksiyon

  • Sonbaharda sık rastlanılan hastalıklar

    Sonbahar ve kış aylarında , toplu yaşanan yerlerde damlacık yolu ile yayılan ve solunum yollarına yerleşen virüslerin yol açtığı enfeksiyonların ortaya çıkmasında artış görülür.

    Yazdan sonbahara geçiş çocukları nasıl etkiliyor?

    Sonbahara girerken,yazdaki güneş ışınlarının kuvvetli etkisinin azalması ,hava ısısının ani değişiklikleri hastalıklara zemin hazırlar.Ayrıca mevsim geçişlerinde vücut direncinin azalması da hastalıklara neden olur.

    Okula giden çocuklarda neden sık enfeksiyon olur?

    Okula veya yuvaya gitmeyen çocuklar evde daha az tozlu ortamdadır.Ayrıca mikroplarla karşılaşmadan ,enfeksiyon ile tanışmadan steril olarak büyütülmektedir.Bu nedenle okula veya yuvaya başladıklarında savunmasız olan vücut, mikropla karşılaştığında çok çabuk hastalık oluşmaktadır.Ayrıca bağışıklık sistemi bu mikropları daha önceden tanımadığı için hastalıklar daha sık olur.Okullar kapalı ve kalabalık ortamlar olduğu için enfeksiyonlar hızla yayılım gösterir.Sık sık enfeksiyon geçirdiklerinden dolayı bu hastalıklara bağışıklık kazanıldığı için, yaş ilerledikçe daha az hastalanırlar.

    Mevsim geçişlerinde en sık hangi hastalıklar olur?

    Soğuk algınlığı : Sonbahar ve kış aylarında sık rastlanılan ve virüslerle oluşan hafif seyirli bir hastalıktır. Dünyada çocuk ve erişkinlerde en sık görülen hastalıktır. Tedavide antibiyotiklerin yeri olmamasına rağmen, antibiyotik kulla-nımının sıkı kontrolde olduğu Amerika’da bile hastaların %50’ne antibiyotik tedavisi uygulanmaktadır. Hapşırma, boğazda yanma, ağrı, karıncalanma, burun akıntısı ve tıkanıklık, öksürük en sık görülen belirtilerdir.

    Grip (İnfluenza) :Genellikle nezle ile karıştırılır. Nezleden farkı daha ağır seyretmesi, ateş, kas ağrıları, terleme, halsizlik, baş ağrısı gibi semptomların daha fazla görülmesidir. Kapalı ve kalabalık yerlerde hastalık hızla yayılım gösterdiği için açık havada, doğal havalandırması iyi olan yerlerde bulunmak, enfeksiyon riskini azaltır.

    Larenjit : Sonbaharın erken dönemlerinde belirgin olarak artar ve kış aylarında azalarak devam eder. Üst solunum yolu enfeksiyonundan(ÜSYE ) 1-2 gün sonra gelişir. Soluk borusunun enfeksiyonu olan bu hastalıkta ödem, ses kalınlaşması, havlar tarzda öksürük ortaya çıkar. Bazı vakalarda sluk borusunun daralması artınca solunum sıkıntısı meydana gelir ve acil hastaneye gidilmesi gerekir.

    Otit ve Sinüzit:Orta kulak iltihabı çocukluk çağında sık görülür. Nedeni ÜSYE’nun sık görülmesidir. Kulak ağrısı, ateş ve huzursuzluk vardır. Tedavi edilmese bile kendiliğinden iyileşebilen hastalıktır. Ancak hastalığın doğal seyri, erken ve yeterli bir ab tedavisi ile kısaltılabilir ve olabilecek koplikasyon tehlikesi azaltılabilir. Kalıcı işitme kayıplarına sebep olduğu için otit önemsenmilidir.

    Sinüzit :Buruna ve sinüslere solunum havasıyla ulaşabilen mikroplar burada infeksiyon oluşturular. Genellikle ÜSYE’nunu izler. Burun tıkanıklığı, koyu sarı-yeşil renkte burun akıntısı, ateş, diş ve baş ağrısı, burundan konuşma gibi belirtileri vardır.

    Sonbahar Allerjileri :İlkbahar kadar yoğun olmasada sonbaharda da alerjik rahatsızlıklar oluşabilir. Burun tıkanıklığı, burun akıntısı ve hapşırma ile seyreder. Nezle ve gripten farklı olarak ateş, halsizlik gibi enfeksiyon belirtisi yoktur. Temal amaç allerjenden korunmaktır. Ağız ve burnu kapatan maskeler ve gözlük kullanılabilir.

  • Tekrarlayan aftöz stomatit hakkında

    GİRİŞ

    Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) kendiliğinden iyileşen bir veya daha fazla ağrılı ülserle karakterizedir. Bu yüzeyel ve yuvarlak ülserler esas olarak keratinsiz mukozayı içeren enflamasyonla çevrilidir (1). TAS % 2-66 görülme sıklığı ile en çok karşılaşılan ağız mukozası hastalığıdır (2). İspanya’da görülme sıklığı % 2.24 ‘dür (3), bu Crivelli’nin düşük sosyoekonomik grupta % 2 olarak bildirdiği görülme sıklığına benzerdir (4). Her ikisi de kuzey Amerika’da çocuklardaki görülme sıklığından fazladır (%1.1) (5).

    TAS’in etyolojisi bilinmemektedir fakat kalıtsal özellikleri vardır ve ağız mukozasına karşı bir bağışık yanıt ile ilişkilidir. TAS Behçet hastalığı, sistemik lupus eritramatoz, çölyak hastalığı ve Crohn hastalığı gibi tekrarlayan ağız içi ülser görülen hastalıklardan ayırt edilmelidir (6).

    Aftöz ülserlerle sık karşılaşıllr. Selim aftlar küçük ( çapı 1 cm’den küçük ) ve yüzeyel olurlar. TAS görülen hastalarda eşlik eden başka bir hastalık genellikle yoktur. Yine de üveit, genital ülser, konjunktivit, artrit, ateş veya adenopati ile birlikte görülen aftöz ülerlerde altta yatan daha ciddi hastalıklar araştırılmalıdır. 3 klinik alt çeşidi vardır : minör, majör ve herpetiform. Minor aftöz ülserler en sık karşılaşılan alt çeşittir ve TAS’lerin % 80-90’ını oluşturur. Klik olarak TAS aşırı derecede ağrılı etrafı kırmızı bir hale olan yüzeyel ülserler olarak karşımıza çıkar. Ayırıcı tanıda oral herpes simplex ilk sıradadır (7).

    Bu yazıda klinikte sıklıkla karşılaşılan tekrarlayan aftöz stomatitin etyolojisi, belirti ve bulguları, topikal veya sistemik tedavileri gözden geçirilmiştir.

    ETYOLOJİ VE EPİDEMİYOLOJİ

    Yunanca bir kelime olan ‘aphthai’ ilk başta ağzı ilgilendiren hastalıklar için kullanılmıştır. Günümüzde tekrarlayan aftöz stomatit insanlarda en sık görülen ağız mukozası hastalığıdır (8) . TAS’in nedenlerini ortaya çıkarmak için bir çok araştırma yapılmaktadır. Lokal ve sistemik faktörler, genetik, immünolojik ve mikrobik faktörler potansiyel etyopatojenik nedenler olarak belirlenmiştir.

    Küçük çocuklarda oral ülserlerin en sık nedeni oral mukozaya mekanik, kimyasal veya termal travmadır. En çok dilin yan taraflarında, dudaklarda, yanak mukozasında veya damakta görülür. Ön damaktaki yanıklar genellikle sıcak yiyecek veya içeceklerden sonra oluşur. Parmaklarını emen çocuklarda yumuşak damakta travmatik ülserler ortaya çıkabilir. Diğer nedenler arasında sistemik hastalıklar ve beslenme bozuklukları, gıda alerjileri, sigara, genetik yatkınlık, immünolojik bozukluklar, psikolojik stres, çeşitli ilaçlar ve HIV enfeksiyonu sayılabilir. Yapılan çalışmalar devam etmektedir fakat stres, beslenme bozuklukları, travma, hormonal değişiklikler, diyet ve immünolojik bozukluklar olayı başlatan faktörler olarak belirlenmiştir. Alerji, progesteron düzeyi, psikolojik faktörler ve aile hikayesi araştırılan diğer faktörlerdir.

    TAS en sık 10-19 yaşlar arasında görülür. TAS’in ailesel özelliği olabilir, hastaların % 40’ından fazlasında aile öyküsü vardır. Hem annede hem de babada TAS varsa çocukta TAS görülme ihtimali artmıştır. Fakat TAS ile anlamlı birliktelik gösteren belirli bir HLA haplotipi bulunamamıştır.

    Az görülen predisozan faktörler arasında hematolojik eksiklikler ( demir, folat, vitamin B12 ), stres, gıda alerjileri ve HIV enfeksiyonu vardır (9).

    PATOGENEZ

    Etyoloji ve patogenez kesin olarak bilinemese de oral mukozaya karşı bir immün reaksiyon ile ilişkili güçlü bir kalıtsal faktör vardır. TAS’de lezyonlar bir nedene bağlı olarak ortaya çıkmaz, lezyonun gelişebilmesine uygun bir ortamda ortaya çıkar. Bu faktörler arasında travma, sigara, stres, hormonal durum, aile hikayesi, gıda alerjisi, enfeksiyon veya immünolojik faktörler vardır. Hekimler TAS gelişimindeki etkili olan faktörlerin hepsini değerlendirmelidir.

    İMMÜNOLOJİK MEKANİZMALAR

    Oral mukozal ülseratif hastalıkta keratinositler veya bazal laminadaki diğer yapılar arasındaki bağlantının kaybolmasına neden olan immünopatolojik bir mekanizmalar vardır. Bir kısmında adezyon molekülleri olan desmozom ve hemidesmozoma ve bazal laminaya karşı otoantikorlar oluşur. TAS’in bazı immünopatolojik özellikikleri hücresel immün yetmezlik ile ilişkilidir. Antijenler, haptenler veya otoantijenler her zaman belli olmasa da TAS epitel içinde ortaya çıkan antijenik uyarana karşı oluşan bir gecikmiş tip hipersensivite veya hücresel bir yanıt olarak kabul edilmektedir.

    Oral mukozadaki bu enflamatuar lezyonların oral mukazanın belirli bölümlerine yönelik ortaya çıkan artmış hücresel immün yanıta neden olan anormal mukozal sitokin salınımının neden olduğu düşünülmektedir.

    Hücresel immün yanıtla uyumlu olarak TAS lezyonlarında IL-2, interferon gamma ve tümor nekrozis faktör alfanın mRNA’ları artmış bulunmuştur. TAS lezyonlarında IL-10 düzeyinin düşük olduğu ve TAS görülen hastaların normal mukozalarında IL-10’un düşük seviyede olduğu bildirilmiştir. Travma veya diğer uyaranlarla başlayan enflamatuar reaksiyonun IL-10’daki fonksiyonel eksikliğe bağlı olarak sınırlandırılamaması TAS patogenezinde önemlidir (10). Bazrafshani ve ark. TAS patogenezinde sorumlu olabilecek sitokin gen polimorfizmini ( IL-1A, IL-1B, IL-1RN ve IL-6 geni) araştırmıştır (11). IL-1B-511 polimorfizminin G alelinin kalıtılması G/G homozigotlarını arttırmaktadır ve TAS ile anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur.

    MİKROBİYOLOJİK MEKANİZMALAR

    Yanak mukozası hastaıklarında hastanın mikrobiyolojik durumu altta yatan hastalığın seyri ve prognozu için önemlidir. TAS’de mikrobiyolojik bir etyoloji tanımlanamasa da bazı çalışmalarda TAS gelişiminde Streptococcus veya Helicobacter pylori’nin etkili olabileceği gösterilmiştir (12,13). Streptokoklar ve glukosiltransferaz D (GtfD) antijenleri özellikle TAS’in alevlenme döneminde rol almaktadır. Lezyonlardan sıklıkla izole edilen Streptococcus sanguis veya ısı şok proteinine karşı çapraz reaktivite immünolojik bir zemin olabilir. Ek olarak bazı çalışmalarda TAS’li hastalarda viridans streptokoklara karşı artmış antikor titreleri olduğu bildirilirken başka çalışmalarda tam tersi bildirilmektedir. TAS’de PCR ile hastaların %72’sinde Helicobacter pylori saptanmıştır.

    TAS’de virüslerin muhtemel rolü yeniden araştırılmaktadır. TAS lezyonlarında Herpes

    virüs virionları gösterilemese de bazı hastalarda dolaşımdaki mononükleer hücrelerde Herpes

    simplex RNA’sı saptanmıştır (14). TAS gelişiminde insan herpes virüs 6 (HHV-6) VE Ebstein-Barr virüsün rol aldığı öne sürülmüştür fakat çalışma az sayıda hastada yapılmıştır. TAS’de insan sitomegalovirüs ((HCMV) veya varicella zoster virüsün (VZV) etyolojik rolleri hakkında çelişkili serolojik ve moleküler veri vardır (15).

    TANI 2

    TAS’de tanı klinik olarak konur çünkü özgün bir tanı testi yoktur. Tanıda anemnez, muayene ve gereklebilecek bazı testlerin sonucu önemlidir. Tanıda en önemli nokta doğru ve ayrıntılı anemnezdir. Başlatan faktörler, lezyonların sıklığı, lezyonları gerileten veya arttıran faktörler belirlenmelidir. Başka sistemik özellikleri olan hastalarda multidisipliner yaklaşım önemlidir. Ek bulguların varlığı ve ağız içinde tutulumun yeri doğru tanı için hekime yol gösterir. Kesin tanı için kan tahlilleri ve nadiren oral kültürler veya biyopsi yapılabilir (16). Birçok vakada herpetik lezyonlarla aftöz stomatit birbirinden ayrılabilir. TAS lezyonları genellikle keratinsiz oral mukozada ortaya çıkar ve yemeyi, konuşmayı ve yutkunmayı engelleyecek kadar ağrıya neden olabilir. Lezyonlar başlamadan önce lezyon yerinde lokal bir rahasızlık ortaya çıkar. Ağrının şiddeti değişkendir ve genellikle lezyonun boyutundan bağımsızdır. TAS günler veya aylar içinde tekrarlayan bir veya daha fazla, ağrılı ülserlerle karakterizedir.akut ülserlerin çoğu tedavi gerektirmeden kendiliğinden iyileşir fakat ortaya çıkış nedeninin anlanması lezyonların tekrarlamasının veya ülserlerin kronikleşmesinin önlenmesinde önemlidir (17).

    TAS minör, majör ve herpetiform olarak 3 klinik gruba ayrılır. Minör aftöz stomatit %80 ile en sık görülen gruptur. Kadınlarda daha sık görülür (1:3). Minör aftöz stomatit gri beyaz psödomembranlı 5 mm’den küçük çaplı yuvarlak veya oval yüzeyel etrafı eritemli bir haleyle çevrili ülserlerle karakterizedir. Genellikle bir lezyon vardır fakat, 1-5 ülser olabilir. Semptomlar başladıktan 7-10 gün içinde aftöz ülserler skar bırakmadan iyileşir. Hastalar büyüdükçe TAS daha az sıklıkla görülür ve şiddeti azalır.

    Majör aftöz ülserler hastaların %10’unda görülür ve daha büyük ( >1cm ), derin ve düzensiz ülserlerle karakterizedir. Erkeklerde daha sık görülür (1:0,8). Majör aftöz ülserler ağız içinde herhangi bir yerde gruplar halinde ortaya çıkabilir ve minör aftlara göre çok daha ağrılıdırlar. Lezyonlar krater şeklindedir, doku hasarı daha fazladır ve skar bırakarak iyileşirler. Majör afttlar 6 hafta veya daha uzun sürebilir ve bakteri veya mantarlarla sekonder enfekte olabilirler. Majör aftlar minörlere göre daha büyüktür, daha geç iyileşir, iyileştikten sonra skar gelişebilir. HIV ve AIDS gibi immun yetmezlikle seyreden hastalıklarda beslenme sırasında aşırı ağrıya neden olup kilo kaybına yol açabilirler.

    Herpetiform lezyonlar daha ileri yaşlarda görülür (20-29). İsimlendirme yanlıştır çünkü herpetik bir enfeksiyon değildir. Ülserlerin görünümü primer herpetik jinjivostomatite benzediği için bu şekilde adlandırılmıştır. Ek olarak genellikle keratinsiz yüzeylerde görülse de herpetiform aftlar nadiren keratinize yüzeylerde primer herpetik jinjivostomatit olarak ortaya çıkabilir. Herpetiform lezyonlar küçük (1-2 mm), çok sayıda, yüzeyel, birleşme eğiliminde olup geniş düzensiz ülserler oluştururlar ve 7-10 gün içinde skar bırakmadan iyileşir. Herpetiform aftlar diğer tiplerden daha geç ortaya çıkar, ilk atak genellikle 2. veya 3. dekatta ortaya çıkar (18).

    AYIRICI TANI

    TAS’in ayırıcı tanısını kolaylaştırabilmek için bazı faktörler bilinmelidir. Bunlar öncü

    belirti ve bulgular, lezyonun yeri ve lezyonun ilk ve son görünümüdür. Genelde vakaların

    çoğu selim olup birkaç haftada kendiliğinden iyileşse de bu ülserasyonlar altta yatan vitamin eksikliğinden otoimmüniteye kadar değişen sistemik hastalıklar olailir. Ayrıca TAS tekrarlayan oral ülserlerin görüldüğü Behçet hastalığı, Sweet sendromu, agranulositoz, periodik ateş sendromu, sistemik lupus eritramatoz, Çölyak hastalığı, birçok nütrisyonel eksiklik ve Crohn hastalığı gibi hastalıklardan ayırt edilmelidir (19-25). MAGİC sendromu (oral ve genital ülserler, kıkırdak iltihabı), Marshall sendromu veya PFAPA sendromu (periyodik ateş, aftöz stomatit, faranjit, servikal adenit) gibi kompleks aft varyantlarının çocuklarda tekrarlayan ateş atakları ile karakterize periyodik hastalıklara neden olduğu tanımlanmıştır ve TAS ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır (26,27). Bu sendromun nedeni bilinmemektedir ve yıllarca

    3 Sürebilir. Sağlıklı dönemlerde hastaların büyümesi normaldir.

    İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) hastalığında görülen aft benzeri oral ülserasyonlar ayırıcı tanıda akla gelmelidir (28). Lesh-Nyhan sendromu gibi kendine zarar vermenin görüldüğü hastalar istemli olarak dudaklarını veya dillerini ısırabilirler, bu da aftöz stomatit gelişimine neden olabilir.

    Tekrarlayan Herpetik Stomatit

    TAS ve herpetik aftöz lezyonlar sık görülen ve genellikle birbiri ile karışan hastalıklardır. Bu birbirinden tamamen farklı iki lezyon birkaç ortak özelliği paylaştıkları için birbiriyle karışır. Herpes simplex tip 1’in neden olduğu oral enfeksiyonlar sağlıklı insanlarda bile yaygın olailir. Çoğu herpetik enfeksiyon asemptomatik olsa da küçük çocuklarda ilk enfeksiyonda yaygın orofarinjiyal vesiküler döküntüler gelişir. HSV’ün tipik oral rekürensi mukokutanöz bileşkede bir veya bir kaç adet vesiküller şeklinde ortaya çıkar. Herpetik lezyonlar genelde tüm oral mukozada ve diş etlerinde ortaya çıkar fakat özellikle dilin üzerinde ve sert damakta görülür. Çocuklarda ilk Herpes simplex virüs enfeksiyonu enfekte kişilerle temastan sonra ortaya çıkar (29). İlk enfeksiyondan sonra HSV trigeminal gangliyona göç eder, latent duruma geçer ve travma, stres, güneş ışığı, soğuğa maruz kalındığında veya immünsüpresyon geliştiğinde reaktive olur. Herpetik stomatitin prodromal semptomları lezyon yerinde lokal ağrı, kaşıntı ve yanma hissidir (30). Herpetik lezyonlar patlayıp 1 mm veya daha küçük ülserler oluşturan küçük vezikül gruplarından oluşmaktadır. Ülserler birleşip 15 mm boyutunda büyük bir ülser meydana getirebilirler. Herpetik veziküler patlayıp ülserler oluştururlar ve bunlar da 2 hafta içinde iz bırakmadan iyileşir. Bazı kişilerde tekrarlayan herpetik lezyonlardan sonra eritema multiformenin eşlik ettiği, düzenli olarak 7-10 günde tekrarlayan, yaygın stomatit olur. Genelde kendiliğinden iyileşse de bu oral enfeksiyon yemek yemeyi engelleyebilir, ateş ve lenfadenopati yapabilir. Semptomlar 2 hafta sürebilir. Teşhis klinik bulgularla konur, laboratuar testleriyle doğrulanır.

    Aftöz ülserler bulaşıcı değilken herpetik lezyonlar bulaşıcıdır. Herpes enfeksiyon boyunca özellikle vezikül ve ülserasyon döneminde bulaşıcıdır (29).

    TAS ve herpetik stomatitin ayrımı önemlidir çünkü farklı şekilde tedavi edilirler. Küçük çocuklar ağrıyı kontrol etmek ve dehidratasyonu tedavi etmek için hastaneye yatırılabilir. Primer herpetik jinjivostomatitin tedavisinde asiklovir etkili bir şekilde kullanılabilir. Aftöz ülserlerde kullanılan topikal steroidler herpetik lezyonlarda kullanılırsa ciddi sorunlar ortaya çıkabilir.

    Bağışıklık Sistemi Baskılanmış Kişilerde Orofasiyal Virüs Enfeksiyonları

    Bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde orofasiyal viral enfeksiyonlar sıktır. En sık Herpes Simpleks virüs (HSV) enfeksiyonları görülür. Varisella Zoster virüs (VZV) enfeksiyonları daha az görülür fakat daha ağır seyreder. Epstein-Barr virüsü (EBV) ülserlere, lenfoproliferatif sendromlara veya oral saçsı lökoplakiye neden olabilir. İnsan Herpes virüsü 6 (HHV6) tekrarlayan aftöz stomatiten sorumlu olabilir. Ağız ve yüzdeki enfeksiyon ve Lezyonlarda diğer virüslerin etkilerini ortaya çıkartmak için çalışmalar devam etmektedir.

    Behçet Hastalığı

    Behçet hastalığı nedeni bilinmeyen birçok sistemi tutan inflamatuar bir hastalıktıktır. Tekrarlayan ağız içi ve genital ülserler olur, göz, deri, merkezi sinir sistemi, eklemler ve

    4 damarlar tutulur. Behçet Hastalığının en sık görülen bulgusu ağız içinde

    tekrarlayan ülserasyonlardır. Oral ülserler küçük, yüzeyel fakat ağrılıdır ayrıca dudaklarda, dişetinde, dilde ve damakta görülebilir.

    Hastalığın görülme sıklığı Akdeniz ülkelerinde ve uzak doğuda özellikle Japonya’da fazladır. Yapılan bir çalışmada insidans 1:10 000 bulunmuştur. Tanı koyduran bir test yoktur fakat tanı koymada yardımcı klinik kriterler vardır. HLA-Bw51 geninin etkisi yakın zamanda doğrulanmıştır fakat Behçet Hastalığı’na genetik yatkınlığın sadece %19’undan sorumlu olduğu tahmin edilmektedir. Nötrofillerin aktivasyonunda birçok antijenle uyarılmış T hücrelerinden salınan sitokinlerin çok önemli olduğu gösterilmiştir (20). Uluslararası Çalışma Topluluğunun tanı ölçütlerine göre bir hastada ağız içinde ülserasyonlara ek olarak tekrarlayan genital ülserasyon, gözde tutulum, deride tutulum veya pozitf paterji testinden en az ikisi varsa Behçet Hastalığı tanısı konur.

    Nötropeniler

    Konjenital nötropenide nötrofil sayısı azalmıştır veya nötrofiller yoktur. Çocukta tekrarlayan ve ağır seyreden sistemik enfeksiyonlar görülür. Ağız içinde ülserler, ağır dişeti iltihabı, dişetinde çekilme ve dişlerin erken dökülmesi konjenital nötropenide sık görülen bulgulardır. Konjenital nötropeni tedavisinde granülosit koloni uyarıcı faktör esas tedavidir.

    Siklik nötropeni düzenli aralıklarla ( ortalama 3 hafta ) nötrofillerin kandan ve kemik iliğinden kaybolmasıdır. Her nötropenik dönemde hastalarda ateş, titreme, bitkinlik, dişeti iltihabı ve aftöz stomatit görülür (25,23).

    TEDAVİ

    Aftöz stomatitin etyolojisi tam olarak bilinmediği için tedavisi ampiriktir. Tedavide antibiyotikler, antienflamatuarlar, immün modülatörler ve anestetikler kullanılmaktadır. TAS tedavisinin esas amacı ağrıyı gidermek, ülserlerin süresini azaltmak ve normal oral işlevi yeniden sağlamaktır. İkincil amaçlar ise tekrarlamaların sıklığını ve şiddetini azaltmak ve remisyonun devamını sağlamaktır. TAS birçok topikal ve sistemik ilaç ile başarıyla tedavi edilebilir.

    Klorheksidin glukonat gibi antimikrobiyal gargaralar ve toıpikal steroidler esas amaçları sağlayabilir fakat tekrarlama veya remisyon üzerinde etkili değildir (34,35). Topikal steroidler ( hidrokortizon hemisüksinat, triamkinolon asetonit, flusinonit, betametazon valerat, betametazon 17 benzoat, flumetizon pivolat, beklometazon dipropionat ) TAS’in esas tedavisini oluşturmaktadır. Lezyon büyük ve ulaşılabilir ise dekzametazon ile bir topikal merhem veya jel kullanılması şikayetlerde gerileme sağlar. Lezyonlar çok yaygınsa, zor erişiliyorsa veya çok sayıdaysa steroidli gargara işe yarayabilir. Dekadron ( dekzametazon ) eliksiri 0.5 mg/5 ml bu amaçla kullanılabilir. Topikal anestetikli ( benzokain %20 ) diş macunları kullanılabilir. Topikal bir antiülser ilaç olan amleksanoks macunu iyileşme zamanını kısaltır ayrıca az da olsa topikal anestetik etkisi vardır. TAS tedavisinde topikjal azelastin, alfa interferon, aminosalisilik asit ve Prostoglandin E2 gibi immünmodülatör ilaçların kullanımının etkili olduğu öne sürülmüştür (9,34,37,38).

    Günümüzde birçok yeni immünmodülatör ilaç vardır. TAS tedavisinde ampirik sistemik çinko sülfat desteği önerilmektedir (37,39).

    Sık tekrarlayan veya topikal tedaviye yanıt vermeyen ağır hastalığı olan kişilerde hastalığı kontrol edebilmek için sistemik tedavi gerekir. Bu amaçla kortikosteroidler, kolşisin, dapson, pentoksifilin, levamizol ve talidomit kullanılır. Tüm tedaviler paliyatiftir ve hiçbiri tam

    remisyon sağlamaz (37). Bu ilaçların kullanım şekilleri küçük çocuklarda ayarlanmalıdır. Daha

    5 önemlisi tedaviye yanıt vermeyen oral lezyonlar kesin teşhis ve tedavi için uygun bir uzmana gösterilmelidir.

    Oral kortikosteroidler topikal ilaçlara yanıt vermeyen ağır majör TAS vakaları için kullanılmalıdır. Kolşisinde aftöz stomatit tedavisinde kullanılan ilaçlardan biridir. Fontes ve ark. kolşisinle tedavi edilen 54 aftöz stomatitli hasta bildirmişlerdir (9,40). Kolşisin 1-1.5 mg/gün dozunda en az 3 ay verilmiş. Kolşisin etkili, iyi tolere edilen ve kolay kullanılan bir ilaç olduğundan ağır tekrarlayan aftöz stomatitte ilk ilaç olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür.

    Konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen sık TAS olan hastalarda immünsüpresif etkisi olan bir düşük molekül ağırlıklı heparin olan suloksit sistemik olarak kullanılabilir. suloksitin etkisi sistemik prednizonunkine eş. Değerdir ve belirgin bir yan etkisi yoktur (41).

    Talodomit etkili bir ilaçtır fakat hem toksik hem de pahalı olduğundan sadece oral kortikosteroidlere alternatif olarak kullanılmalıdır. Bildirilen immünmodülatör ve antienflamatuar özelliklerinden dolayı dikkat çekmektedir. Mevcut bilgiler talodomitin mesajcı RNA yıkımını hızlandırıp enflamatuar bir sitokin olan tümor nekrozis faktör (TNF) alfanın aktivitesini azaltır. Talodomit ayrıca anjiyogenezi engeller. İmmün disregülasyonun görüldüğü Behçet Hastalığında aftöz stomatitin tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır. Yeni çalışmalarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunda ilacın oral aftöz ülserlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Talodomit tedavisi sırasında periferik nöropati açısından klinik ve bazı hastalarda elektrofizyolojik monitörizasyon yapılmalıdır. Gereken güvenlik önlemleri alındığında talodomit mevcut tedavilerin yetersiz kaldığı birçok hastalıkta kullanılabilir.

    Herhangi bir hematolojik eksikliğin düzeltilmesi altta yatan neden ortadan kaldırılmadıkça yararsızdır. birçok eser element içeren bitki özlü vitamin tabletlerinin sınırlı yararı vardır.

    ÖZET VE SONUÇ

    Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) altta yatan belirli bir hastalık olmayan ağız mukozasının ülseratif hastalığıdır. Genelde keratinsiz mukozada görülen enflamasyonla çevrili yuvarlak yüzeyel ülserasyonlarla karakterizedir. TAS ile birçok lokal ve sistemik faktör ilişkilidir. TAS ülserasyonlarının nedeni multifaktöriyal olsa ve tam olarak bilinmese de hastanın ve çevresel faktörlerin rolünün bilinmesi tedavi önerileri ve tekrarlamanın önlenmesinde yardımcı olur.

    Hastaların çoğunda topikal steroidler ve diğer immünmodülatör ilaçlarla semptomatik rahatlama sağlanabilir. Ağız mukozasının periyodik incelenmesi hekimlerin lezyonları kolayca tanıyıp tedavi etmesine yardımcı olur.

  • Tekrarlayan aftöz stomatit

    GİRİŞ

    Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) kendiliğinden iyileşen bir veya daha fazla ağrılı ülserle karakterizedir. Bu yüzeyel ve yuvarlak ülserler esas olarak keratinsiz mukozayı içeren enflamasyonla çevrilidir (1). TAS % 2-66 görülme sıklığı ile en çok karşılaşılan ağız mukozası hastalığıdır (2). İspanya’da görülme sıklığı % 2.24 ‘dür (3), bu Crivelli’nin düşük sosyoekonomik grupta % 2 olarak bildirdiği görülme sıklığına benzerdir (4). Her ikisi de kuzey Amerika’da çocuklardaki görülme sıklığından fazladır (%1.1) (5).

    TAS’in etyolojisi bilinmemektedir fakat kalıtsal özellikleri vardır ve ağız mukozasına karşı bir bağışık yanıt ile ilişkilidir. TAS Behçet hastalığı, sistemik lupus eritramatoz, çölyak hastalığı ve Crohn hastalığı gibi tekrarlayan ağız içi ülser görülen hastalıklardan ayırt edilmelidir (6).

    Aftöz ülserlerle sık karşılaşıllr. Selim aftlar küçük ( çapı 1 cm’den küçük ) ve yüzeyel olurlar. TAS görülen hastalarda eşlik eden başka bir hastalık genellikle yoktur. Yine de üveit, genital ülser, konjunktivit, artrit, ateş veya adenopati ile birlikte görülen aftöz ülerlerde altta yatan daha ciddi hastalıklar araştırılmalıdır. 3 klinik alt çeşidi vardır : minör, majör ve herpetiform. Minor aftöz ülserler en sık karşılaşılan alt çeşittir ve TAS’lerin % 80-90’ını oluşturur. Klik olarak TAS aşırı derecede ağrılı etrafı kırmızı bir hale olan yüzeyel ülserler olarak karşımıza çıkar. Ayırıcı tanıda oral herpes simplex ilk sıradadır (7).

    Bu yazıda klinikte sıklıkla karşılaşılan tekrarlayan aftöz stomatitin etyolojisi, belirti ve bulguları, topikal veya sistemik tedavileri gözden geçirilmiştir.

    ETYOLOJİ VE EPİDEMİYOLOJİ

    Yunanca bir kelime olan ‘aphthai’ ilk başta ağzı ilgilendiren hastalıklar için kullanılmıştır. Günümüzde tekrarlayan aftöz stomatit insanlarda en sık görülen ağız mukozası hastalığıdır (8) . TAS’in nedenlerini ortaya çıkarmak için bir çok araştırma yapılmaktadır. Lokal ve sistemik faktörler, genetik, immünolojik ve mikrobik faktörler potansiyel etyopatojenik nedenler olarak belirlenmiştir.

    Küçük çocuklarda oral ülserlerin en sık nedeni oral mukozaya mekanik, kimyasal veya termal travmadır. En çok dilin yan taraflarında, dudaklarda, yanak mukozasında veya damakta görülür. Ön damaktaki yanıklar genellikle sıcak yiyecek veya içeceklerden sonra oluşur. Parmaklarını emen çocuklarda yumuşak damakta travmatik ülserler ortaya çıkabilir. Diğer nedenler arasında sistemik hastalıklar ve beslenme bozuklukları, gıda alerjileri, sigara, genetik yatkınlık, immünolojik bozukluklar, psikolojik stres, çeşitli ilaçlar ve HIV enfeksiyonu sayılabilir. Yapılan çalışmalar devam etmektedir fakat stres, beslenme bozuklukları, travma, hormonal değişiklikler, diyet ve immünolojik bozukluklar olayı başlatan faktörler olarak belirlenmiştir. Alerji, progesteron düzeyi, psikolojik faktörler ve aile hikayesi araştırılan diğer faktörlerdir.

    TAS en sık 10-19 yaşlar arasında görülür. TAS’in ailesel özelliği olabilir, hastaların % 40’ından fazlasında aile öyküsü vardır. Hem annede hem de babada TAS varsa çocukta TAS görülme ihtimali artmıştır. Fakat TAS ile anlamlı birliktelik gösteren belirli bir HLA haplotipi bulunamamıştır.

    Az görülen predisozan faktörler arasında hematolojik eksiklikler ( demir, folat, vitamin B12 ), stres, gıda alerjileri ve HIV enfeksiyonu vardır (9).

    PATOGENEZ

    Etyoloji ve patogenez kesin olarak bilinemese de oral mukozaya karşı bir immün reaksiyon ile ilişkili güçlü bir kalıtsal faktör vardır. TAS’de lezyonlar bir nedene bağlı olarak ortaya çıkmaz, lezyonun gelişebilmesine uygun bir ortamda ortaya çıkar. Bu faktörler arasında travma, sigara, stres, hormonal durum, aile hikayesi, gıda alerjisi, enfeksiyon veya immünolojik faktörler vardır. Hekimler TAS gelişimindeki etkili olan faktörlerin hepsini değerlendirmelidir.

    İMMÜNOLOJİK MEKANİZMALAR

    Oral mukozal ülseratif hastalıkta keratinositler veya bazal laminadaki diğer yapılar arasındaki bağlantının kaybolmasına neden olan immünopatolojik bir mekanizmalar vardır. Bir kısmında adezyon molekülleri olan desmozom ve hemidesmozoma ve bazal laminaya karşı otoantikorlar oluşur. TAS’in bazı immünopatolojik özellikikleri hücresel immün yetmezlik ile ilişkilidir. Antijenler, haptenler veya otoantijenler her zaman belli olmasa da TAS epitel içinde ortaya çıkan antijenik uyarana karşı oluşan bir gecikmiş tip hipersensivite veya hücresel bir yanıt olarak kabul edilmektedir.

    Oral mukozadaki bu enflamatuar lezyonların oral mukazanın belirli bölümlerine yönelik ortaya çıkan artmış hücresel immün yanıta neden olan anormal mukozal sitokin salınımının neden olduğu düşünülmektedir.

    Hücresel immün yanıtla uyumlu olarak TAS lezyonlarında IL-2, interferon gamma ve tümor nekrozis faktör alfanın mRNA’ları artmış bulunmuştur. TAS lezyonlarında IL-10 düzeyinin düşük olduğu ve TAS görülen hastaların normal mukozalarında IL-10’un düşük seviyede olduğu bildirilmiştir. Travma veya diğer uyaranlarla başlayan enflamatuar reaksiyonun IL-10’daki fonksiyonel eksikliğe bağlı olarak sınırlandırılamaması TAS patogenezinde önemlidir (10). Bazrafshani ve ark. TAS patogenezinde sorumlu olabilecek sitokin gen polimorfizmini ( IL-1A, IL-1B, IL-1RN ve IL-6 geni) araştırmıştır (11). IL-1B-511 polimorfizminin G alelinin kalıtılması G/G homozigotlarını arttırmaktadır ve TAS ile anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur.

    MİKROBİYOLOJİK MEKANİZMALAR

    Yanak mukozası hastaıklarında hastanın mikrobiyolojik durumu altta yatan hastalığın seyri ve prognozu için önemlidir. TAS’de mikrobiyolojik bir etyoloji tanımlanamasa da bazı çalışmalarda TAS gelişiminde Streptococcus veya Helicobacter pylori’nin etkili olabileceği gösterilmiştir (12,13). Streptokoklar ve glukosiltransferaz D (GtfD) antijenleri özellikle TAS’in alevlenme döneminde rol almaktadır. Lezyonlardan sıklıkla izole edilen Streptococcus sanguis veya ısı şok proteinine karşı çapraz reaktivite immünolojik bir zemin olabilir. Ek olarak bazı çalışmalarda TAS’li hastalarda viridans streptokoklara karşı artmış antikor titreleri olduğu bildirilirken başka çalışmalarda tam tersi bildirilmektedir. TAS’de PCR ile hastaların %72’sinde Helicobacter pylori saptanmıştır.

    TAS’de virüslerin muhtemel rolü yeniden araştırılmaktadır. TAS lezyonlarında Herpes

    virüs virionları gösterilemese de bazı hastalarda dolaşımdaki mononükleer hücrelerde Herpes

    simplex RNA’sı saptanmıştır (14). TAS gelişiminde insan herpes virüs 6 (HHV-6) VE Ebstein-Barr virüsün rol aldığı öne sürülmüştür fakat çalışma az sayıda hastada yapılmıştır. TAS’de insan sitomegalovirüs ((HCMV) veya varicella zoster virüsün (VZV) etyolojik rolleri hakkında çelişkili serolojik ve moleküler veri vardır (15).

    TANI 2

    TAS’de tanı klinik olarak konur çünkü özgün bir tanı testi yoktur. Tanıda anemnez, muayene ve gereklebilecek bazı testlerin sonucu önemlidir. Tanıda en önemli nokta doğru ve ayrıntılı anemnezdir. Başlatan faktörler, lezyonların sıklığı, lezyonları gerileten veya arttıran faktörler belirlenmelidir. Başka sistemik özellikleri olan hastalarda multidisipliner yaklaşım önemlidir. Ek bulguların varlığı ve ağız içinde tutulumun yeri doğru tanı için hekime yol gösterir. Kesin tanı için kan tahlilleri ve nadiren oral kültürler veya biyopsi yapılabilir (16). Birçok vakada herpetik lezyonlarla aftöz stomatit birbirinden ayrılabilir. TAS lezyonları genellikle keratinsiz oral mukozada ortaya çıkar ve yemeyi, konuşmayı ve yutkunmayı engelleyecek kadar ağrıya neden olabilir. Lezyonlar başlamadan önce lezyon yerinde lokal bir rahasızlık ortaya çıkar. Ağrının şiddeti değişkendir ve genellikle lezyonun boyutundan bağımsızdır. TAS günler veya aylar içinde tekrarlayan bir veya daha fazla, ağrılı ülserlerle karakterizedir.akut ülserlerin çoğu tedavi gerektirmeden kendiliğinden iyileşir fakat ortaya çıkış nedeninin anlanması lezyonların tekrarlamasının veya ülserlerin kronikleşmesinin önlenmesinde önemlidir (17).

    TAS minör, majör ve herpetiform olarak 3 klinik gruba ayrılır. Minör aftöz stomatit %80 ile en sık görülen gruptur. Kadınlarda daha sık görülür (1:3). Minör aftöz stomatit gri beyaz psödomembranlı 5 mm’den küçük çaplı yuvarlak veya oval yüzeyel etrafı eritemli bir haleyle çevrili ülserlerle karakterizedir. Genellikle bir lezyon vardır fakat, 1-5 ülser olabilir. Semptomlar başladıktan 7-10 gün içinde aftöz ülserler skar bırakmadan iyileşir. Hastalar büyüdükçe TAS daha az sıklıkla görülür ve şiddeti azalır.

    Majör aftöz ülserler hastaların %10’unda görülür ve daha büyük ( >1cm ), derin ve düzensiz ülserlerle karakterizedir. Erkeklerde daha sık görülür (1:0,8). Majör aftöz ülserler ağız içinde herhangi bir yerde gruplar halinde ortaya çıkabilir ve minör aftlara göre çok daha ağrılıdırlar. Lezyonlar krater şeklindedir, doku hasarı daha fazladır ve skar bırakarak iyileşirler. Majör afttlar 6 hafta veya daha uzun sürebilir ve bakteri veya mantarlarla sekonder enfekte olabilirler. Majör aftlar minörlere göre daha büyüktür, daha geç iyileşir, iyileştikten sonra skar gelişebilir. HIV ve AIDS gibi immun yetmezlikle seyreden hastalıklarda beslenme sırasında aşırı ağrıya neden olup kilo kaybına yol açabilirler.

    Herpetiform lezyonlar daha ileri yaşlarda görülür (20-29). İsimlendirme yanlıştır çünkü herpetik bir enfeksiyon değildir. Ülserlerin görünümü primer herpetik jinjivostomatite benzediği için bu şekilde adlandırılmıştır. Ek olarak genellikle keratinsiz yüzeylerde görülse de herpetiform aftlar nadiren keratinize yüzeylerde primer herpetik jinjivostomatit olarak ortaya çıkabilir. Herpetiform lezyonlar küçük (1-2 mm), çok sayıda, yüzeyel, birleşme eğiliminde olup geniş düzensiz ülserler oluştururlar ve 7-10 gün içinde skar bırakmadan iyileşir. Herpetiform aftlar diğer tiplerden daha geç ortaya çıkar, ilk atak genellikle 2. veya 3. dekatta ortaya çıkar (18).

    AYIRICI TANI

    TAS’in ayırıcı tanısını kolaylaştırabilmek için bazı faktörler bilinmelidir. Bunlar öncü

    belirti ve bulgular, lezyonun yeri ve lezyonun ilk ve son görünümüdür. Genelde vakaların

    çoğu selim olup birkaç haftada kendiliğinden iyileşse de bu ülserasyonlar altta yatan vitamin eksikliğinden otoimmüniteye kadar değişen sistemik hastalıklar olailir. Ayrıca TAS tekrarlayan oral ülserlerin görüldüğü Behçet hastalığı, Sweet sendromu, agranulositoz, periodik ateş sendromu, sistemik lupus eritramatoz, Çölyak hastalığı, birçok nütrisyonel eksiklik ve Crohn hastalığı gibi hastalıklardan ayırt edilmelidir (19-25). MAGİC sendromu (oral ve genital ülserler, kıkırdak iltihabı), Marshall sendromu veya PFAPA sendromu (periyodik ateş, aftöz stomatit, faranjit, servikal adenit) gibi kompleks aft varyantlarının çocuklarda tekrarlayan ateş atakları ile karakterize periyodik hastalıklara neden olduğu tanımlanmıştır ve TAS ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır (26,27). Bu sendromun nedeni bilinmemektedir ve yıllarca

    3 Sürebilir. Sağlıklı dönemlerde hastaların büyümesi normaldir.

    İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) hastalığında görülen aft benzeri oral ülserasyonlar ayırıcı tanıda akla gelmelidir (28). Lesh-Nyhan sendromu gibi kendine zarar vermenin görüldüğü hastalar istemli olarak dudaklarını veya dillerini ısırabilirler, bu da aftöz stomatit gelişimine neden olabilir.

    Tekrarlayan Herpetik Stomatit

    TAS ve herpetik aftöz lezyonlar sık görülen ve genellikle birbiri ile karışan hastalıklardır. Bu birbirinden tamamen farklı iki lezyon birkaç ortak özelliği paylaştıkları için birbiriyle karışır. Herpes simplex tip 1’in neden olduğu oral enfeksiyonlar sağlıklı insanlarda bile yaygın olailir. Çoğu herpetik enfeksiyon asemptomatik olsa da küçük çocuklarda ilk enfeksiyonda yaygın orofarinjiyal vesiküler döküntüler gelişir. HSV’ün tipik oral rekürensi mukokutanöz bileşkede bir veya bir kaç adet vesiküller şeklinde ortaya çıkar. Herpetik lezyonlar genelde tüm oral mukozada ve diş etlerinde ortaya çıkar fakat özellikle dilin üzerinde ve sert damakta görülür. Çocuklarda ilk Herpes simplex virüs enfeksiyonu enfekte kişilerle temastan sonra ortaya çıkar (29). İlk enfeksiyondan sonra HSV trigeminal gangliyona göç eder, latent duruma geçer ve travma, stres, güneş ışığı, soğuğa maruz kalındığında veya immünsüpresyon geliştiğinde reaktive olur. Herpetik stomatitin prodromal semptomları lezyon yerinde lokal ağrı, kaşıntı ve yanma hissidir (30). Herpetik lezyonlar patlayıp 1 mm veya daha küçük ülserler oluşturan küçük vezikül gruplarından oluşmaktadır. Ülserler birleşip 15 mm boyutunda büyük bir ülser meydana getirebilirler. Herpetik veziküler patlayıp ülserler oluştururlar ve bunlar da 2 hafta içinde iz bırakmadan iyileşir. Bazı kişilerde tekrarlayan herpetik lezyonlardan sonra eritema multiformenin eşlik ettiği, düzenli olarak 7-10 günde tekrarlayan, yaygın stomatit olur. Genelde kendiliğinden iyileşse de bu oral enfeksiyon yemek yemeyi engelleyebilir, ateş ve lenfadenopati yapabilir. Semptomlar 2 hafta sürebilir. Teşhis klinik bulgularla konur, laboratuar testleriyle doğrulanır.

    Aftöz ülserler bulaşıcı değilken herpetik lezyonlar bulaşıcıdır. Herpes enfeksiyon boyunca özellikle vezikül ve ülserasyon döneminde bulaşıcıdır (29).

    TAS ve herpetik stomatitin ayrımı önemlidir çünkü farklı şekilde tedavi edilirler. Küçük çocuklar ağrıyı kontrol etmek ve dehidratasyonu tedavi etmek için hastaneye yatırılabilir. Primer herpetik jinjivostomatitin tedavisinde asiklovir etkili bir şekilde kullanılabilir. Aftöz ülserlerde kullanılan topikal steroidler herpetik lezyonlarda kullanılırsa ciddi sorunlar ortaya çıkabilir.

    Bağışıklık Sistemi Baskılanmış Kişilerde Orofasiyal Virüs Enfeksiyonları

    Bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde orofasiyal viral enfeksiyonlar sıktır. En sık Herpes Simpleks virüs (HSV) enfeksiyonları görülür. Varisella Zoster virüs (VZV) enfeksiyonları daha az görülür fakat daha ağır seyreder. Epstein-Barr virüsü (EBV) ülserlere, lenfoproliferatif sendromlara veya oral saçsı lökoplakiye neden olabilir. İnsan Herpes virüsü 6 (HHV6) tekrarlayan aftöz stomatiten sorumlu olabilir. Ağız ve yüzdeki enfeksiyon ve Lezyonlarda diğer virüslerin etkilerini ortaya çıkartmak için çalışmalar devam etmektedir.

    Behçet Hastalığı

    Behçet hastalığı nedeni bilinmeyen birçok sistemi tutan inflamatuar bir hastalıktıktır. Tekrarlayan ağız içi ve genital ülserler olur, göz, deri, merkezi sinir sistemi, eklemler ve

    4 damarlar tutulur. Behçet Hastalığının en sık görülen bulgusu ağız içinde

    tekrarlayan ülserasyonlardır. Oral ülserler küçük, yüzeyel fakat ağrılıdır ayrıca dudaklarda, dişetinde, dilde ve damakta görülebilir.

    Hastalığın görülme sıklığı Akdeniz ülkelerinde ve uzak doğuda özellikle Japonya’da fazladır. Yapılan bir çalışmada insidans 1:10 000 bulunmuştur. Tanı koyduran bir test yoktur fakat tanı koymada yardımcı klinik kriterler vardır. HLA-Bw51 geninin etkisi yakın zamanda doğrulanmıştır fakat Behçet Hastalığı’na genetik yatkınlığın sadece %19’undan sorumlu olduğu tahmin edilmektedir. Nötrofillerin aktivasyonunda birçok antijenle uyarılmış T hücrelerinden salınan sitokinlerin çok önemli olduğu gösterilmiştir (20). Uluslararası Çalışma Topluluğunun tanı ölçütlerine göre bir hastada ağız içinde ülserasyonlara ek olarak tekrarlayan genital ülserasyon, gözde tutulum, deride tutulum veya pozitf paterji testinden en az ikisi varsa Behçet Hastalığı tanısı konur.

    Nötropeniler

    Konjenital nötropenide nötrofil sayısı azalmıştır veya nötrofiller yoktur. Çocukta tekrarlayan ve ağır seyreden sistemik enfeksiyonlar görülür. Ağız içinde ülserler, ağır dişeti iltihabı, dişetinde çekilme ve dişlerin erken dökülmesi konjenital nötropenide sık görülen bulgulardır. Konjenital nötropeni tedavisinde granülosit koloni uyarıcı faktör esas tedavidir.

    Siklik nötropeni düzenli aralıklarla ( ortalama 3 hafta ) nötrofillerin kandan ve kemik iliğinden kaybolmasıdır. Her nötropenik dönemde hastalarda ateş, titreme, bitkinlik, dişeti iltihabı ve aftöz stomatit görülür (25,23).

    TEDAVİ

    Aftöz stomatitin etyolojisi tam olarak bilinmediği için tedavisi ampiriktir. Tedavide antibiyotikler, antienflamatuarlar, immün modülatörler ve anestetikler kullanılmaktadır. TAS tedavisinin esas amacı ağrıyı gidermek, ülserlerin süresini azaltmak ve normal oral işlevi yeniden sağlamaktır. İkincil amaçlar ise tekrarlamaların sıklığını ve şiddetini azaltmak ve remisyonun devamını sağlamaktır. TAS birçok topikal ve sistemik ilaç ile başarıyla tedavi edilebilir.

    Klorheksidin glukonat gibi antimikrobiyal gargaralar ve toıpikal steroidler esas amaçları sağlayabilir fakat tekrarlama veya remisyon üzerinde etkili değildir (34,35). Topikal steroidler ( hidrokortizon hemisüksinat, triamkinolon asetonit, flusinonit, betametazon valerat, betametazon 17 benzoat, flumetizon pivolat, beklometazon dipropionat ) TAS’in esas tedavisini oluşturmaktadır. Lezyon büyük ve ulaşılabilir ise dekzametazon ile bir topikal merhem veya jel kullanılması şikayetlerde gerileme sağlar. Lezyonlar çok yaygınsa, zor erişiliyorsa veya çok sayıdaysa steroidli gargara işe yarayabilir. Dekadron ( dekzametazon ) eliksiri 0.5 mg/5 ml bu amaçla kullanılabilir. Topikal anestetikli ( benzokain %20 ) diş macunları kullanılabilir. Topikal bir antiülser ilaç olan amleksanoks macunu iyileşme zamanını kısaltır ayrıca az da olsa topikal anestetik etkisi vardır. TAS tedavisinde topikjal azelastin, alfa interferon, aminosalisilik asit ve Prostoglandin E2 gibi immünmodülatör ilaçların kullanımının etkili olduğu öne sürülmüştür (9,34,37,38).

    Günümüzde birçok yeni immünmodülatör ilaç vardır. TAS tedavisinde ampirik sistemik çinko sülfat desteği önerilmektedir (37,39).

    Sık tekrarlayan veya topikal tedaviye yanıt vermeyen ağır hastalığı olan kişilerde hastalığı kontrol edebilmek için sistemik tedavi gerekir. Bu amaçla kortikosteroidler, kolşisin, dapson, pentoksifilin, levamizol ve talidomit kullanılır. Tüm tedaviler paliyatiftir ve hiçbiri tam

    remisyon sağlamaz (37). Bu ilaçların kullanım şekilleri küçük çocuklarda ayarlanmalıdır. Daha

    5 önemlisi tedaviye yanıt vermeyen oral lezyonlar kesin teşhis ve tedavi için uygun bir uzmana gösterilmelidir.

    Oral kortikosteroidler topikal ilaçlara yanıt vermeyen ağır majör TAS vakaları için kullanılmalıdır. Kolşisinde aftöz stomatit tedavisinde kullanılan ilaçlardan biridir. Fontes ve ark. kolşisinle tedavi edilen 54 aftöz stomatitli hasta bildirmişlerdir (9,40). Kolşisin 1-1.5 mg/gün dozunda en az 3 ay verilmiş. Kolşisin etkili, iyi tolere edilen ve kolay kullanılan bir ilaç olduğundan ağır tekrarlayan aftöz stomatitte ilk ilaç olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür.

    Konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen sık TAS olan hastalarda immünsüpresif etkisi olan bir düşük molekül ağırlıklı heparin olan suloksit sistemik olarak kullanılabilir. suloksitin etkisi sistemik prednizonunkine eş. Değerdir ve belirgin bir yan etkisi yoktur (41).

    Talodomit etkili bir ilaçtır fakat hem toksik hem de pahalı olduğundan sadece oral kortikosteroidlere alternatif olarak kullanılmalıdır. Bildirilen immünmodülatör ve antienflamatuar özelliklerinden dolayı dikkat çekmektedir. Mevcut bilgiler talodomitin mesajcı RNA yıkımını hızlandırıp enflamatuar bir sitokin olan tümor nekrozis faktör (TNF) alfanın aktivitesini azaltır. Talodomit ayrıca anjiyogenezi engeller. İmmün disregülasyonun görüldüğü Behçet Hastalığında aftöz stomatitin tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır. Yeni çalışmalarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunda ilacın oral aftöz ülserlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Talodomit tedavisi sırasında periferik nöropati açısından klinik ve bazı hastalarda elektrofizyolojik monitörizasyon yapılmalıdır. Gereken güvenlik önlemleri alındığında talodomit mevcut tedavilerin yetersiz kaldığı birçok hastalıkta kullanılabilir.

    Herhangi bir hematolojik eksikliğin düzeltilmesi altta yatan neden ortadan kaldırılmadıkça yararsızdır. birçok eser element içeren bitki özlü vitamin tabletlerinin sınırlı yararı vardır.

    ÖZET VE SONUÇ

    Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) altta yatan belirli bir hastalık olmayan ağız mukozasının ülseratif hastalığıdır. Genelde keratinsiz mukozada görülen enflamasyonla çevrili yuvarlak yüzeyel ülserasyonlarla karakterizedir. TAS ile birçok lokal ve sistemik faktör ilişkilidir. TAS ülserasyonlarının nedeni multifaktöriyal olsa ve tam olarak bilinmese de hastanın ve çevresel faktörlerin rolünün bilinmesi tedavi önerileri ve tekrarlamanın önlenmesinde yardımcı olur.

    Hastaların çoğunda topikal steroidler ve diğer immünmodülatör ilaçlarla semptomatik rahatlama sağlanabilir. Ağız mukozasının periyodik incelenmesi hekimlerin lezyonları kolayca tanıyıp tedavi etmesine yardımcı olur.

  • İmmün sistemi uyaran ajanlar

    WHO her yıl 17 milyon insanın endemik hastalıklardan öldüğünü, 5.8 milyar insanın yarısının endemik hastalık riski altında olduğunu bildirmektedir. Amerika Ulusal Sağlık merkezi istatistik birimi 1980-1992 yılları arasında infeksiyon nedenli mortalitenin %58 arttığını; her 100.000 ölümden 41 ile 65’inin enfeksiyon kaynaklı olduğunu rapor etmiştir.

    Ondokuzuncu yüzyılda tüberküloz ve veba gibi hastalıklar toplum sağlığında ciddi problem oluştururken; günümüzde ise AIDS, Creutzfeld-Jakob hastalığı ve özellikle uzakdoğuda kuş gribi gibi enfeksiyonlar karşımıza çıkmaktadır. Antibiyotiğin icadından sonra yaygın kullanıma bağlı antibiyotiğe dirençli nasokomial ve fırsatçı enfeksiyonlar artmıştır. Çoklu ilaç direnci günümüzün önemli problemlerindendir. Mikroorganizmaların yok edilmesi hedeflenirken konak immünitesi dikkatten kaçmıştı. Ancak günümüzde antibiyotik dışı immün sistemi uyaran ajanların kullanım zamanı gelmiştir.

    İmmünomodulatörler: İmmün sistem uyarımı yaptığı gösterilmiş doğal veya sentetik ürünler, özellikle enfeksiyon sıklığını azaltma veya kanser tedavilerinde kullanılmaktadır. Bu ürünlerin kullanımıyla ilgili en büyük sorunlardan biri, bilimsel etkinliklerinin gösterilmesindeki kısıtlılıklardır. En önemlileri, çift kör plasebo kontrollü çalışmaların sayısının az veya hiç olmaması ve ürünlerin saflık- köken- miktar standardizasyonlarının yapılmamış olmasıdır. Bu nedenle kullanımlarının önerilmesi veya desteklenmesi aşamasında tek tek yayınların incelenmesinden çok ayrıntılı meta-analizlerin değerlendirmelerine önem verilmelidir.

    İmmün sistem spesifik olarak aşılar, nonspesifik olarak da immünomodulatörler tarafından uyarılır. İmmünomodulatörler, immunostimulan ve immünosupresifler olmak üzere ikiye ayrılır. NK hücreler, lenfosit alt grupları ve makrofajları uyararak infeksiyon ajanlarına karşı immüniteyi artıran immünostimulan ajanlar burada irdelenecektir.

    Mikrobiyal orijinli immunomodülatörlerin basit sınıflandırması:

    a) Mikrorganizma: atenue suşlar, ısı ile öldürülen bakteriler.

    b) Mikrobial ürünler: izole fraksiyonlar.

    c) Natural orijinli bileşikler: buzağı timik hormonu, glukanlar, bitki izolatları

    d) Sentetik bileşikler: Isopurinozin, muramil peptidler

    5) Endojen orijinli bileşikler: Sitokinler.

    a) Mikrorganizma: Atenüe BCG aşısında canlı mikobakteri veya ısı yada formalinle inaktive Propionibacterium (Corynebacterium ) parvum malinitelerde ve çeşitli deneysel enfeksiyonda immün sistemi uyarıcı olarak kullanılmışlardır. Şu aşamada Corynebacterium Avrupa’da immünstimulan olarak lisans almıştır.

    Daha sonra IL-2, IFN gama veya GM-CSF gibi sitokinlerin salınımını uyaran rekombinan BCG suşları bağışıklık sistem indükleyicisi olarak kabul edilmişlerdir. Bifidobacterium ve Saccharomyces boullardii gibi mikroorganizmalar antibiyotiğe bağlı ishalin engellenmesi ve bakteri etkenli ishal tedavisinde kullanılmaktadır.

    Bakteriyel lizatlar:

    Özellikle tekrarlayan solunum sistemi enfeksiyonlarının engellenmesi amacıyla kullanılmaktadır. Bu ajanlar çeşitli bakteriyel lizatların kokteyli (Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae,Klebsiellaozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,Streptococcusviridans, ve Moraxella catarrhalis şeklinde piyasada bulunmaktadır. Burada amaç barsaktan aktive lenfositlerin MALT, GALT da lokalize diğer lenfoid sistemi aktive ederek jenaralize bir yanıtın ortaya çıkmasını sağlamaktır.

    Doğal ve sentetik orijinli timik hormonlar ve peptid analogları:

    Timopoietin, timik humoral faktör, timulin ve timozin gibi timik özütler immunostimulan olarak kullanılmaktadır. T hücre çoğalımını ve sitokin deşarjını uyarırlar. Özellikle tekrarlayan viral enfeksiyonlarda enfeksiyon sıklık ve şiddetini azaltmak amacıyla önerilmektedir.

    İzopirinozin:

    İnterferon üretimini artıran bir antiviral ajan olarak üretilmiştir. Herpes simpleks, Herpes zoster , influenza ve rinovirus enfeksiyon tedavilerinde kullanılmıştır.SSPE de yaşam süresini uzattığı bilinir.

    Glukanlar:

    1-3 β glukan ve 1-6 β glukopiranozid yapısında olan moleküller mayadan ve Japon mantarından elde edilmektedir. Doğal immuniteyi tetikleyerek monositlerden proinflamatuar sitokin salınımını uyarmaktadır.

    Sitokinler:

    İnterferon (alfa-beta-gama), TNF alfa, Koloni uyarıcı faktörler (G-CSF vb), interlökinler bağışıklık sistemini uyararak sık tekrarlayan veya ağır seyirli enfeksiyonların kontrolünde kullanılmaktadır.

  • Ivıg tedavisi hakkında

    INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN TREATMENT OF IMMUNODEFICIENCY DISORDERS

    Abstract:

    Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a composition of immonuglobulins having many immuno-active molecules that can react with impaired immune system cells in many diseases. The therapeutic effects of IVIG in immune balance mimic the effects of natural antibodies in healthy individuals.

    Antibody deficiency disorders can occur as primary genetic disorders or may develop secondary to various other conditions, including infections, malnutrition, and protein loosing enteropathy. Despite the excellent safety record of IVIG, the unexpected occurrence of hepatitis in some recipients served as a reminder that IVIG is a biologic product derived from human plasma.

    İMMÜN YETMEZLİKLİ HASTALARDA İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBULİN TEDAVİSİ

    Standart intravenöz immunglobulin (IVIG) preparatları yaklaşık olarak 5000-10000 donör plazmasından elde edilmektedir. Çok sayıda donörden hazırlanması nedeniyle donörlerin doğal enfeksiyon ve immunizasyon ile oluşmuş çok çeşitli tipteki antikorlarını içerirler. Kullanımda olan IVIG preparatları, IgA ve IgG subgrupları yönünden aralarında minör farklılıklar içerirler. Ticari bir IVIG preparatı %95 ve üzeri IgG, %2.5’den az IgA ve IgM içerir. IgG subgrupları ise donör havuzunun içeriğine göre; IgG1 %55-70, Ig G2 %30-38, Ig G3 %0-6, Ig G4 %0.7-2.6 şeklinde değişen oranlarda bulunur. Pürifiye immunglobulin glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol veya albumin ile stabilize edilir. IVIG’in ortalama yarı ömrü üç haftadır. IgG molekülü, dört polipeptid zincirden (iki hafif, iki ağır) oluşmaktadır. Hem hafif hem de ağır zincirlerin değişken(V) ve sabit (C) olarak belirtilen bölümleri mevcuttur. Bir hafif ve bir ağır zincir disülfit bağla kovalent olarak bağlanır. Hafif ve ağır zincirin değişken kısımları non-kovalent olarak bağlanmıştır ve antijen bağlayan kısmı oluşturmaktadır. IgG nin hücrelerle bağlantısını Ig G’ nin Fc kısmı sağlamakta ve Fc reseptörleri aracılığıyla fagositlerde, B hücre ve diğer antijen sunan hücrelerle karşılıklı iletişim meydana gelmektedir.

    İntravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi Amerika Birleşik Devletlerinde ilk kez 1981 yılında FDA onayı almış ve öncelikle hypogamaglobulinemi ile seyreden immün yetmezliklerin tedavisinde önerilmiştir. IVIG tedavisi başlangıçta aylık 200 mg/kg dozunda uygulanırken; günümüzde kişinin sık enfeksiyon geçirmesini engelleyecek en düşük doz önerilmektedir. Ancak otoimmün hastalıklarda ise yüksek doz immünglobulin tedavisi kullanılmaktadır (örneğin idiopatik trombositopenik purpura tedavisinde 1-2 g/kg doz) 1,2 .

    IVIG tedavisi sadece klinik immunolojide değil aynı zamanda nöroloji, hematoloji, nefroloji, romatoloji ve dermatolojide de kullanılmaktadır. Hematolojide kullanım alanları immün sitopeniler, parvovirus B19 a bağlı gelisen kırmızı hücrelerin aplazisi, myelom veya kronik lenfositik lösemiye ikincil gelişen hipogammaglobulinemi, kemik iliği nakli sonrasıdır. Nefroloji, romatoloji ve oftalmoloji de vaskülitleri (Sistemik lupus, mükoz membran pemfigoidi, üveit, dermatomyozit, toksik epidermal nekroz) tedavi etmede kullanılır.

    FDA onaylı IVIG tedavi endikasyonları:

    Agamaglobulinemi/Hypogammaglobulinemi

    İmmün yetmezlikli hastalarda bakteriyel enfeksiyon profilaksisi

    Kemik iliği nakli ve Graft-versus-host hastalığı

    Kronik lenfositik lösemi

    İdiopatik trombositopenik purpura

    Kawasaki Hastalığı

    Pediatrik HIV enfeksiyonları

    FDA onayı olmayan IVIG tedavi endikasyonları:

    Büllöz pemfigoid

    Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati

    Guillian-Barre sendromu

    Myastenia Gravis

    Dermatomyozit

    Epilepsi

    Multifokal motor nöropati

    IVIG’in etki mekanizması:

    Ticari IVIG preparatları geniş sayıda superantijen ve patojenleri içeren antijenleri nötralize eder. Aynı zamanda mitojen aracılıklı T hücre proliferasyonunu baskılamaktadır. Antijene bağımlı yada antijenden bağımsız T hücre proliferatif cevapları IVIG tarafından doza bağımlı olarak baskılanır.

    IVIG ’in toksik epidermal nekrozlu hastalarda fas-bloke eden antikorları ile apopitozu baskılarken, lösemik hastalarda lenfosit ve monositlerde apopitozu tetiklediği gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise IVIG’ in hücrelerin G0/G1 fazından S fazına geçişini bloke ettiğini ve böylece hücre siklusunu durdurduğu gösterilmiştir. Multipar kadınlardan elde edilen IVIG preparatları daha fazla anti-idiyotip içermekte olduğundan HLA ya karşı alloimmunizasyonu baskılamada kullanılmaktadır. Ayrıca IVIG proinflamatuar bazı sitokinlere ( IL-1, TNF-, IFN) karşı da antikor içermektedir. Immunglobulinin Fc kısmının bağlandığı reseptöre göre fonksiyonu değişkenlik göstermektedir. FcRIIb reseptörü inhibitör etki gösterirken; FcRI ve FcRIII aktive edici yönde etkiye neden olur. IVIG, Fc reseptörlerine bağlanacak antikorlarla yarışarak antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ile etkileşir. IVID deksametazonla sinerjistik etki göstererek lenfosit aktivasyonunu baskılar.

    Ayrıca yüksek dozda IVIG kompleman aktivitesini de baskılayabilmektedir. Dermatomiyozitli hastalarda kompleman aracılıklı mikroanjiopati tedavisinde kullanılır.

    İmmün yetmezlikli hastaya yaklaşım:

    Tekrarlayan, nadir görülen ve ağır enfeksiyon geçiren büyüme gelişme geriliği olan veya kan hastalarda; tekrarlayan düşükleri veya erken yaşta enfeksiyon nedeniyle bebek ölüm hikayesi olan ailelerde immün yetmezlik araştırılmalıdır. Oportunistik mikroorganzimalarla (Pneumocystis carini, Giardia lamblia, mycobacterium türleri) enfeksiyonlar immün yetmezlik şüphesini uyandıran nedenlerdendir. HIV-1 enfeksiyonu saptanan olgularda ise ebeveynlerin uyuşturucu kullanımı, çeşitli seks partneri ve kan ürünleri kullanımı açısından sorgulanması esastır. Gelişmiş ülkelerde kan ürünleriyle HIV-1 geçiş riski düşükken gelişmekte olan ülkelerde bu risk hala yüksek olarak bildirilmektedir. İmmün yetmezliğin değerlendirilmesinde sorgulanması gereken ikincil faktörler arasında malnütrisyon, malinite, steroid veya diğer immünsupressif ilaçlarla tedavi yer almaktadır 1,3.

    Laboratuar incelemesi:

    Immunglobulin tedavisi başlanmadan önce yapılması gerekli tetkikler arasında serum immunglobulinleri, spesifik antijenlere karşı antikor cevabı (protein, karbonhidrat antijenler), Ig G alt grupları ve T ve B hücre sayıları yer almaktadır. HIV şüphesi olan olgularda reverse transcriptase PCR , P24 antijen seviyesi, nükleik asit sekans amplifikasyonu ile HIV enfeksiyonu ekarte edilmelidir.

    Primer Antikor yapım bozukluğu (AYB) ile seyreden hastalıklar :

    X’e bağlı geçen agamaglobulinemi:

    İlk kez 1952 yılında Bruton4 tarafından bir erkek çocukta tanımlanmıştır. X’ bağlı olarak geçen bu konjenital hastalıkta erkek çocukları etkilenmekte olup, transplasental olarak anneden geçen Ig G nedeniyle 6 aylık olana kadar enfeksiyona rastlanmamaktadır. Sık tekrarlayan otitis media ve sinopulmoner enfeksiyonlar başlıca görülen enfeksiyon hastalıklarındandır. Canlı aşıların yapılması özellikle polio aşısı kontendikedir. BTK gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur 5.

    Yaygın değişken immün yetmezlik:

    Hipogamaglobulinemiye ikincil olarak gelişen tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar hastalığın klinik tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıca otoimmün hastalıklar ve maliniteye artmış yatkınlık söz konusudur. Hastalık herhangi bir yaşta kendini gösterebilmektedir. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, T ve B hücre fonksiyon bozukluğundan şüphelenilmektedir 6.

    Ig G alt grup eksikliği:

    Ig G nin 4 alt grubu olup özellikle Ig G1 ve Ig G2 nin selektif olarak eksikliği immün yetmezlik bulgularına neden olmaktadır. Antikor yapım defektinin saptanması bu hastalarda IVIG endikasyonunu belirlemektedir 1.

    Hiperimmünglobulin M sendromu:

    Otozomal resesif ve X’e bağlı geçiş gösteren bu hastalıkta CD40L-CD40 genlerinde defekt hastalıktan sorumludur. CD40L-CD40 arasındaki karşılıklı konuşma sonucunda B hücresinde Ig M’den Ig G ve Ig A’ ya dönüşüm işlemi (switching) gerçekleşmektedir. Hastalık tablosunda sık tekrarlayan enfeksiyonlar, malinite, sklerozan kolanjit, hepatit ve siroz yer almaktadır. IVIG tedavisi enfeksiyon kontrolünde önemli bir tedavi şekli iken; malinite ve karaciğer komplikasyonlarına karşı etkisizdir 7.

    Kombine immün yetmezlikler:

    Hücresel ve humoral immünitenin birlikte etkilendiği hastalıklar olu bu grupta en sık görülenleri ağır kombine immün yetmezlik, Di George sendromu’dur. Antikor yapımının bozulduğu bu hastalık grubunda kesin tedavi kemik iliği veya timus naklidir. IVIG tedavisi nakil öncesi ve sonrasında kullanılabilmektedir 1.

    Sekonder Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklar :

    Tekrarlayan enfeksiyonlar negatif nitrojen dengesine ve hipoproteinemiye yol açan

    malinite veya malnitrüsyon sonucunda karşımıza çıkabilmektedir. Protein kaybettiren hastalıklar (protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi, nefrotik sendrom) globulin kaybına yol açsa da daha fazla albumin kaybıyla seyretmektedir. Bu gibi hastalık tablolarında, kayıp engellenmedikçe IVIG tedavisinin belirgin bir faydası olmamaktadır. Primer hastalığın tedavisi protein kaybını durduracağından enfeksiyonla başa çıkmada da yardımcı olacaktır.

    Yoğun bakım ünitelerinde mortalitenin en başlıca sebeplerinden birisi enfeksiyondur. Kaza, yanık ve cerrahi girişim geçiren hastalar, bu bölümlerde yatan hastaların büyük kısmını oluşturmakta ve enfeksiyon riski açısından oldukça yüksek riskli grubu oluşturmaktadırlar. Bu hastaların immunolojik fonksiyonlarının baskılandığı ve sekonder immün yetmezliğe yol açtığı gösterilmiştir. Ancak IVIG tedavisinin eklenmesinin hastaların mortalite ve morbidite oranlarında herhangi bir değişikliğe yol açmadığı görülmüştür.

    AIDS li çocuklarda ise IVIG tedavisinin morbiditeyi azalttığı ancak mortalite üzerine herhangi değiştirici bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikli veya maliniteli hastalarda kemik iliği nakli sonrası immün sistemin yeniden yapılanma döneminde IVIG tedavisinin gerektiği vurgulanmıştır.

    Kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisinde de IVIG tedavisi önerilmektedir. B lenfosit fonksiyonları ve antikor yapımı bozuk olan bu hastalarda hayatı tehdit edici enfeksiyonlar büyük risk oluşturmaktadır.

    Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklarda tedavi :

    İmmün yetmezlik tanısı alan hastalarda öncelikle enfeksiyon varlığı, akut ve kronik olup olmadığı araştırılmalıdır. Enfeksiyonu olan hastalardan kültür alınıp, mikroorganizma ve hassas olduğu antibiotikler saptanmalıdır. Hızlı ve agressif antibiotik tedavisi yapılmalıdır.

    IVIG replasman tedavisi :

    AYB saptanan ve semptomatik hastalarda IVIG replasmanı başlıca tedavi yöntemidir.Sık ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren veya büyüme gelişme geriliği olan çocuklar immün yetmezlik açısından tetkik edilmelidir. Sağlıklı yaşıtlarına göre serum Ig G düzeyi 2 standart sapma düşük olan, spesifik antikor yapım bozukluğu gösteren semptomatik hastalarda IVIG replasman tedavisi gereklidir.

    IVIG tedavinin bulunmasından önce immunoglobulin, taze donmuş plazma veya intramuskuler (IMIG) yolla verilmekteydi. IMIG’in , %16 lık konsantrasyonda ticari preparatı mevcut olup, en fazla 100 mg/kg/ay dozunda erişkin ve büyük çocuklarda uygulanabilmektedir. IVIG için böyle bir doz kısıtlaması gerekmeyip, önerilen minumum doz 200 mg/kg/ay’dır. Ancak günümüzde pek çok klinisyen immunolog, immün yetmezlikli hastalarda IVIG tedavisini 300-400 mg/kg/ay olarak uygulamaktadırlar. IVIG replasman tedavisinde hedef doz ve doz aralığını hastanın Ig G katabolizma hızı belirlemektedir. Hastalarda serum Ig G düzeyini 500 mg/dl’nin üzerinde tutmak hedeflenmektedir.

    Damar yolu açılma problemi olan hastalarda önerilen 2 seçenekten birisi kateter; diğeri ise infüzyon pompası ile subcutan yolla IVIG tedavisinin verilmesidir 8. Progressif enteroviral meningoensefalitli olgularda IVIG preparatı, intraventriküler olarak da önerilmektedir 9.

    Yan etkiler:

    IVIG tedavisi esnasında yan etki görülme sıklığı %5 veya daha az olarak bildirilmektedir. Bu yan etkiler genellikle kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açan immunglobulin moleküllerinin agregasyonuna bağlanmaktadır. Bu agregatların oluşumu infüzyon hızı yavaşlatılarak engellenebilir. Bu komplikasyonlar ayrıca antijen-antikor reaksiyonları veya üründeki stabilizan ajanlara da bağlı olabilir.

    Panhipogamaglobulinemili veya Ig A düzeyi saptanamayacak seviyede olan (Ig A<1 mg/dl) ya da selektif immunglobulin eksikli olan olgularda, relatif olarak yüksek konsantrasyonda Ig A içeren IVIG preparatları anaflaksi riskini beraberinde taşımaktadır.

    Primer antikor yapım defekti olan hastalarda ilk kez IVIG alırken, yan etki olasılığı, düzenli IVIG tedavisi alanlara göre daha fazladır. Ig’ e karşı hafif reaksiyonlar genellikle ilk 30dk içinde oluşmaktadır. En sık görülen yan etkiler ise miyalji, ateş, terleme, kaslarda geçici kasılma hali, bulantı ve kusmadır. Başağrısı ve aseptik menenjitte IVIG tedavisinin bildirilen yan etkilerindendir. Bu yan etkilerden çoğu verilen IVIG’in akış hızı ile doğru orantılı olarak görülmektedir. Tedavinin verilme hızı azaltıldığında ya da tedaviye kısa bir süre ara verildiğinde semptomlar ortadan kalkmaktadır. İnfüzyon hızının azaltılması ile yanıt alınamayan ve yineleyen reaksiyonların varlığında asetil salisilik asit (15mg/kg/doz) veya asetaminofen (15mg/kg/doz), difenhidramin (1mg/ kg/doz), hidrokortizone (6mg/kg/doz, max 100mg) infüzyondan 1 saat önce verilerek yan etkiler önlenebilir. Gereğinde 2-4 saat sonra dozlar yinelenebilir.

    IVIG tedavisi esnasında yan etki sık gelişen olgularda, IVIG preparatının veya lot numarasının değiştirilmesi önerilmektedir. Antihistaminik veya nonsteroid anti-inflamatuar ajanlar ile premedikasyon IVIG’in yan etkilerini azaltmaktadır. Ayrıca IVIG infüzyonu öncesi hidrokortizon tedavisinin de yan etki gelişimini engelleyebileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisi ilk uygulanan enfeksiyonlu olgularda, hızlı kompleman aktivasyonuna ikincil olarak ciddi yan etkiler görülebileceğinden, başlangıç dozunun çok yavaş olarak verilmesi (0.01-0.02 ml/saat) ve hastanın monitorize edilmesi önerilmektedir. Daha sonraki infüzyonların hızı, hastanın tolere etmesine bağlı olarak, 0.03-0.06 ml/kg/dk olarak verilebilmektedir 10. IVIG tedavisinden 4-8 saat sonra yan etki gelişiminde lökotrien antagonisti kullanılmasının faydalı olabileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisine bağlı olarak birkaç olguda kalp krizi görülmüştür.

    IVIG tedavisine bağlı olarak gelişen gerçek anaflaktik reaksiyonlar nadirdir. Bu gibi reaksiyonlar genellikle selektif Ig A eksikliği, Ig A eksikliği ile birlikte Ig G subgrup eksikliği veya sık görülen değişken immun yetersizlik gibi Ig A düzeyinin çok düşük olduğu ve serumunda Ig A’ya karşı antikor oluşturabilen olgularda görülür. Selektif Ig A eksikliği olan hastaların %40’ında ve sık görülen değişken immun yetersizlikli hastaların %10’unda serumda anti-Ig A antikorları mevcuttur. Ancak bu anaflaktik reaksiyonlar daha çok Ig E yapısındaki anti-IgA antikorlarla ilişkili olduğu bildirilmektedir. Çok düşük konsantrasyonlarda Ig A içeren preparatlar bu gibi olgularda iyi tolere edilmektedir

    1993-1994 yılları arasında ABD’de IVIG tedavisine bağlı olarak, 112 olguda hepatit C virüsüne rastlanmıştır. Ancak günümüzde IVIG preparatları hazırlanırken uygulanan teknikler (solvent detarjan ısı uygulaması) ile böyle bir komplikasyona rastlanmamaktadır. IVIG tedavisi almakta olan bazı hasta gruplarında böbrek yetmezliğinin geliştiği görülmüştür. Bu durumun artmış osmotik yükle ilgili olabileceği bildirilmiştir 11. IVIG infüzyonu sonrası görülen nötropeni va hemolitik anemi hafif ve geçici olup birkaç günde düzelmektedir 12-14. Lenfopeni gelişen olgularda ise lenfosit değerleri bazal değerin %33 altına düşmekte ve 30 günde tedavi öncesi düzeylere ulaşmaktadır15 . Ayrıca IVIG tedavisi kan viskozitesinde artışa yol açarak serebral infarkt, pulmoner emboli ve derin ven trombozu gibi trombotik ve tromboembolik komplikasyonlara neden olabilmektedir. Sıklığı değişik çalışmalarda %1-%3 oranında bildirilmiştir 16 .

    Diğer görülen yan etkiler hipotermi, alopesi, üveit, immun kompleks artriti literatürde sporadik olgu sunumları şeklinde bildirilmiştir. Bunların IVIG ile ilişkisi kesin değildir ve fizyopatolojisi açıklanamamıştır . Alopesi bildirilen olgularda diffuz alopesi infüzyondan dört hafta sonra ortaya çıkmış ve dört haftada geri dönmüştür. Hipotermi, kronik lenfositik lösemili bir olguda infüzyondan birkaç saat sonra başlamış ve bradikinin sistemi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür 17,18 .

    IVIG ile pasif olarak antiviral ve antibakteriyel antikorların geçişi infüzyon sonrası 1-2 aya kadar serolojik sonuçların etkilenmesine yol açmaktadır. Kızamık aşısına karşı antikor yanıtı standart doz IVIG tedavi sonrası 5 ay için inhibe olmakta, rubella için ise bu süre 2 ay olmaktadır. Bu nedenle canlı viral aşıların konakta serokonversiyon sağlayabilmesi için immunglobulin tedavisinden 3-4 ay sonra yapılması önerilmektedir 19 .

    Hiperimmün insan immunglobulinleri:

    Hiperimmun human immunglobulini yüksek titrede antikoriçeren preparatlar olup nekahat dönemindeki donörlerden elde edilmektedir. Ticari preparatlara sahip olan hiperimmünglobulinler:

    Cytomegalovirus immünglobulini

    Hepatit B immünglobulini

    HIV hiperimmünglobulini

    Rabies immünglobulini (human)

    Respiratory Syncytial virus IVIG

    Rho D IMIG

    Rho D IVIG

    Tetanoz immünglobulini (human)

    Varicella-Zoster immünglobulini (human)

  • Ivık tedavisi hakkında bilgilendirme

    INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN TREATMENT OF IMMUNODEFICIENCY DISORDERS

    Abstract:

    Intravenous immunoglobulin (IVIG) is a composition of immonuglobulins having many immuno-active molecules that can react with impaired immune system cells in many diseases. The therapeutic effects of IVIG in immune balance mimic the effects of natural antibodies in healthy individuals.

    Antibody deficiency disorders can occur as primary genetic disorders or may develop secondary to various other conditions, including infections, malnutrition, and protein loosing enteropathy. Despite the excellent safety record of IVIG, the unexpected occurrence of hepatitis in some recipients served as a reminder that IVIG is a biologic product derived from human plasma.

    İMMÜN YETMEZLİKLİ HASTALARDA İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBULİN TEDAVİSİ

    Standart intravenöz immunglobulin (IVIG) preparatları yaklaşık olarak 5000-10000 donör plazmasından elde edilmektedir. Çok sayıda donörden hazırlanması nedeniyle donörlerin doğal enfeksiyon ve immunizasyon ile oluşmuş çok çeşitli tipteki antikorlarını içerirler. Kullanımda olan IVIG preparatları, IgA ve IgG subgrupları yönünden aralarında minör farklılıklar içerirler. Ticari bir IVIG preparatı %95 ve üzeri IgG, %2.5’den az IgA ve IgM içerir. IgG subgrupları ise donör havuzunun içeriğine göre; IgG1 %55-70, Ig G2 %30-38, Ig G3 %0-6, Ig G4 %0.7-2.6 şeklinde değişen oranlarda bulunur. Pürifiye immunglobulin glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol veya albumin ile stabilize edilir. IVIG’in ortalama yarı ömrü üç haftadır. IgG molekülü, dört polipeptid zincirden (iki hafif, iki ağır) oluşmaktadır. Hem hafif hem de ağır zincirlerin değişken(V) ve sabit (C) olarak belirtilen bölümleri mevcuttur. Bir hafif ve bir ağır zincir disülfit bağla kovalent olarak bağlanır. Hafif ve ağır zincirin değişken kısımları non-kovalent olarak bağlanmıştır ve antijen bağlayan kısmı oluşturmaktadır. IgG nin hücrelerle bağlantısını Ig G’ nin Fc kısmı sağlamakta ve Fc reseptörleri aracılığıyla fagositlerde, B hücre ve diğer antijen sunan hücrelerle karşılıklı iletişim meydana gelmektedir.

    İntravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi Amerika Birleşik Devletlerinde ilk kez 1981 yılında FDA onayı almış ve öncelikle hypogamaglobulinemi ile seyreden immün yetmezliklerin tedavisinde önerilmiştir. IVIG tedavisi başlangıçta aylık 200 mg/kg dozunda uygulanırken; günümüzde kişinin sık enfeksiyon geçirmesini engelleyecek en düşük doz önerilmektedir. Ancak otoimmün hastalıklarda ise yüksek doz immünglobulin tedavisi kullanılmaktadır (örneğin idiopatik trombositopenik purpura tedavisinde 1-2 g/kg doz) 1,2 .

    IVIG tedavisi sadece klinik immunolojide değil aynı zamanda nöroloji, hematoloji, nefroloji, romatoloji ve dermatolojide de kullanılmaktadır. Hematolojide kullanım alanları immün sitopeniler, parvovirus B19 a bağlı gelisen kırmızı hücrelerin aplazisi, myelom veya kronik lenfositik lösemiye ikincil gelişen hipogammaglobulinemi, kemik iliği nakli sonrasıdır. Nefroloji, romatoloji ve oftalmoloji de vaskülitleri (Sistemik lupus, mükoz membran pemfigoidi, üveit, dermatomyozit, toksik epidermal nekroz) tedavi etmede kullanılır.

    FDA onaylı IVIG tedavi endikasyonları:

    Agamaglobulinemi/Hypogammaglobulinemi

    İmmün yetmezlikli hastalarda bakteriyel enfeksiyon profilaksisi

    Kemik iliği nakli ve Graft-versus-host hastalığı

    Kronik lenfositik lösemi

    İdiopatik trombositopenik purpura

    Kawasaki Hastalığı

    Pediatrik HIV enfeksiyonları

    FDA onayı olmayan IVIG tedavi endikasyonları:

    Büllöz pemfigoid

    Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati

    Guillian-Barre sendromu

    Myastenia Gravis

    Dermatomyozit

    Epilepsi

    Multifokal motor nöropati

    IVIG’in etki mekanizması:

    Ticari IVIG preparatları geniş sayıda superantijen ve patojenleri içeren antijenleri nötralize eder. Aynı zamanda mitojen aracılıklı T hücre proliferasyonunu baskılamaktadır. Antijene bağımlı yada antijenden bağımsız T hücre proliferatif cevapları IVIG tarafından doza bağımlı olarak baskılanır.

    IVIG ’in toksik epidermal nekrozlu hastalarda fas-bloke eden antikorları ile apopitozu baskılarken, lösemik hastalarda lenfosit ve monositlerde apopitozu tetiklediği gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise IVIG’ in hücrelerin G0/G1 fazından S fazına geçişini bloke ettiğini ve böylece hücre siklusunu durdurduğu gösterilmiştir. Multipar kadınlardan elde edilen IVIG preparatları daha fazla anti-idiyotip içermekte olduğundan HLA ya karşı alloimmunizasyonu baskılamada kullanılmaktadır. Ayrıca IVIG proinflamatuar bazı sitokinlere ( IL-1, TNF-, IFN) karşı da antikor içermektedir. Immunglobulinin Fc kısmının bağlandığı reseptöre göre fonksiyonu değişkenlik göstermektedir. FcRIIb reseptörü inhibitör etki gösterirken; FcRI ve FcRIII aktive edici yönde etkiye neden olur. IVIG, Fc reseptörlerine bağlanacak antikorlarla yarışarak antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ile etkileşir. IVID deksametazonla sinerjistik etki göstererek lenfosit aktivasyonunu baskılar.

    Ayrıca yüksek dozda IVIG kompleman aktivitesini de baskılayabilmektedir. Dermatomiyozitli hastalarda kompleman aracılıklı mikroanjiopati tedavisinde kullanılır.

    İmmün yetmezlikli hastaya yaklaşım:

    Tekrarlayan, nadir görülen ve ağır enfeksiyon geçiren büyüme gelişme geriliği olan veya kan hastalarda; tekrarlayan düşükleri veya erken yaşta enfeksiyon nedeniyle bebek ölüm hikayesi olan ailelerde immün yetmezlik araştırılmalıdır. Oportunistik mikroorganzimalarla (Pneumocystis carini, Giardia lamblia, mycobacterium türleri) enfeksiyonlar immün yetmezlik şüphesini uyandıran nedenlerdendir. HIV-1 enfeksiyonu saptanan olgularda ise ebeveynlerin uyuşturucu kullanımı, çeşitli seks partneri ve kan ürünleri kullanımı açısından sorgulanması esastır. Gelişmiş ülkelerde kan ürünleriyle HIV-1 geçiş riski düşükken gelişmekte olan ülkelerde bu risk hala yüksek olarak bildirilmektedir. İmmün yetmezliğin değerlendirilmesinde sorgulanması gereken ikincil faktörler arasında malnütrisyon, malinite, steroid veya diğer immünsupressif ilaçlarla tedavi yer almaktadır 1,3.

    Laboratuar incelemesi:

    Immunglobulin tedavisi başlanmadan önce yapılması gerekli tetkikler arasında serum immunglobulinleri, spesifik antijenlere karşı antikor cevabı (protein, karbonhidrat antijenler), Ig G alt grupları ve T ve B hücre sayıları yer almaktadır. HIV şüphesi olan olgularda reverse transcriptase PCR , P24 antijen seviyesi, nükleik asit sekans amplifikasyonu ile HIV enfeksiyonu ekarte edilmelidir.

    Primer Antikor yapım bozukluğu (AYB) ile seyreden hastalıklar :

    X’e bağlı geçen agamaglobulinemi:

    İlk kez 1952 yılında Bruton4 tarafından bir erkek çocukta tanımlanmıştır. X’ bağlı olarak geçen bu konjenital hastalıkta erkek çocukları etkilenmekte olup, transplasental olarak anneden geçen Ig G nedeniyle 6 aylık olana kadar enfeksiyona rastlanmamaktadır. Sık tekrarlayan otitis media ve sinopulmoner enfeksiyonlar başlıca görülen enfeksiyon hastalıklarındandır. Canlı aşıların yapılması özellikle polio aşısı kontendikedir. BTK gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur 5.

    Yaygın değişken immün yetmezlik:

    Hipogamaglobulinemiye ikincil olarak gelişen tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar hastalığın klinik tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıca otoimmün hastalıklar ve maliniteye artmış yatkınlık söz konusudur. Hastalık herhangi bir yaşta kendini gösterebilmektedir. Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, T ve B hücre fonksiyon bozukluğundan şüphelenilmektedir 6.

    Ig G alt grup eksikliği:

    Ig G nin 4 alt grubu olup özellikle Ig G1 ve Ig G2 nin selektif olarak eksikliği immün yetmezlik bulgularına neden olmaktadır. Antikor yapım defektinin saptanması bu hastalarda IVIG endikasyonunu belirlemektedir 1.

    Hiperimmünglobulin M sendromu:

    Otozomal resesif ve X’e bağlı geçiş gösteren bu hastalıkta CD40L-CD40 genlerinde defekt hastalıktan sorumludur. CD40L-CD40 arasındaki karşılıklı konuşma sonucunda B hücresinde Ig M’den Ig G ve Ig A’ ya dönüşüm işlemi (switching) gerçekleşmektedir. Hastalık tablosunda sık tekrarlayan enfeksiyonlar, malinite, sklerozan kolanjit, hepatit ve siroz yer almaktadır. IVIG tedavisi enfeksiyon kontrolünde önemli bir tedavi şekli iken; malinite ve karaciğer komplikasyonlarına karşı etkisizdir 7.

    Kombine immün yetmezlikler:

    Hücresel ve humoral immünitenin birlikte etkilendiği hastalıklar olu bu grupta en sık görülenleri ağır kombine immün yetmezlik, Di George sendromu’dur. Antikor yapımının bozulduğu bu hastalık grubunda kesin tedavi kemik iliği veya timus naklidir. IVIG tedavisi nakil öncesi ve sonrasında kullanılabilmektedir 1.

    Sekonder Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklar :

    Tekrarlayan enfeksiyonlar negatif nitrojen dengesine ve hipoproteinemiye yol açan

    malinite veya malnitrüsyon sonucunda karşımıza çıkabilmektedir. Protein kaybettiren hastalıklar (protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi, nefrotik sendrom) globulin kaybına yol açsa da daha fazla albumin kaybıyla seyretmektedir. Bu gibi hastalık tablolarında, kayıp engellenmedikçe IVIG tedavisinin belirgin bir faydası olmamaktadır. Primer hastalığın tedavisi protein kaybını durduracağından enfeksiyonla başa çıkmada da yardımcı olacaktır.

    Yoğun bakım ünitelerinde mortalitenin en başlıca sebeplerinden birisi enfeksiyondur. Kaza, yanık ve cerrahi girişim geçiren hastalar, bu bölümlerde yatan hastaların büyük kısmını oluşturmakta ve enfeksiyon riski açısından oldukça yüksek riskli grubu oluşturmaktadırlar. Bu hastaların immunolojik fonksiyonlarının baskılandığı ve sekonder immün yetmezliğe yol açtığı gösterilmiştir. Ancak IVIG tedavisinin eklenmesinin hastaların mortalite ve morbidite oranlarında herhangi bir değişikliğe yol açmadığı görülmüştür.

    AIDS li çocuklarda ise IVIG tedavisinin morbiditeyi azalttığı ancak mortalite üzerine herhangi değiştirici bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikli veya maliniteli hastalarda kemik iliği nakli sonrası immün sistemin yeniden yapılanma döneminde IVIG tedavisinin gerektiği vurgulanmıştır.

    Kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisinde de IVIG tedavisi önerilmektedir. B lenfosit fonksiyonları ve antikor yapımı bozuk olan bu hastalarda hayatı tehdit edici enfeksiyonlar büyük risk oluşturmaktadır.

    Antikor yapım bozukluğu ile seyreden hastalıklarda tedavi :

    İmmün yetmezlik tanısı alan hastalarda öncelikle enfeksiyon varlığı, akut ve kronik olup olmadığı araştırılmalıdır. Enfeksiyonu olan hastalardan kültür alınıp, mikroorganizma ve hassas olduğu antibiotikler saptanmalıdır. Hızlı ve agressif antibiotik tedavisi yapılmalıdır.

    IVIG replasman tedavisi :

    AYB saptanan ve semptomatik hastalarda IVIG replasmanı başlıca tedavi yöntemidir.Sık ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren veya büyüme gelişme geriliği olan çocuklar immün yetmezlik açısından tetkik edilmelidir. Sağlıklı yaşıtlarına göre serum Ig G düzeyi 2 standart sapma düşük olan, spesifik antikor yapım bozukluğu gösteren semptomatik hastalarda IVIG replasman tedavisi gereklidir.

    IVIG tedavinin bulunmasından önce immunoglobulin, taze donmuş plazma veya intramuskuler (IMIG) yolla verilmekteydi. IMIG’in , %16 lık konsantrasyonda ticari preparatı mevcut olup, en fazla 100 mg/kg/ay dozunda erişkin ve büyük çocuklarda uygulanabilmektedir. IVIG için böyle bir doz kısıtlaması gerekmeyip, önerilen minumum doz 200 mg/kg/ay’dır. Ancak günümüzde pek çok klinisyen immunolog, immün yetmezlikli hastalarda IVIG tedavisini 300-400 mg/kg/ay olarak uygulamaktadırlar. IVIG replasman tedavisinde hedef doz ve doz aralığını hastanın Ig G katabolizma hızı belirlemektedir. Hastalarda serum Ig G düzeyini 500 mg/dl’nin üzerinde tutmak hedeflenmektedir.

    Damar yolu açılma problemi olan hastalarda önerilen 2 seçenekten birisi kateter; diğeri ise infüzyon pompası ile subcutan yolla IVIG tedavisinin verilmesidir 8. Progressif enteroviral meningoensefalitli olgularda IVIG preparatı, intraventriküler olarak da önerilmektedir 9.

    Yan etkiler:

    IVIG tedavisi esnasında yan etki görülme sıklığı %5 veya daha az olarak bildirilmektedir. Bu yan etkiler genellikle kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açan immunglobulin moleküllerinin agregasyonuna bağlanmaktadır. Bu agregatların oluşumu infüzyon hızı yavaşlatılarak engellenebilir. Bu komplikasyonlar ayrıca antijen-antikor reaksiyonları veya üründeki stabilizan ajanlara da bağlı olabilir.

    Panhipogamaglobulinemili veya Ig A düzeyi saptanamayacak seviyede olan (Ig A<1 mg/dl) ya da selektif immunglobulin eksikli olan olgularda, relatif olarak yüksek konsantrasyonda Ig A içeren IVIG preparatları anaflaksi riskini beraberinde taşımaktadır.

    Primer antikor yapım defekti olan hastalarda ilk kez IVIG alırken, yan etki olasılığı, düzenli IVIG tedavisi alanlara göre daha fazladır. Ig’ e karşı hafif reaksiyonlar genellikle ilk 30dk içinde oluşmaktadır. En sık görülen yan etkiler ise miyalji, ateş, terleme, kaslarda geçici kasılma hali, bulantı ve kusmadır. Başağrısı ve aseptik menenjitte IVIG tedavisinin bildirilen yan etkilerindendir. Bu yan etkilerden çoğu verilen IVIG’in akış hızı ile doğru orantılı olarak görülmektedir. Tedavinin verilme hızı azaltıldığında ya da tedaviye kısa bir süre ara verildiğinde semptomlar ortadan kalkmaktadır. İnfüzyon hızının azaltılması ile yanıt alınamayan ve yineleyen reaksiyonların varlığında asetil salisilik asit (15mg/kg/doz) veya asetaminofen (15mg/kg/doz), difenhidramin (1mg/ kg/doz), hidrokortizone (6mg/kg/doz, max 100mg) infüzyondan 1 saat önce verilerek yan etkiler önlenebilir. Gereğinde 2-4 saat sonra dozlar yinelenebilir.

    IVIG tedavisi esnasında yan etki sık gelişen olgularda, IVIG preparatının veya lot numarasının değiştirilmesi önerilmektedir. Antihistaminik veya nonsteroid anti-inflamatuar ajanlar ile premedikasyon IVIG’in yan etkilerini azaltmaktadır. Ayrıca IVIG infüzyonu öncesi hidrokortizon tedavisinin de yan etki gelişimini engelleyebileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisi ilk uygulanan enfeksiyonlu olgularda, hızlı kompleman aktivasyonuna ikincil olarak ciddi yan etkiler görülebileceğinden, başlangıç dozunun çok yavaş olarak verilmesi (0.01-0.02 ml/saat) ve hastanın monitorize edilmesi önerilmektedir. Daha sonraki infüzyonların hızı, hastanın tolere etmesine bağlı olarak, 0.03-0.06 ml/kg/dk olarak verilebilmektedir 10. IVIG tedavisinden 4-8 saat sonra yan etki gelişiminde lökotrien antagonisti kullanılmasının faydalı olabileceği bildirilmektedir. IVIG tedavisine bağlı olarak birkaç olguda kalp krizi görülmüştür.

    IVIG tedavisine bağlı olarak gelişen gerçek anaflaktik reaksiyonlar nadirdir. Bu gibi reaksiyonlar genellikle selektif Ig A eksikliği, Ig A eksikliği ile birlikte Ig G subgrup eksikliği veya sık görülen değişken immun yetersizlik gibi Ig A düzeyinin çok düşük olduğu ve serumunda Ig A’ya karşı antikor oluşturabilen olgularda görülür. Selektif Ig A eksikliği olan hastaların %40’ında ve sık görülen değişken immun yetersizlikli hastaların %10’unda serumda anti-Ig A antikorları mevcuttur. Ancak bu anaflaktik reaksiyonlar daha çok Ig E yapısındaki anti-IgA antikorlarla ilişkili olduğu bildirilmektedir. Çok düşük konsantrasyonlarda Ig A içeren preparatlar bu gibi olgularda iyi tolere edilmektedir

    1993-1994 yılları arasında ABD’de IVIG tedavisine bağlı olarak, 112 olguda hepatit C virüsüne rastlanmıştır. Ancak günümüzde IVIG preparatları hazırlanırken uygulanan teknikler (solvent detarjan ısı uygulaması) ile böyle bir komplikasyona rastlanmamaktadır. IVIG tedavisi almakta olan bazı hasta gruplarında böbrek yetmezliğinin geliştiği görülmüştür. Bu durumun artmış osmotik yükle ilgili olabileceği bildirilmiştir 11. IVIG infüzyonu sonrası görülen nötropeni va hemolitik anemi hafif ve geçici olup birkaç günde düzelmektedir 12-14. Lenfopeni gelişen olgularda ise lenfosit değerleri bazal değerin %33 altına düşmekte ve 30 günde tedavi öncesi düzeylere ulaşmaktadır15 . Ayrıca IVIG tedavisi kan viskozitesinde artışa yol açarak serebral infarkt, pulmoner emboli ve derin ven trombozu gibi trombotik ve tromboembolik komplikasyonlara neden olabilmektedir. Sıklığı değişik çalışmalarda %1-%3 oranında bildirilmiştir 16 .

    Diğer görülen yan etkiler hipotermi, alopesi, üveit, immun kompleks artriti literatürde sporadik olgu sunumları şeklinde bildirilmiştir. Bunların IVIG ile ilişkisi kesin değildir ve fizyopatolojisi açıklanamamıştır . Alopesi bildirilen olgularda diffuz alopesi infüzyondan dört hafta sonra ortaya çıkmış ve dört haftada geri dönmüştür. Hipotermi, kronik lenfositik lösemili bir olguda infüzyondan birkaç saat sonra başlamış ve bradikinin sistemi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür 17,18 .

    IVIG ile pasif olarak antiviral ve antibakteriyel antikorların geçişi infüzyon sonrası 1-2 aya kadar serolojik sonuçların etkilenmesine yol açmaktadır. Kızamık aşısına karşı antikor yanıtı standart doz IVIG tedavi sonrası 5 ay için inhibe olmakta, rubella için ise bu süre 2 ay olmaktadır. Bu nedenle canlı viral aşıların konakta serokonversiyon sağlayabilmesi için immunglobulin tedavisinden 3-4 ay sonra yapılması önerilmektedir 19 .

    Hiperimmün insan immunglobulinleri:

    Hiperimmun human immunglobulini yüksek titrede antikoriçeren preparatlar olup nekahat dönemindeki donörlerden elde edilmektedir. Ticari preparatlara sahip olan hiperimmünglobulinler:

    Cytomegalovirus immünglobulini

    Hepatit B immünglobulini

    HIV hiperimmünglobulini

    Rabies immünglobulini (human)

    Respiratory Syncytial virus IVIG

    Rho D IMIG

    Rho D IVIG

    Tetanoz immünglobulini (human)

    Varicella-Zoster immünglobulini (human)

  • İmmün sistemi uyaran ajanlar hakkında

    WHO her yıl 17 milyon insanın endemik hastalıklardan öldüğünü, 5.8 milyar insanın yarısının endemik hastalık riski altında olduğunu bildirmektedir. Amerika Ulusal Sağlık merkezi istatistik birimi 1980-1992 yılları arasında infeksiyon nedenli mortalitenin %58 arttığını; her 100.000 ölümden 41 ile 65’inin enfeksiyon kaynaklı olduğunu rapor etmiştir.

    Ondokuzuncu yüzyılda tüberküloz ve veba gibi hastalıklar toplum sağlığında ciddi problem oluştururken; günümüzde ise AIDS, Creutzfeld-Jakob hastalığı ve özellikle uzakdoğuda kuş gribi gibi enfeksiyonlar karşımıza çıkmaktadır. Antibiyotiğin icadından sonra yaygın kullanıma bağlı antibiyotiğe dirençli nasokomial ve fırsatçı enfeksiyonlar artmıştır. Çoklu ilaç direnci günümüzün önemli problemlerindendir. Mikroorganizmaların yok edilmesi hedeflenirken konak immünitesi dikkatten kaçmıştı. Ancak günümüzde antibiyotik dışı immün sistemi uyaran ajanların kullanım zamanı gelmiştir.

    İmmünomodulatörler: İmmün sistem uyarımı yaptığı gösterilmiş doğal veya sentetik ürünler, özellikle enfeksiyon sıklığını azaltma veya kanser tedavilerinde kullanılmaktadır. Bu ürünlerin kullanımıyla ilgili en büyük sorunlardan biri, bilimsel etkinliklerinin gösterilmesindeki kısıtlılıklardır. En önemlileri, çift kör plasebo kontrollü çalışmaların sayısının az veya hiç olmaması ve ürünlerin saflık- köken- miktar standardizasyonlarının yapılmamış olmasıdır. Bu nedenle kullanımlarının önerilmesi veya desteklenmesi aşamasında tek tek yayınların incelenmesinden çok ayrıntılı meta-analizlerin değerlendirmelerine önem verilmelidir.

    İmmün sistem spesifik olarak aşılar, nonspesifik olarak da immünomodulatörler tarafından uyarılır. İmmünomodulatörler, immunostimulan ve immünosupresifler olmak üzere ikiye ayrılır. NK hücreler, lenfosit alt grupları ve makrofajları uyararak infeksiyon ajanlarına karşı immüniteyi artıran immünostimulan ajanlar burada irdelenecektir.

    Mikrobiyal orijinli immunomodülatörlerin basit sınıflandırması:

    a) Mikrorganizma: atenue suşlar, ısı ile öldürülen bakteriler.

    b) Mikrobial ürünler: izole fraksiyonlar.

    c) Natural orijinli bileşikler: buzağı timik hormonu, glukanlar, bitki izolatları

    d) Sentetik bileşikler: Isopurinozin, muramil peptidler

    5) Endojen orijinli bileşikler: Sitokinler.

    a) Mikrorganizma: Atenüe BCG aşısında canlı mikobakteri veya ısı yada formalinle inaktive Propionibacterium (Corynebacterium ) parvum malinitelerde ve çeşitli deneysel enfeksiyonda immün sistemi uyarıcı olarak kullanılmışlardır. Şu aşamada Corynebacterium Avrupa’da immünstimulan olarak lisans almıştır.

    Daha sonra IL-2, IFN gama veya GM-CSF gibi sitokinlerin salınımını uyaran rekombinan BCG suşları bağışıklık sistem indükleyicisi olarak kabul edilmişlerdir. Bifidobacterium ve Saccharomyces boullardii gibi mikroorganizmalar antibiyotiğe bağlı ishalin engellenmesi ve bakteri etkenli ishal tedavisinde kullanılmaktadır.

    Bakteriyel lizatlar:

    Özellikle tekrarlayan solunum sistemi enfeksiyonlarının engellenmesi amacıyla kullanılmaktadır. Bu ajanlar çeşitli bakteriyel lizatların kokteyli (Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae,Klebsiellaozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,Streptococcusviridans, ve Moraxella catarrhalis şeklinde piyasada bulunmaktadır. Burada amaç barsaktan aktive lenfositlerin MALT, GALT da lokalize diğer lenfoid sistemi aktive ederek jenaralize bir yanıtın ortaya çıkmasını sağlamaktır.

    Doğal ve sentetik orijinli timik hormonlar ve peptid analogları:

    Timopoietin, timik humoral faktör, timulin ve timozin gibi timik özütler immunostimulan olarak kullanılmaktadır. T hücre çoğalımını ve sitokin deşarjını uyarırlar. Özellikle tekrarlayan viral enfeksiyonlarda enfeksiyon sıklık ve şiddetini azaltmak amacıyla önerilmektedir.

    İzopirinozin:

    İnterferon üretimini artıran bir antiviral ajan olarak üretilmiştir. Herpes simpleks, Herpes zoster , influenza ve rinovirus enfeksiyon tedavilerinde kullanılmıştır.SSPE de yaşam süresini uzattığı bilinir.

    Glukanlar:

    1-3 β glukan ve 1-6 β glukopiranozid yapısında olan moleküller mayadan ve Japon mantarından elde edilmektedir. Doğal immuniteyi tetikleyerek monositlerden proinflamatuar sitokin salınımını uyarmaktadır.

    Sitokinler:

    İnterferon (alfa-beta-gama), TNF alfa, Koloni uyarıcı faktörler (G-CSF vb), interlökinler bağışıklık sistemini uyararak sık tekrarlayan veya ağır seyirli enfeksiyonların kontrolünde kullanılmaktadır.

  • Sekonder immün yetmezlikler hakkında

    Primer immün yetmezliklerden daha sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Başlangıçta normal olan immün sistem infeksiyonlar, ilaçlar, malnütrisyon, cerrahi gibi eksojen faktörlerin etkisi altında yetersiz hale gelmektedir. Sekonder immün yetmezlikler herediter, metabolik veya infeksiyöz bir hastalık neticesinde de gelişebilmektedir. Sekonder immün yetmezliğe neden olarak gösterilen başlıca faktörler Tablo 1’de verilmiştir. Edinsel hipogammaglobulinemi: Genellikle bir başka hastalığın seyri esnasında ortaya çıkarlar. Örneğin; malabsorbsiyon ve steatore, pernisiyöz ya da hemolitik anemi, mide mukozasında atrofi, metastazlar gösteren kanser olguları, lösemiler, nefrotik sendrom gibi idrarla ya da sindirim yoluyla bol protein kaybına sebep olan durumlar gibi.

    Kanser tedavisinde kullanılan pek çok kemoterapotik ajan kök hücre toksisitesine yol açarak nötropeni gelişimine neden olmaktadır. Cyclosporin ve kortikosteroidler lenfosit ve granülositlerin gelişim ve fonksiyonlarını etkilemektedir. İmmün sistemin infeksiyonları: HIV infeksiyonu CD4 pozitif hücreleri etkileyerek humoral ve hücresel immun yanıtın bozulmasına neden olmaktadır. Makrofajlar ise HIV’un uzun süreli rezervuarları olarak seçilmektedirler. CD8-positive T lenfosit aracılıklı sitotoksisite bozulmuştur; inefektif B hücre aktivasyonu sonucu immunoglobulin yapımında azalma, gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonunda azalma, makrofaj fonsiyonlarında yetersizlik (kemotaksis, fagositoz ve antijen sunumunda), NK hücreleri tarafından tümör öldürme yeteneğinde bozulma söz konusudur. Yaygın tutulumlu kanserler: Kemik iliği tutulumuna yol açan maliniteler immün sistem ve onun prekürsörlerini negatif yönde etkilemektedir. Bazı kanser türleri ise lenfosit diferansiyasyonunu ve gelişimini etkilemektedir. Radyasyon tedavisi kemik iliği depresyonu ve lenfosit sitotoksisitesine yol açmaktadır. Splenektomi kapsüllü mikroorganizmalarla enfeksiyona yatkınlığa neden olur. Ağır yanıklar hasarlı deriden immunoglobulinlerin kaybıyla sonuçlanır (1).

    Sekonder İmmün Yetmezlik Nedenleri

    I- AIDS:

    Günümüzde sonradan kazanılan immun yetersizliklerin en önemlisi, ilk defa 1981 yılında rapor edilen AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome)dir. Etkeni HIV adı verilen bir virustur. Vİrusla bulaşma; seksüel ilişki, parenteral yol (virusla bulaşmış iğne, enjektör ve şahsi eşyaların kullanılması ile) ve infekte anneden çocuğa plasenta yoluyla veya doğum sırasında olabilmektedir. Virus sağlam deri ve mukozalardan geçemez. AIDS’lı hastaların bütün vücut sıvı ve salgılarında virus bulunmaktadır. Virusla infekte olan şahısların ancak bir kısmında AIDS ortaya çıkmaktadır.

    Kazanılmış bağışıklık yetmezlik sendromu anlamına gelen AIDS’de çok geniş spektrumlu immünolojik anomaliler ortaya çıkmaktadır. Bu immünolojik yetmezliğin nedeni, insan bağışıklık yetmezlik virüsünün ( HIV ), immün sistem hücrelerini enfekte etmesi ve bu hücrelerde oluşturduğu patolojiye bağlıdır. HIV enfeksiyonu ağır bir immünsüpresyona neden olur.Bu immünsüpresyon sonucunda bir çok fırsatçı enfeksiyon ve neoplazm gelişir.AIDS, HIV enfeksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkan klinik tabloların en ağırıdır (2).

    HIV enfeksiyonunu esas olarak üç dönemde incelemek mümkündür. Bunlar akut faz, asemptomatik faz ve AIDS’in geliştiği semptomatik faz olarak adlandırılır.

    HIV infeksiyonunda en önemli hedef organ ya da doku lenfoid system (özellikle yardımcı T

    hücreleri ve monositler) ve santral sinir sistemidir. T hücre fonksiyonunun azalması ile

    hücresel immunitede yetersizlik ortaya çıkar. Ayrıca organizmaya girebilecek olan

    antijenlere karşı antikor yapımında yetersizlik olur. Bu nedenlerledir ki AIDS’lı hastalarda,

    her türlü canlı etkenler kolaylılkla yaygın infeksiyonlar oluşturmaktadır. Yine bu nedenle

    özellikle lenfoma (lenfoid dokunun malign tümörü) ve kaposi sarkomu (kan damarlarının malign tümörü) gibi malign tümörler sık olarak görülmektedir.

    Akut faz: Enfeksiyonu izleyen ilk bir kaç günde lenf nodlarındaki aktive lenfositlerde hızlı bir virüs çoğalması olur.Bu çoğalma bazı hastalarda grip benzeri bir tablonun yaşanmasına ve lenfadenopatiye neden olabilir.Hastalığın bu aşamasında kanın mililitresinde en çok 5000 enfeksiyöz partikül ya da 10.000.000 viral RNA molekülü bulunur.Akut faz sırasında CD4+ hücre sayısında düşme olur.

    Akut faz döneminde: ateş,kırgınlık, farenjit, lenfadenomegali, başağrısı, artralji, diyare, makülopapüler döküntüler ve meningoensefalit gözlenir.

    Asemptomatik faz: Enfeksiyondan sonra 3. ve 4. aylarda zaman zaman küçük yükselmelerle seyreden bir viremi vardır.Asemptomatik fazda yüksek düzeyde viremisi bulunanlarda hastalığın seyri de daha hızlı olmaktadır. Bu fazda CD4+ hücre sayısı sabit bir hızda düşmektedir.

    Bu dönemde: -yorgunluk

    -hafif kilo kaybı

    -jeneralize LAP

    -kandidiazis

    -oral lökoplaki

    -zona zoster gözlenir.

    Semptomatik faz ve AIDS: Enfekte bireyin AIDS semptomlarını geliştirdiği, hastalığın son dönemidir. Virüs sayısı artarken CD4+ hücre sayısı 200ml’nin altına düşer. Virüs replikasyonundaki artışa paralel olarak lenfoid hücre ölümü ve lenfoid doku yapısında tahribat gelişir.

    Bu dönemde: -jeneralize LAP

    -oral lezyonlar(pamukçuk,lökoplaki,aftöz ülserler)

    -zona

    -trombositopeni

    -molluscum contagiosum

    -bazal cell ca

    -latent tüberkülozun reaktivasyonu gözlenir.

    Pediatrik HIV enf, tanı kriterleri:

    yenidoğanlar ve 18 aydan küçük olanlarda vertikal enf.

    – HIV kültürü

    HIV PCR

    HIV p24 antijen tarama testlerinin bir ya da daha fazlasının aynı serum örneklerinden yapılan çalışmalarda 2 kez pozitif sonuç vermesi veya hastanın AIDS tanımlayıcı kriterlere sahip olması,

    18 aydan büyük çocuklarda vertikal enf, ve diğer yollarla HIV enfeksiyonuna maruz kalmış çocuklar

    Anti-HIV antikorları için ELISA ve diğer destekleyici testlerin (Western Blot ya da IFA) kontrollerde pozitif sonuç vermesi ya da hastanın AIDS tanımlayıcı kriterlere sahip olması.

    Hastalığın Kliniği

    AIDS gelişen pediatrik yaş grubunda gözlenen klinik bulgular: Yaygın LAP, hepatomegali, splenomegali, büyüme geriliği, oral kandidiyazis, tekrarlayan ishal, kardiyomyopati, hepatit, nefropati, fırsatçı enfeksiyonlar ve özgül habis tümörler vardır. Pneumocystis carinii pnömonisi en sık fırsatçı enfeksiyondur. Candida özofajiti, yaygın CMV enfeksiyonu, herpes simpleks ve varisella-zoster enfeksiyonları, MSS’de Toxoplasma gondii enfeksiyonu, Cryptosporidium, Isospora enteriti, M.tuberculosis, M.avium kompleks enfeksiyonu, Lenfoma, leiomiyosarkom sıklığında artış hastalığın kliniğinde yer alır.

    Laboratuar bulguları arasında göze çarpanlar nötropeni, trombositopeni, CD4 T lenfosit sayısı <200/uL, CD4 < %15 şeklindedir (2,3).

    HIV-1 p24 antijen: Akut HIV sendrom tanısında kullanılır. Antikor cevabı oluşmadan erkenden enfeksiyonun saptanması açısından avantajlıdır. Kantitatif nükleik asit metotları kadar etkili değildir. Risk altındaki yenidoğanlarda bu test yerine mümkünse HIV PCR tercih edilmelidir.

    Kalitatif PCR: Erken hastalık tanısında,özellikle risk altındaki yenidoğanlarda tercih edilmelidir. >%99 oranında pozitiflik verir. %97 sensitivitesi, %98 spesifitesi vardır. Pahalı olduğundan sık kullanımı yoktur.

    Kantitatif viral yük tayini: Anneden bebeğe geçişin anlaşılması ve yenidoğan enfeksiyonu tayininde kullanılır. Kesin olarak kantitatif virüs saptanmasını sağlar. Kullanımı sınırlıdır.

    CD4+T lenfosit tayini: hastanın immun sistem hasarının gösterilmesi açısından değerlidir.

    Virüs saptama: HIV antijeni, DNA’sı,RNA’sı saptama yöntemleridir. ELISA’ya üstünlüğü yoktur. Ancak değerlendirilemeyen olgularda, terapötik ilaç kullanımında virolojik takibin yapılması gerektiğinde, neonatal HIV enfeksiyonunda kullanılması uygundur. DNA PCR için %97*98, RNA PCR için %90-95, viral kültür için %95-100 ve p24 antijeni için %8-32 oranlarında sensitivite olduğu gösterilmiştir.

    Kantitatif plazma HIV-RNA: antiretroviral tedavinin takibinde ve hastalığın evrelendirilmesinde standart tekniktir.

    Western Blot analizi: günümüzde en kesin yöntemdir.

    İndirekt immunofloresan test: HIV-1 ile enfekte hücreler, hasta serumu ve floresan işaretli anti-human IgG ile karşılaştırılır. ELISA’ya göre daha duyarlıdır.

    HIV ile enfekte çocukların tedavisinde önemli konulardan biri de profilaktik amaçlı tedavi yaklaşımlarıdır. En önemlileri PCP profilaksisi, IVIG kullanımı, aşı uygulamalarıdır. Bir ayını doldurmuş HIV(+) her çocuk eğer CD4+ lenfosit sayı ve yüzdesi yaşına uygun olması gereken en az sayı ve yüzdenin altında ise PCP profilaksisi almalıdır. En çok kullanılan ilaç TMP/SMX (trimetoprim/sulfametoksazol) veya alternatif olarak dapson ve pentamidin ‘dir. IVIG kullanılan hastalarda klinik ve immunolojik düzelme görülmüştür. Bakteriyel enfeksiyon sıklığı azalmakta, ayrıca CD4+ lenfosit sayısında da daha yavaş düşme olduğu gözlemlenmiştir. Günümüzde çok sık bakteriyel enfeksiyona yakalanan, refrakter trombositopenisi ya da parvovirus B19 enfeksiyonuna bağlı anemi ile başvuran HIV ile enfekte çocuklara IVIG tedavisi önerilmektedir.

    Aşılara karşı antikor cevabının oluşabilmesi için intakt bir immun sisteme ihtiyaç olduğundan, HIV ile enfekte çocuklarda, daha immunsupresyon başlamadan önce rutin aşı programlarının uygulanması gerekir. Canlı oral polio aşısı ve canlı bakteriel aşılar kullanılmamalıdır. Varicella zoster ve BCG aşıları önerilmemektedir. Varicella ve MMR immunolojik kategorisi 3 olan çocuklara yapılmalıdır. OPV yerine IPV tercih edilir. Her yıl H.influenza ve 2 yaşında pnömokok aşısının yapılması önerilmektedir. DTP, pnömokok, influenza, Hib, hepatit B aşıları rutin kullanıma girmiştir.

    PCP profilaksisinin ve IVIG tedavisinin HIV(+) çocuklarda mortalite oranlarını azaltmadığı, yalnızca fırsatçı enfeksiyonların sıklığını azalttığı, bu yönüyle mevcut yaşam kalitesini ve yaşam süresini arttırdığı belirlenmiştir (3).

    II-Herediter hastalıklar :

    Kromozom bozuklukları

    Down sendromu: Trizomi 21 bozukluğu olan bu sendromda immunolojik yeterlilik mevcut olmadığı için hastalar başlıca üç klinik bulguyla başvurmaktadır. İnfeksiyona artmış yatkınlık, artmış malinite riski ve otoantikorların gelişmesiyle otoimmün hastalık insidansında artış mevcuttur. Yine bu hastalarda yüksek oranda hepatit B taşıyıcılığı ve solunum ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlarına bağlı artmış morbidite söz konusudur. Humoral immuniteyle ilgili yapılmış çok sayıda çalışmada, dolaşımdaki B hücre sayısı normal olduğu ancak influenza, pnömokok ve intradermal hepatit B aşılarına yanıt düşük olduğu bildirilmiştir. Tetanoz aşısına yanıt normalken Ig G alt grup eksikliği saptatnan humoral immün yanıt anomalilerindendir (4). Timus bezinde T hücre maturasyonu bozulmuştur. Hücresel bağışıklık belirgin olarak etkilenmiş, dolaşımdaki CD3 sayıları normal olsa da CD4/CD8 oranı azalmıştır. Dolaşımdaki NK hücrelerinin sayısı artmış olsa da NK hücre aktivitesi ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite bozulmuştur. Özellikle T hücresi defekti ile ilişkili olan immun yetmezlikler timus bezindeki anatomik bozukluklar ile ilişkili bulunmuştur (5). Monosit ve nötrofillerin kemotaksisi bozulmuştur. Çinko desteği önerilmektedir. IVIG verilmesinin faydası kanıtlanmamıştır.

    Kromozom instabilite sendromları

    Kseroderma Pigmentozum: Transkripsiyon, replikasyon gibi temel biyolojik olayların DNA tamiri ile sıkı bir ilişki içerisinde olduğu ortaya konmuştur. DNA tamir yollarındaki hasarlar, DNA hasarına neden olan ajanlara karşı duyarlılık gösteren genetik hastalıkların moleküler temelinin anlaşılmasını sağlamaktadır. İnsanda DNA tamir hasarının biyolojik etkileri ilk kez, Cleaver (1968) tarafından kalıtsal bir hastalık olan kseroderma pigmentosumlu bir hastanın fibroblast hücrelerinde nükleotid eksizyon tamir (NER) yolunun hasarlı olduğunun gösterilmesiyle gündeme gelmiştir (6). DNA onarım defektleri ile seyreden en az 15 genetik bozukluk tanımlanmıştır. Bu bozukluklara eşlik eden 35 farklı gen bozukluğu bildirilmiştir. Kseroderma pigmentozum (XP) bu genetik bozukluklardan biri olup otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Kseroderma pigmentozum (XP) ilk kez 1874 yılında Hebra ve Kaposi tarafından tanımlanmış; 1882 yılında Kaposi hastalığı kseroderma pigmentozum olarak isimlendirmiştir. Oldukça nadir görülen bir genetik bozukluk olan kseroderma pigmentozum; fotosensivite, ciltte pigmenter değişiklikler, erken yaşlanma belirtileri, neoplazi ve anormal DNA onarımı ile karakterizedir. UV ışınlarının yol açtığı DNA hasarını onarmada kusur ve UV ışınlarına, özellikle de, güneş ışığına karşı aşırı hassasiyet mevcuttur. Fotosensivitenin derecesi hastalarda değişken olup, genellikle 290-320 nm dalga boyunda meydana gelmektedir. Körlük, sağırlık, hafif güneş ışığına maruziyet sonrası deride su toplaması ve çillenme görülmesi, gelişimsel anomaliler, dwarfizm, hipogonadizm, deri ve göz kanserleri ve mental retardasyondur. DNA hasarı kümülatif ve geri dönüşümsüzdür. Etkilenmiş hastaların az bir kısmında (>%5) sık tekrarlayan enfeksiyonlar görülebilmektedir.

    XP’ la immün yetmezliğin birlikteliği vakaların bir grubunda bildirilmektedir. UV hasarının normal hücrelerde immün yanıtı baskıladığı bilinmektedir. XP’li hastalarda ise onarılamayan bir DNA hasarının bulunmasından dolayı bu immün supresyonun derecesinin daha yüksek olması beklenir. Bu vakalarda immün yetmezlik değişken bir özellik göstermekte olup kesin olarak bir B yada T hücre yetersizliği belirlenememiştir. Doğal öldürücü hücre fonksiyonlarında ve interferon gamma üretiminde bozukluk mevcuttur. Ancak CD4+ hücrelerin azalması ile karekterize bir immün yetmezlik tanımlanmıştır (7). Goldstein kombine immün yetmezlik ve kseroderma pigmentozumun birlikteliğini gösteren bir vaka sunumu yayınlamıştır . Özellikle bozulmuş NK hücre sitotoksisitesi gösterilmiş ve mekanizması defektif interferon üretimine bağlanmıştır. Bu işin temel mekanizması yine de tam olarak bilinmemektedir. Yardımcı ve baskılayıcı T hücre oranlarında tersine dönme, gecikmiş tip hipersensiviteyi değerlendiren cilt testlerinde ve mitojenlere karşı lenfositlerin çoğalımında bozukluk mevcuttur. XP’de görülen immünsüpresyonun nedeni anormal XP proteinlerinin immün sistem gelişime olan direk etkisinden çok, DNA onarım kusuruna bağlı olduğu düşünülmektedir. XP’li çocuğu olan ailelere mutlaka genetik danışma verilmelidir. Koriyon villus biyopsisi veya amniyosentez ile hastalığın prenatal tanısı mümkündür (8).

    Enzim eksiklikleri

    Glikojen depo hastalığı tip 1b: Glikoz 6 fosfataz eksikliği sonucu ortaya çıkan hipoglisemi ve hepatomegali ile karakterize bir depo hastalığıdır. En sık görülen enfeksiyonlar: Tekrarlayan otit, pnömoni, cilt enfeksiyonlarıdır. Nötrofil, kemotaksisi ve bakteri öldürme kapasitesi azalmıştır. Nadir olmasına rağmen başlangıcı tekrarlayan enfeksiyonlar şeklinde olabilir (1).

    a-Mannosidoz

    Glikoprotein katabolizma bozukluğu, a-Mannosidaz enzimi eksikliği sonucu gelişir. Nöral ve visseral dokularda oligosakkarit birikimi sonucu mental retardasyon, işitme kaybı, kaba yüz görünümü, ataksi ve iskelet bozuklukları meydana gelir. Sık solunum yolu enfeksiyonu ve otit en sık görülen enfeksiyon kliniğidir. Lökosit kemotaksisi ve bakteriyal fagositozu azalmıştır. Bu hastalarda erken kök hücre transplantı yapılmadığı taktirde nörolojik bulgular gelişeceğinden ilk yıl içinde naklin gerçekleştirlmesi önemlidir (1).

    Galaktozemi

    En yaygın görülen tipi galaktoz 1 fosfat üridil transferaz eksikliğine bağlı gelişendir. Galaktozemik nötrofillerde, bakterisidal aktivite düşer. Tedavisiz yenidoğanlarda E.coli sepsisine bağlı ölüm riski artmıştır. Ayrıca 1 hafta-2 hafta arasında boğmaca riski mevcuttur.

    Metabolik bozukluk kontrol altına alınıncaya kadar antibiyotik profilaksisi önerilir (1)

    Hemoglobinopatiler

    Orak hücreli anemi

    Hb SS fenotipine sahip orak hücreli anemili hastalar en sık ve en ağır görülen şeklidir. Kronik hemoliz nedeniyle, retiküloendotelyal sistem (RES) hipoksisi ve RES fonksiyonlarının inaktivasyonu enfeksiyona eğilimi arttırır. Fokal vasküler hasar nedeniyle olan doku nekrozu, enterik mikroorganizmaların (Salmonella gibi) girişini arttırır. Dalaktaki enfarkt ve fibrozis ağır bakteriyal enfeksiyon ile ilişkilidir. Çoğu mikroorganizmaya immun yanıt normaldir. Aplastik krize neden olan Parvovirus B 19’a karşı normal yanıt vardır. Menenjit ve sepsis riski artmıştır. En sık enfeksiyon etkeni olarak S.pneumoniae karşımıza çıkar. İkincidekadda gram negatif enterik mikroorganizma sıklığı artar. Salmonella enfeksiyonları sıklıkla osteomyelitle sonuçlanır. İzlemde polivalan pnömokok aşısı, meningokok ve influenza aşısı yapılmalıdır (1).

    Miyotonik distrofi

    Otozomal dominant geçişli olan bu hastalıkta progressif muskuler bozukluk söz konusudur. Yüz, boyun ve distal kaslarda güçsüzlük ve miyotoni mevcuttur. Kısalmış IgG yarı ömrüne bağlı immunglobulin düzeyleri azalmıştır (1).

    Konjenital aspleni

    Genellikle kardiyovasküler sistem (KVS) anomalisi ve nadir olarak gastrointestial sistem anomalisi ile ilişkilidir. Ölümler daha çok KVS ile ilişkilidir. Enfeksiyonlara artmış duyarlılık dalağın fagositik fonksiyonlarının yokluğu ile ilişkilidir. Mitojenlere karşı bozulmuş proliferatif yanıt ve azalmış CD4/CD8 oranı mevcuttur. HİB ve meningokok aşıları önerilmektedir (1). Özellikle 5 yaş altındaki asplenik çocuklarda devamlı antibiyotik profilaksisi düşünülebilir.

    İskelet displazileri

    III-Spesifik organ disfonksiyonları

    Diabetes Mellitus

    Humoral ve hücresel immunite çoğunlukla normal olsa da enfeksiyonlara eğilim artmıştır. Erişkinler, özellikle cilt ve üriner sistemin bakteriyal ve fungal enfeksiyonlarına duyarlı olabilirler. Diabetli çocuklarda bozulmuş PNL kemotaksisi ve azalmış serum kemotaktik faktörleri bulunmuştur. Ketoasidozu ve hafif diabeti olan hastalarda anormal fagositoz ve bakterisidal aktivite bildirilmiştir. Ketoasidozu olmayan bazı diabetlerde ise bozulmuş hücre içi öldürme ve fagositoz defekti bulunmuştur (1).

    Protein kaybettiren enteropati

    Bu hastalarda görülen immünolojik problemin başlıca sebebi barsaklardan kaybedilen protein ve lenfositlerdir. Laboratuar bulguları arasında lenfopeni, PPD gibi cilt testlerine azalmış yanıt, hipogamaglobulinemi sayılabilir. Hücresel ve humoral immunitedeki bu bozukluklara rağmen ağır enfeksiyonlar nadirdir (1).

    Nefrotik sendrom (NS)

    Pnömokoklara karşı olan polisakkarit yapıdaki antikor yanıtında bozulma vardır. Kompleman düzeyleri artmıştır. Nötrofil fonksiyonu bozulmuştur. Hastalığın seyri esnasında kullanılan steroidler enfeksiyona olan yanıtı baskılayabilir. Bu nedenle varisella zoster gibi bazı viral enfeksiyonlar esnasında streoid dozu azaltılmalıdır (1). Steroide dirençli NS’da kullanılan sitotoksik ilaçlar konak direncini azaltmaktadır.

    Üremi

    Üremi, mukokütanöz bariyerlerin bütünlüğünü bozmaktadır. Akciğer, cilt, GİS ve GÜS enfeksiyonlarına duyarlılık artmıştır. Staf. aureus, mikobakteri ve hepatit B enfeksiyonları yaygındır. Üremide esas problem bozulmuş hücresel immunitedir. Azalmış, CD4, CD3, ve CD8 hücreleri ile birlikte lenfopeni bildirilmektedir. Timus hiposellüler olup, yağsı infiltrasyon ve kistik dejenerasyon gösterir. Lenfosit proliferasyon yanıtı azalmıştır (1). Üremide hemodiyaliz tedavisi de immun yanıtı etkilemektedir. Humoral immunite daha az baskılanmıştır. İmmunglobulin düzeyleri normal olsa da dolaşımdaki B hücre sayıları azalmış olabilir. Yüksek enfeksiyon oranı ve pnömokok, influenza ve hepatit B aşılarına karşı olan anormal antikor oluşumu humoral immun yetmezliği düşündüren bulgulardandır.

    IV- Beslenme eksiklikleri

    Protein Kalori Malnütrisyonu

    Yeterli beslenememe sonucu gelişen immün yetmezlik dünyada çocukluk çağında en sık görülen sekonder immün yetmezlik sebebidir. İyi beslenmeyen çocuklarda humoral ve hücresel immün yanıtın bozulma nedeni yapılan pek çok çalışmaya rağmen tam ortaya konamamıştır. Malnutrisyonlu çocuklarda morbidite ve mortalitenin başlıca sebebi infeksiyonlardır. En belirgin immunolojik anormallik hücresel immunitede görülür. T hücrelerinde azalma ve foksiyonel yetersizlik, kutanöz anerji ( DTHR yokluğu), mitojen ve antijenlere zayıf proliferatif yanıt, sitotoksik aktivitede azalma ve interferon/lenfokin yapımında bozukluk saptanmıştır (9). Ayrıca timik atrofi mevcut olup timik doku yeterince kolay rejenere olamamaktadır. Hastaların %25’inde lenfopeni mevcuttur. Malnutrisyonda enfeksiyonlara artmış eğilim mevcut olup, bu durumda artmış morbidite ve mortaliteyle ilişkilidir. Pnömoni başta olmak üzere bakteriyal enfeksiyonlar yaygındır. Bu hastalarda kızamık oldukça yüksek mortaliteye sahip olup dev hücreli pnömoni sıktır. Herpes enfeksiyonları sıklıkla şiddetlidir. İmmün bozukluğun derecesi, hastalığın süresi ve altta yatan diğer hastalık veya infeksiyonlara bağlı olarak değişmektedir. PNL fonksiyonunda çeşitli defektler tanımlanmıştır. Opsonik aktivite normal, bakterisidal ve kandidasidal aktivite azalmıştır. C4 dışında kompleman komponentlerinde azalma mevcuttur. Diyetteki eksiklikler, cilt ve mukoz membran bariyer bütünlüğünü bozmaktadır. Nutrisyonel rehabilitasyon sonrası immunolojik bozukluklar geri dönüşümlüdür. Serum immunglobulin konsantrasyonu, izohemaglütinin titreleri ve pnömokok aşısına antikor yanıtı normaldir. Humoral immün sistemindeki en belirgin anormallik yüksek serum IgE düzeyidir. Aktif tüberkülozda veya BCG aşılaması sonrası tüberkülin testleri normal olabilir (10).

    Demir eksikliği

    Humoral immunite genellikle normal olup serum immunglobulinleri ve sekretuvar IgA düzeyleri normaldir. Çeşitli çalışmalarda azalmış T hücre sayısı ve bozulmuş lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir. Nötrofillerdeki bozulmuş bakterisidal aktivite demir tedavisi sonrası düzelmektedir (1).

    A vitamini eksikliği

    Hayvan çalışmaları, azalmış doğal öldürücü hücre aktivitesi ve primer antikor yanıtında bozulma olduğunu göstermiştir. A vitamini eksikliği olanlarda daha düşük CD4/CD8 oranları ve CD4 doğal T hücreleri bildirilmiştir ve bunlar A vitamini tedavisiyle düzelmiştir. Şiddetli kızamık vakalarının A vitamini ile tedavisi morbidite ve mortaliteyi belirgin olarak iyileştirmektedir (1).

    V- İmmunsupresif ajanlar

    Radyasyon

    Esas olarak spesifik immun yanıtlar etkilenmiştir. Özellikle hücresel immunitede çok daha fazla hasar meydana gelir. Ayrıca makrofaj ve granülosit fonksiyonu bozulmuştur. Bu hastalarda lenfopeni, lenfosit sitokin salınımında bozulma, mitojen ve antijenlere karşı azalmış lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir (1).

    Antikorlar

    Glukokortikoidler

    Kortikosteroidler lenfopeni ve monositopeniye yol açarlar. Aynı zamanda T helper lenfositlerde geçici bir azalmaya yol açar. Monositlerin bakterisidal ve fungisidal aktivitesini azaltırlar. Yüksek dozlarda kortikosteroidler serum immunglobulin ve kompleman seviyelerini düşürür (1).

    Siklosporin

    T hücrelerinin hücre-içi sinyal iletimini inhibe ederek immunsupresyon oluşturmaktadır. Solid organ transplantasyonunda siklosporin kullanımı akut bakteriyal ve fungal enfeksiyonların sıklığını artırmadığı gözlenmiştir. Makrofaj fonksiyonu ise etkilenmemiştir

    Sitotoksik ilaçlar

    Siklofosfamid

    Yüksek dozlarda direkt lenfolitik etkiye sahiptir. İnsanlarda azalmış immunglobulin üretimi, azalmış B ve T hücre fonksiyonuna yol açar. T supresör hücre fonksiyonunu inhibe eder. Özellikle immun yanıtın erken fazında etkilidir. Minimal lezyon hastalıklı nefrotik sendromlu çocuklarda lenfopeni oluşturdğu gösterilmiştir (1).

    Antikonvülzan ilaçlar

    Fenitoin başta olmak üzere, valproik asit ve fenobarbitaller bu konuda suçlanan ilaçlardır. Serum hastalığı, lenfositotoksik antikorlar, selektif IgA eksikliği, geçici hipogammaglobulinemi, antikor yanıtında bozulma, anormal supresör hücre aktivitesi, geçici agranülositozis ve IgG alt grup eksikliği bildirilmiştir (1).

    VI- Enfeksiyonlar

    Bakteriyel enfeksiyon

    Fagositoz etkilenmiştir. PNL kemotaksisinin arttığını veya azalttığını bildiren çalışmalar mevcuttur. Bazı hastalarda bakterisidal fonksiyonda geçici azalma gösterilmiştir. Mikobakteriyel enfeksiyonlarda mitojene karşı T hücre proliferasyonu azalmıştır. Makrofaj aktivasyonu azalmıştır ve bu durum mikobakterinin öldürülmesini engelleyebilir (1).

    S.aureus enfeksiyonunda, stafilokokal toksik şok sendromu toksini-1; Grup A streptokoklar ise streptokokal pirojenik ekzotoksinleri üretir. Bunlar T hücrelerinin poliklonal proliferasyonuna yol açar, aşırı lenfokin üretilir ve sistemik inflamatuvar yanıtla sonuçlanır.

    Fungal enfeksiyon

    Hayvan deneylerinde C.albicans ile karşılaşan T hücrelerinin mitojene yanıtının azaldığı ve M.tuberculosis ile enfeksiyona eğilimin arttığı gösterilmiştir. Kronik mukokütanöz kandidiyazisli vakalarda geç hipersensitivitede reaksiyonunda azalma söz konusudur (1).

    -Viral enfeksiyonlar

    Kızamık

    İmmunsupresyona ve diğer mikroorganizmalarla enfeksiyon riskinin artmasına sebep olmaktadır. Doğal öldürücü hücre aktivitesini baskınır. İmmunglobulin sentezi ve antijen aracılı T hücre proliferasyonunu azalır.

    Adenovirüs enfeksiyonu

    IL-2’ye yanıtta ve üretiminde azalma vardır. İnterferonların etkisini, MHC I antijenlerinin bağlanmasını, CD8 lenfositlerin sitotoksitesini engeller.

    Herpes enfeksiyonları

    Belirgin immunsupresyon yapar. Birden çok mikroorganizmayla enfeksiyona sebep olmaktadır. CMV ve HSV enfeksiyonları; CMV ve P.carinii pnömonisi; EBV ve yaygın C.albicans enfeksiyonu; Herpes virüsleri ve diğer fırsatçı enfeksiyon birlikteliği sık bildirilmiştir. Bir çok çalışmada HSV’nin immunosupresif etkisi kaydedilmiştir. Supresör T hücrelerinin arttığı, lenfosit proliferasyonunu ve antikor üretimini azaldığı, kompleman aracılı sitolizin inhibe olduğu ve Fc aracılı fagositozun engellendiği gösterilmiştir (1).

    Parazitik enfeksiyon

    Malarya ile humoral immunite etkilenir. Tetanoz, pnömokok ve meningokok aşılarına düşük antikor yanıtı vardır. Schistosoma mansoni ile enfekte kişilerde, mitojene lenfosit yanıtı azalmıştır. Trypanosoma cruzi ile kompleman aktivasyonu engellenebilir (1). Trypanosoma brucei gambiense ile humoral ve hücresel immun yanıtlar baskılanır. Filaryal nematodlarla, parazitik antijenlere lenfosit proliferasyonu yanıtı azalmıştır.

    VII-İnfiltratif ve hematolojik hastalıklar

    Langerhans hücreli histiositozis

    Bebeklikte, hepatosplenomegali, yaygın LAP, eritematöz deri lezyonları, kemik defektleri vardır. İmmunolojik olarak genellikle normaldir. Lenf ve timus dokusunda değişiklikler olabilir. Hastalığın erken döneminde CD8 T hücre azalmış ve Ig’ler hafif artmıştır. Lenfosit proliferasyonunda azalma ve kütanöz anerji saptanabilir (11).

    Sarkoidozis

    Kronik, multisistemik, granülomatöz bozukluktur, çocuklarda sık değildir. Tüm organlar etkilenebilir, en sık akciğer tutulumu vardır ve morbidite ve mortalite akciğer tutulumuna bağlıdır. Hücresel immunite baskılanmıştır. Periferik lenfositlerin sayısı azalmıştır. Dolaşımda CD4/CD8 oranı azalırken, akciğerde artmıştır. T hücrelerine karşı antikorlar olabilir. Serum IgG, IgA, IgE düzeyinde artış, IgD düşüklüğü bulunmuştur. Kabakulak, tetanoz, boğmaca aşısına karşı normal antikor yanıtı bildirilmiştir. Subakut ve kronik vakalarda kompleman düzeyleri genellikle normaldir. Tüberkülin testine yetersiz yanıt vardır (1). Genel olarak cilt testlerine yetersiz yanıt saptanmıştır. Akut evrede lenfosit proliferasyonu ve lökosit yanıtı azalmıştır

    Lenfoid maligniteler

    Enfeksiyonlar sık görülen komplikasyondur. Lösemi, lenfoma ve Hodgkin hastalığında enfeksiyon nedeniyle mortalitede artış vardır. Pnömoni ve sepsis sıktır. En sık Pseudomonas, E.coli, Klebsiella-Enterobacter, S.aureus sepsis etkenidir. En sık görülen piyojenik mikroorganizmalar ise S.pneumoniae ve H.influenzae dır. Lenfosarkomlarda %15 oranında hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Retikulum hücreli sarkomda ise %65 hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Antikor yanıtları bozulmuştur. Geç hipersenstivite yanıtı baskılanmıştır. Lenfosit proliferatif yanıtı bozulmuştur (11). İmmun sistemin baskılanması kanserin ilerlemesini kolaylaştırır.

    Hodgkin’s Hastalığı

    İmmun fonksiyonlardaki bozulma hastalığın evresi ve tipiyle ilişkilidir. Lenfositik tipte immun fonksiyonlar büyük ölçüde bozulmuştur ve kötü prognoz vardır. Lökosit kemotaksisi bozulmuştur. Lenfosit ve T hücre sayısında azalma vardır. Hücresel immunite sıklıkla bozulmuştur. Tüberkülin testi negatifdir. Diğer lenfomalarda ve lösemide cilt testlerine negatif yanıt daha nadir olarak bildirilmiştir. Lenfosit yanıtı azalmıştır. İmmunglobulinler genellikle normaldir, %10 vakada yüksek veya düşük olabilir. Sekonder antikor yanıtları normaldir. Pnömokok aşısına normal yanıt bildirilmiştir (11)

    Lösemi

    Aplastik anemi

    Kazanılmış aplastik anemi, genellikle hepatitler, ilaçlar ve otoimmun hastalıklarla ilişkilidir. Sıklıkla pansitopenide eşlik edebilir. Bakteriyal enfeksiyonlar genellikle granülosit sayısıyla ilişkilidir. Cilt, mukoz membran ve akciğerin, S.aureus veya enterik mikroorganizmalarla enfeksiyonu söz konusudur. Hipogammaglobulinemi, timoma ve hücresel immun yetmezlikle ilişkili olabilir. Burada nötropenik durumun tedavisi esas defekti geriye döndürür, enfeksiyöz komplikasyonların önlenmesi ve tedavisine yardımcı olur. Nötropeni, plazma infüzyonları, lökosit transfüzyonları ve kemik iliği transplantasyonu ile düzeltilebilir. Bazı hastalarda lityumun dolaşımdaki nötrofilleri arttırdığı gösterilmiştir (1,12). G-CSF’de tedavide önerilir.

    VIII- Cerrahi ve travma

    Yanıklar

    Isı yanıkları sekonder immun yetmezliğin önemli nedenidir. Beş yaş altında yanıkla oluşan kazalara eğilim vardır. Çoğu yanık haşlanma şeklinde olsa da ölümler genelde alev yanığı ile olur. Yanıklı hastalarda sepsis en sık komplikasyondur. En sık, Pseudomonas, Proteus, streptokoklar, S.aureus etkendir. Tetanoz ve diğer klostridial enfeksiyonlar görülebilir. Yaygın herpes simpleks ve varisella enfeksiyonları gibi viral enfeksiyonlara eğilim vardır. Yanık bölgesindeki hasar nedeniyle, bakteriye karşı primer engel kırılmıştır. Ayrıca yanık bölgesine lökositlerin gelmesi ve fagositoz yeteneği azalmıştır. RES aktivitesi baskılanır. İlk birkaç günde immunglobulinler düşer ve birkaç haftada yavaş yavaş normale döner. Opsonik aktivitede düşme vardır. Lenfopeni ve lenfoid dokulardaki lenfositlerde baskılanma başlar. Lenfosit sayısı 1.haftanın sonunda normale döner. T hücre fonksiyonlarında düşüş olabilir. Tedavide, sekonder enfeksiyon riski; beslenme desteği, debridman ve antibiyotiklerle en aza indirilmeye çalışılır. IVIG tedavisinin yeri kesin değildir, bazı çalışmalar IVIG tedavisi ile mortalitede azalma bildirmiştir (1,12)

    Splenektomi

    Splenektomiden sonra herhangi bir zamanda enfeksiyon riski artmıştır, ancak en çok ilk iki yılda görülür. Enfeksiyon genelde hızlı başlar ve %50’ye yakın mortalitesi vardır. Etiyolojide, Pnömokok, meningokok, E.coli, H.influenzae, stafilokoklar ve S.pyogenes vardır. Malarya ve viral enfeksiyon sıklığı da artmıştır. Dalak RES’deki esas organdır ve karaciğerle birlikte kandaki mikroorganizmaların temizlenmesinde esas rolü oynar. Antikor sentezinde önemli role sahiptir. Bu hastalarda IgM düzeylerinde azalma bildirilmektedir. Antijene normal antikor yanıtı ve polivalan pnömokok aşısına yetersiz antikor yanıtı bildiren çalışmalar vardır. Tedavide profilaktik olarak günlük antibiyotik kullanımı, pömokok ve meningokok aşılaması ve diğer rutin aşılamalar önerilmektedir. Ateşin penisilinle tedavisi ve pnömokok aşısının uygulanması splenektomili çocukları ağır enfeksiyonlardan korumakta etkili bulunmuştur (1,12,13)

    Kafa travması

    Künt travmalara bağlı olarak olan nörolojik sebep dışındaki ölümlerin çoğunluğu enfeksiyon nedeniyledir. Gecikmiş deri hipersensitivitesinde bozulma, mitojene azalmış lenfosit proliferasyon yanıtı, T hücre sayısında azalma (özellikle CD4) mevcuttur. Difteri ve tetanoz antikor yanıtı normal bulunmuş (14,15)

    Tablo1: Sekonder immün yetmezliğe yol açan bozukluklar

    Tutulan Sistem

    Hastalık Örnekleri

    Infeksiyöz

    Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, HIV infeksiyonu, kızamık, varicella

    Gastrointestinal sistem

    Hepatik yetmezlik, hepatit, intestinal lenfanjiektazi, protein-kaybettiren enteropati

    Hematolojik

    Aplastik anemi, kanser, graft-vs-host hastalığı, orak hücreli anemi

    Iatrojenik

    Antikonvulsanlar (IgA eksikliğine yol açar), genel anestezi, immunosupresanlar (anti-timosit globulin, kemoterapötikler, kortikosteroidler), radyasyon tedavisi, splenektomi

    Endokrin

    Diabetes mellitus

    Nutrisyonal

    Alkolizm, malnutrisyon

    Fizyolojik

    Fizyolojik immün yetmezlik : Bebeklik, gebelik, yaşlılık

    Renal

    Nefrotik sendrom, renal yetmezlik, üremi

    Romatolojik

    Romatoid artrit, SLE

    Diğer

    Yanıklar, kromozomal anormallikler (Down sendromu), konjenital aspleni, kritik ve kronik hastalıklar, histiyositoz, sarkosidoz

    Kaynaklar:

    The secondary immunodeficiencies. In: Stiehm ER, ed. Immunologic disorders in infants and children. ed. 4. Philadelphia: Saunders, 1996: 553-601.

    Ginsburg AS, Miller A, Wilfert CM. Diagnosis of pediatric human immunodeficiency virus infection in resource-constrained settings. Pediatr Infect Dis J. 006;25(11):1057-64.

    Sani MU, Mohammed AZ, Adamu B, Yusuf SM, Samaila AA, Borodo MM. AIDS mortality in a tertiary health institution: A four-year review. J Natl Med Assoc. 2006;98(6):862-6.

    Douglas SD.Down syndrome: immunologic and epidemiologic associations-enigmas remain. J Pediatr. 2005; 147(6):723-5.

    de Hingh YC, van der Vossen PW, Gemen EF, Mulder AB, Hop WC, Brus F, de Vries E. Intrinsic abnormalities of lymphocyte counts in children with down syndrome.
    J Pediatr. 2005; 147(6):744-7.

    Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987 ; 123(2): 241-250

    Goldstein B, Khilnani P, Lapey A, Cleaver JE, Rhodes AR. Combined immunodeficiency associated with kseroderma pigmentozum. Pediatr Dermatol 1990 ;7(2):132-135.

    Gennery AR, Cant AJ, Jeggo PA. Immunodeficiency associated with DNA repair defects. Clin Exp Immunol. 2000 ;121:1-7.

    Kouhkan A, Pourpak Z, Moin M, Dorosty AR, Safaralizadeh R, Teimorian S, Farhoudi A, Aghamohammadi A, Mesdaghi M, Kazemnejad A. A Study of Malnutrition in Iranian Patients with Primary Antibody Deficiency. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2004;3(4): 189-196.

    Collins S, Dent N, Binns P, Bahwere P, Sadler K, Hallam A. Management of severe acute malnutrition in children. Lancet. 2006 2;368(9551):1992-2000.

    Northup JK, Gadre SA, Ge Y, Lockhart LH, Velagaleti GV. Do cytogenetic abnormalities precede morphologic abnormalities in a developing malignant condition? Eur J Haematol. 2007;78(2):152-6.

    Kumar A, Teuber SS, Gershwin ME. Current perspectives on primary immunodeficiency diseases. Clin Dev Immunol. 2006 ; 13(2-4):223-59.

    Cooper MD, Lanier LL, Conley ME, Puck JM. Immunodeficiency disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003;:314-30.

    Chinen J, Shearer WT. Basic and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol. 2003 ;111(3 Suppl):S813-8.

    Folds JD, Schmitz JL.24. Clinical and laboratory assessment of immunity.
    J Allergy Clin Immunol. 2003 ;111(2 Suppl):S702-11.

  • Sekonder immün yetmezlikler

    Primer immün yetmezliklerden daha sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Başlangıçta normal olan immün sistem infeksiyonlar, ilaçlar, malnütrisyon, cerrahi gibi eksojen faktörlerin etkisi altında yetersiz hale gelmektedir. Sekonder immün yetmezlikler herediter, metabolik veya infeksiyöz bir hastalık neticesinde de gelişebilmektedir. Sekonder immün yetmezliğe neden olarak gösterilen başlıca faktörler Tablo 1’de verilmiştir. Edinsel hipogammaglobulinemi: Genellikle bir başka hastalığın seyri esnasında ortaya çıkarlar. Örneğin; malabsorbsiyon ve steatore, pernisiyöz ya da hemolitik anemi, mide mukozasında atrofi, metastazlar gösteren kanser olguları, lösemiler, nefrotik sendrom gibi idrarla ya da sindirim yoluyla bol protein kaybına sebep olan durumlar gibi.

    Kanser tedavisinde kullanılan pek çok kemoterapotik ajan kök hücre toksisitesine yol açarak nötropeni gelişimine neden olmaktadır. Cyclosporin ve kortikosteroidler lenfosit ve granülositlerin gelişim ve fonksiyonlarını etkilemektedir. İmmün sistemin infeksiyonları: HIV infeksiyonu CD4 pozitif hücreleri etkileyerek humoral ve hücresel immun yanıtın bozulmasına neden olmaktadır. Makrofajlar ise HIV’un uzun süreli rezervuarları olarak seçilmektedirler. CD8-positive T lenfosit aracılıklı sitotoksisite bozulmuştur; inefektif B hücre aktivasyonu sonucu immunoglobulin yapımında azalma, gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonunda azalma, makrofaj fonsiyonlarında yetersizlik (kemotaksis, fagositoz ve antijen sunumunda), NK hücreleri tarafından tümör öldürme yeteneğinde bozulma söz konusudur. Yaygın tutulumlu kanserler: Kemik iliği tutulumuna yol açan maliniteler immün sistem ve onun prekürsörlerini negatif yönde etkilemektedir. Bazı kanser türleri ise lenfosit diferansiyasyonunu ve gelişimini etkilemektedir. Radyasyon tedavisi kemik iliği depresyonu ve lenfosit sitotoksisitesine yol açmaktadır. Splenektomi kapsüllü mikroorganizmalarla enfeksiyona yatkınlığa neden olur. Ağır yanıklar hasarlı deriden immunoglobulinlerin kaybıyla sonuçlanır (1).

    Sekonder İmmün Yetmezlik Nedenleri

    I- AIDS:

    Günümüzde sonradan kazanılan immun yetersizliklerin en önemlisi, ilk defa 1981 yılında rapor edilen AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome)dir. Etkeni HIV adı verilen bir virustur. Vİrusla bulaşma; seksüel ilişki, parenteral yol (virusla bulaşmış iğne, enjektör ve şahsi eşyaların kullanılması ile) ve infekte anneden çocuğa plasenta yoluyla veya doğum sırasında olabilmektedir. Virus sağlam deri ve mukozalardan geçemez. AIDS’lı hastaların bütün vücut sıvı ve salgılarında virus bulunmaktadır. Virusla infekte olan şahısların ancak bir kısmında AIDS ortaya çıkmaktadır.

    Kazanılmış bağışıklık yetmezlik sendromu anlamına gelen AIDS’de çok geniş spektrumlu immünolojik anomaliler ortaya çıkmaktadır. Bu immünolojik yetmezliğin nedeni, insan bağışıklık yetmezlik virüsünün ( HIV ), immün sistem hücrelerini enfekte etmesi ve bu hücrelerde oluşturduğu patolojiye bağlıdır. HIV enfeksiyonu ağır bir immünsüpresyona neden olur.Bu immünsüpresyon sonucunda bir çok fırsatçı enfeksiyon ve neoplazm gelişir.AIDS, HIV enfeksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkan klinik tabloların en ağırıdır (2).

    HIV enfeksiyonunu esas olarak üç dönemde incelemek mümkündür. Bunlar akut faz, asemptomatik faz ve AIDS’in geliştiği semptomatik faz olarak adlandırılır.

    HIV infeksiyonunda en önemli hedef organ ya da doku lenfoid system (özellikle yardımcı T

    hücreleri ve monositler) ve santral sinir sistemidir. T hücre fonksiyonunun azalması ile

    hücresel immunitede yetersizlik ortaya çıkar. Ayrıca organizmaya girebilecek olan

    antijenlere karşı antikor yapımında yetersizlik olur. Bu nedenlerledir ki AIDS’lı hastalarda,

    her türlü canlı etkenler kolaylılkla yaygın infeksiyonlar oluşturmaktadır. Yine bu nedenle

    özellikle lenfoma (lenfoid dokunun malign tümörü) ve kaposi sarkomu (kan damarlarının malign tümörü) gibi malign tümörler sık olarak görülmektedir.

    Akut faz: Enfeksiyonu izleyen ilk bir kaç günde lenf nodlarındaki aktive lenfositlerde hızlı bir virüs çoğalması olur.Bu çoğalma bazı hastalarda grip benzeri bir tablonun yaşanmasına ve lenfadenopatiye neden olabilir.Hastalığın bu aşamasında kanın mililitresinde en çok 5000 enfeksiyöz partikül ya da 10.000.000 viral RNA molekülü bulunur.Akut faz sırasında CD4+ hücre sayısında düşme olur.

    Akut faz döneminde: ateş,kırgınlık, farenjit, lenfadenomegali, başağrısı, artralji, diyare, makülopapüler döküntüler ve meningoensefalit gözlenir.

    Asemptomatik faz: Enfeksiyondan sonra 3. ve 4. aylarda zaman zaman küçük yükselmelerle seyreden bir viremi vardır.Asemptomatik fazda yüksek düzeyde viremisi bulunanlarda hastalığın seyri de daha hızlı olmaktadır. Bu fazda CD4+ hücre sayısı sabit bir hızda düşmektedir.

    Bu dönemde: -yorgunluk

    -hafif kilo kaybı

    -jeneralize LAP

    -kandidiazis

    -oral lökoplaki

    -zona zoster gözlenir.

    Semptomatik faz ve AIDS: Enfekte bireyin AIDS semptomlarını geliştirdiği, hastalığın son dönemidir. Virüs sayısı artarken CD4+ hücre sayısı 200ml’nin altına düşer. Virüs replikasyonundaki artışa paralel olarak lenfoid hücre ölümü ve lenfoid doku yapısında tahribat gelişir.

    Bu dönemde: -jeneralize LAP

    -oral lezyonlar(pamukçuk,lökoplaki,aftöz ülserler)

    -zona

    -trombositopeni

    -molluscum contagiosum

    -bazal cell ca

    -latent tüberkülozun reaktivasyonu gözlenir.

    Pediatrik HIV enf, tanı kriterleri:

    yenidoğanlar ve 18 aydan küçük olanlarda vertikal enf.

    – HIV kültürü

    HIV PCR

    HIV p24 antijen tarama testlerinin bir ya da daha fazlasının aynı serum örneklerinden yapılan çalışmalarda 2 kez pozitif sonuç vermesi veya hastanın AIDS tanımlayıcı kriterlere sahip olması,

    18 aydan büyük çocuklarda vertikal enf, ve diğer yollarla HIV enfeksiyonuna maruz kalmış çocuklar

    Anti-HIV antikorları için ELISA ve diğer destekleyici testlerin (Western Blot ya da IFA) kontrollerde pozitif sonuç vermesi ya da hastanın AIDS tanımlayıcı kriterlere sahip olması.

    Hastalığın Kliniği

    AIDS gelişen pediatrik yaş grubunda gözlenen klinik bulgular: Yaygın LAP, hepatomegali, splenomegali, büyüme geriliği, oral kandidiyazis, tekrarlayan ishal, kardiyomyopati, hepatit, nefropati, fırsatçı enfeksiyonlar ve özgül habis tümörler vardır. Pneumocystis carinii pnömonisi en sık fırsatçı enfeksiyondur. Candida özofajiti, yaygın CMV enfeksiyonu, herpes simpleks ve varisella-zoster enfeksiyonları, MSS’de Toxoplasma gondii enfeksiyonu, Cryptosporidium, Isospora enteriti, M.tuberculosis, M.avium kompleks enfeksiyonu, Lenfoma, leiomiyosarkom sıklığında artış hastalığın kliniğinde yer alır.

    Laboratuar bulguları arasında göze çarpanlar nötropeni, trombositopeni, CD4 T lenfosit sayısı <200/uL, CD4 < %15 şeklindedir (2,3).

    HIV-1 p24 antijen: Akut HIV sendrom tanısında kullanılır. Antikor cevabı oluşmadan erkenden enfeksiyonun saptanması açısından avantajlıdır. Kantitatif nükleik asit metotları kadar etkili değildir. Risk altındaki yenidoğanlarda bu test yerine mümkünse HIV PCR tercih edilmelidir.

    Kalitatif PCR: Erken hastalık tanısında,özellikle risk altındaki yenidoğanlarda tercih edilmelidir. >%99 oranında pozitiflik verir. %97 sensitivitesi, %98 spesifitesi vardır. Pahalı olduğundan sık kullanımı yoktur.

    Kantitatif viral yük tayini: Anneden bebeğe geçişin anlaşılması ve yenidoğan enfeksiyonu tayininde kullanılır. Kesin olarak kantitatif virüs saptanmasını sağlar. Kullanımı sınırlıdır.

    CD4+T lenfosit tayini: hastanın immun sistem hasarının gösterilmesi açısından değerlidir.

    Virüs saptama: HIV antijeni, DNA’sı,RNA’sı saptama yöntemleridir. ELISA’ya üstünlüğü yoktur. Ancak değerlendirilemeyen olgularda, terapötik ilaç kullanımında virolojik takibin yapılması gerektiğinde, neonatal HIV enfeksiyonunda kullanılması uygundur. DNA PCR için %97*98, RNA PCR için %90-95, viral kültür için %95-100 ve p24 antijeni için %8-32 oranlarında sensitivite olduğu gösterilmiştir.

    Kantitatif plazma HIV-RNA: antiretroviral tedavinin takibinde ve hastalığın evrelendirilmesinde standart tekniktir.

    Western Blot analizi: günümüzde en kesin yöntemdir.

    İndirekt immunofloresan test: HIV-1 ile enfekte hücreler, hasta serumu ve floresan işaretli anti-human IgG ile karşılaştırılır. ELISA’ya göre daha duyarlıdır.

    HIV ile enfekte çocukların tedavisinde önemli konulardan biri de profilaktik amaçlı tedavi yaklaşımlarıdır. En önemlileri PCP profilaksisi, IVIG kullanımı, aşı uygulamalarıdır. Bir ayını doldurmuş HIV(+) her çocuk eğer CD4+ lenfosit sayı ve yüzdesi yaşına uygun olması gereken en az sayı ve yüzdenin altında ise PCP profilaksisi almalıdır. En çok kullanılan ilaç TMP/SMX (trimetoprim/sulfametoksazol) veya alternatif olarak dapson ve pentamidin ‘dir. IVIG kullanılan hastalarda klinik ve immunolojik düzelme görülmüştür. Bakteriyel enfeksiyon sıklığı azalmakta, ayrıca CD4+ lenfosit sayısında da daha yavaş düşme olduğu gözlemlenmiştir. Günümüzde çok sık bakteriyel enfeksiyona yakalanan, refrakter trombositopenisi ya da parvovirus B19 enfeksiyonuna bağlı anemi ile başvuran HIV ile enfekte çocuklara IVIG tedavisi önerilmektedir.

    Aşılara karşı antikor cevabının oluşabilmesi için intakt bir immun sisteme ihtiyaç olduğundan, HIV ile enfekte çocuklarda, daha immunsupresyon başlamadan önce rutin aşı programlarının uygulanması gerekir. Canlı oral polio aşısı ve canlı bakteriel aşılar kullanılmamalıdır. Varicella zoster ve BCG aşıları önerilmemektedir. Varicella ve MMR immunolojik kategorisi 3 olan çocuklara yapılmalıdır. OPV yerine IPV tercih edilir. Her yıl H.influenza ve 2 yaşında pnömokok aşısının yapılması önerilmektedir. DTP, pnömokok, influenza, Hib, hepatit B aşıları rutin kullanıma girmiştir.

    PCP profilaksisinin ve IVIG tedavisinin HIV(+) çocuklarda mortalite oranlarını azaltmadığı, yalnızca fırsatçı enfeksiyonların sıklığını azalttığı, bu yönüyle mevcut yaşam kalitesini ve yaşam süresini arttırdığı belirlenmiştir (3).

    II-Herediter hastalıklar :

    Kromozom bozuklukları

    Down sendromu: Trizomi 21 bozukluğu olan bu sendromda immunolojik yeterlilik mevcut olmadığı için hastalar başlıca üç klinik bulguyla başvurmaktadır. İnfeksiyona artmış yatkınlık, artmış malinite riski ve otoantikorların gelişmesiyle otoimmün hastalık insidansında artış mevcuttur. Yine bu hastalarda yüksek oranda hepatit B taşıyıcılığı ve solunum ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlarına bağlı artmış morbidite söz konusudur. Humoral immuniteyle ilgili yapılmış çok sayıda çalışmada, dolaşımdaki B hücre sayısı normal olduğu ancak influenza, pnömokok ve intradermal hepatit B aşılarına yanıt düşük olduğu bildirilmiştir. Tetanoz aşısına yanıt normalken Ig G alt grup eksikliği saptatnan humoral immün yanıt anomalilerindendir (4). Timus bezinde T hücre maturasyonu bozulmuştur. Hücresel bağışıklık belirgin olarak etkilenmiş, dolaşımdaki CD3 sayıları normal olsa da CD4/CD8 oranı azalmıştır. Dolaşımdaki NK hücrelerinin sayısı artmış olsa da NK hücre aktivitesi ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite bozulmuştur. Özellikle T hücresi defekti ile ilişkili olan immun yetmezlikler timus bezindeki anatomik bozukluklar ile ilişkili bulunmuştur (5). Monosit ve nötrofillerin kemotaksisi bozulmuştur. Çinko desteği önerilmektedir. IVIG verilmesinin faydası kanıtlanmamıştır.

    Kromozom instabilite sendromları

    Kseroderma Pigmentozum: Transkripsiyon, replikasyon gibi temel biyolojik olayların DNA tamiri ile sıkı bir ilişki içerisinde olduğu ortaya konmuştur. DNA tamir yollarındaki hasarlar, DNA hasarına neden olan ajanlara karşı duyarlılık gösteren genetik hastalıkların moleküler temelinin anlaşılmasını sağlamaktadır. İnsanda DNA tamir hasarının biyolojik etkileri ilk kez, Cleaver (1968) tarafından kalıtsal bir hastalık olan kseroderma pigmentosumlu bir hastanın fibroblast hücrelerinde nükleotid eksizyon tamir (NER) yolunun hasarlı olduğunun gösterilmesiyle gündeme gelmiştir (6). DNA onarım defektleri ile seyreden en az 15 genetik bozukluk tanımlanmıştır. Bu bozukluklara eşlik eden 35 farklı gen bozukluğu bildirilmiştir. Kseroderma pigmentozum (XP) bu genetik bozukluklardan biri olup otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Kseroderma pigmentozum (XP) ilk kez 1874 yılında Hebra ve Kaposi tarafından tanımlanmış; 1882 yılında Kaposi hastalığı kseroderma pigmentozum olarak isimlendirmiştir. Oldukça nadir görülen bir genetik bozukluk olan kseroderma pigmentozum; fotosensivite, ciltte pigmenter değişiklikler, erken yaşlanma belirtileri, neoplazi ve anormal DNA onarımı ile karakterizedir. UV ışınlarının yol açtığı DNA hasarını onarmada kusur ve UV ışınlarına, özellikle de, güneş ışığına karşı aşırı hassasiyet mevcuttur. Fotosensivitenin derecesi hastalarda değişken olup, genellikle 290-320 nm dalga boyunda meydana gelmektedir. Körlük, sağırlık, hafif güneş ışığına maruziyet sonrası deride su toplaması ve çillenme görülmesi, gelişimsel anomaliler, dwarfizm, hipogonadizm, deri ve göz kanserleri ve mental retardasyondur. DNA hasarı kümülatif ve geri dönüşümsüzdür. Etkilenmiş hastaların az bir kısmında (>%5) sık tekrarlayan enfeksiyonlar görülebilmektedir.

    XP’ la immün yetmezliğin birlikteliği vakaların bir grubunda bildirilmektedir. UV hasarının normal hücrelerde immün yanıtı baskıladığı bilinmektedir. XP’li hastalarda ise onarılamayan bir DNA hasarının bulunmasından dolayı bu immün supresyonun derecesinin daha yüksek olması beklenir. Bu vakalarda immün yetmezlik değişken bir özellik göstermekte olup kesin olarak bir B yada T hücre yetersizliği belirlenememiştir. Doğal öldürücü hücre fonksiyonlarında ve interferon gamma üretiminde bozukluk mevcuttur. Ancak CD4+ hücrelerin azalması ile karekterize bir immün yetmezlik tanımlanmıştır (7). Goldstein kombine immün yetmezlik ve kseroderma pigmentozumun birlikteliğini gösteren bir vaka sunumu yayınlamıştır . Özellikle bozulmuş NK hücre sitotoksisitesi gösterilmiş ve mekanizması defektif interferon üretimine bağlanmıştır. Bu işin temel mekanizması yine de tam olarak bilinmemektedir. Yardımcı ve baskılayıcı T hücre oranlarında tersine dönme, gecikmiş tip hipersensiviteyi değerlendiren cilt testlerinde ve mitojenlere karşı lenfositlerin çoğalımında bozukluk mevcuttur. XP’de görülen immünsüpresyonun nedeni anormal XP proteinlerinin immün sistem gelişime olan direk etkisinden çok, DNA onarım kusuruna bağlı olduğu düşünülmektedir. XP’li çocuğu olan ailelere mutlaka genetik danışma verilmelidir. Koriyon villus biyopsisi veya amniyosentez ile hastalığın prenatal tanısı mümkündür (8).

    Enzim eksiklikleri

    Glikojen depo hastalığı tip 1b: Glikoz 6 fosfataz eksikliği sonucu ortaya çıkan hipoglisemi ve hepatomegali ile karakterize bir depo hastalığıdır. En sık görülen enfeksiyonlar: Tekrarlayan otit, pnömoni, cilt enfeksiyonlarıdır. Nötrofil, kemotaksisi ve bakteri öldürme kapasitesi azalmıştır. Nadir olmasına rağmen başlangıcı tekrarlayan enfeksiyonlar şeklinde olabilir (1).

    a-Mannosidoz

    Glikoprotein katabolizma bozukluğu, a-Mannosidaz enzimi eksikliği sonucu gelişir. Nöral ve visseral dokularda oligosakkarit birikimi sonucu mental retardasyon, işitme kaybı, kaba yüz görünümü, ataksi ve iskelet bozuklukları meydana gelir. Sık solunum yolu enfeksiyonu ve otit en sık görülen enfeksiyon kliniğidir. Lökosit kemotaksisi ve bakteriyal fagositozu azalmıştır. Bu hastalarda erken kök hücre transplantı yapılmadığı taktirde nörolojik bulgular gelişeceğinden ilk yıl içinde naklin gerçekleştirlmesi önemlidir (1).

    Galaktozemi

    En yaygın görülen tipi galaktoz 1 fosfat üridil transferaz eksikliğine bağlı gelişendir. Galaktozemik nötrofillerde, bakterisidal aktivite düşer. Tedavisiz yenidoğanlarda E.coli sepsisine bağlı ölüm riski artmıştır. Ayrıca 1 hafta-2 hafta arasında boğmaca riski mevcuttur.

    Metabolik bozukluk kontrol altına alınıncaya kadar antibiyotik profilaksisi önerilir (1)

    Hemoglobinopatiler

    Orak hücreli anemi

    Hb SS fenotipine sahip orak hücreli anemili hastalar en sık ve en ağır görülen şeklidir. Kronik hemoliz nedeniyle, retiküloendotelyal sistem (RES) hipoksisi ve RES fonksiyonlarının inaktivasyonu enfeksiyona eğilimi arttırır. Fokal vasküler hasar nedeniyle olan doku nekrozu, enterik mikroorganizmaların (Salmonella gibi) girişini arttırır. Dalaktaki enfarkt ve fibrozis ağır bakteriyal enfeksiyon ile ilişkilidir. Çoğu mikroorganizmaya immun yanıt normaldir. Aplastik krize neden olan Parvovirus B 19’a karşı normal yanıt vardır. Menenjit ve sepsis riski artmıştır. En sık enfeksiyon etkeni olarak S.pneumoniae karşımıza çıkar. İkincidekadda gram negatif enterik mikroorganizma sıklığı artar. Salmonella enfeksiyonları sıklıkla osteomyelitle sonuçlanır. İzlemde polivalan pnömokok aşısı, meningokok ve influenza aşısı yapılmalıdır (1).

    Miyotonik distrofi

    Otozomal dominant geçişli olan bu hastalıkta progressif muskuler bozukluk söz konusudur. Yüz, boyun ve distal kaslarda güçsüzlük ve miyotoni mevcuttur. Kısalmış IgG yarı ömrüne bağlı immunglobulin düzeyleri azalmıştır (1).

    Konjenital aspleni

    Genellikle kardiyovasküler sistem (KVS) anomalisi ve nadir olarak gastrointestial sistem anomalisi ile ilişkilidir. Ölümler daha çok KVS ile ilişkilidir. Enfeksiyonlara artmış duyarlılık dalağın fagositik fonksiyonlarının yokluğu ile ilişkilidir. Mitojenlere karşı bozulmuş proliferatif yanıt ve azalmış CD4/CD8 oranı mevcuttur. HİB ve meningokok aşıları önerilmektedir (1). Özellikle 5 yaş altındaki asplenik çocuklarda devamlı antibiyotik profilaksisi düşünülebilir.

    İskelet displazileri

    III-Spesifik organ disfonksiyonları

    Diabetes Mellitus

    Humoral ve hücresel immunite çoğunlukla normal olsa da enfeksiyonlara eğilim artmıştır. Erişkinler, özellikle cilt ve üriner sistemin bakteriyal ve fungal enfeksiyonlarına duyarlı olabilirler. Diabetli çocuklarda bozulmuş PNL kemotaksisi ve azalmış serum kemotaktik faktörleri bulunmuştur. Ketoasidozu ve hafif diabeti olan hastalarda anormal fagositoz ve bakterisidal aktivite bildirilmiştir. Ketoasidozu olmayan bazı diabetlerde ise bozulmuş hücre içi öldürme ve fagositoz defekti bulunmuştur (1).

    Protein kaybettiren enteropati

    Bu hastalarda görülen immünolojik problemin başlıca sebebi barsaklardan kaybedilen protein ve lenfositlerdir. Laboratuar bulguları arasında lenfopeni, PPD gibi cilt testlerine azalmış yanıt, hipogamaglobulinemi sayılabilir. Hücresel ve humoral immunitedeki bu bozukluklara rağmen ağır enfeksiyonlar nadirdir (1).

    Nefrotik sendrom (NS)

    Pnömokoklara karşı olan polisakkarit yapıdaki antikor yanıtında bozulma vardır. Kompleman düzeyleri artmıştır. Nötrofil fonksiyonu bozulmuştur. Hastalığın seyri esnasında kullanılan steroidler enfeksiyona olan yanıtı baskılayabilir. Bu nedenle varisella zoster gibi bazı viral enfeksiyonlar esnasında streoid dozu azaltılmalıdır (1). Steroide dirençli NS’da kullanılan sitotoksik ilaçlar konak direncini azaltmaktadır.

    Üremi

    Üremi, mukokütanöz bariyerlerin bütünlüğünü bozmaktadır. Akciğer, cilt, GİS ve GÜS enfeksiyonlarına duyarlılık artmıştır. Staf. aureus, mikobakteri ve hepatit B enfeksiyonları yaygındır. Üremide esas problem bozulmuş hücresel immunitedir. Azalmış, CD4, CD3, ve CD8 hücreleri ile birlikte lenfopeni bildirilmektedir. Timus hiposellüler olup, yağsı infiltrasyon ve kistik dejenerasyon gösterir. Lenfosit proliferasyon yanıtı azalmıştır (1). Üremide hemodiyaliz tedavisi de immun yanıtı etkilemektedir. Humoral immunite daha az baskılanmıştır. İmmunglobulin düzeyleri normal olsa da dolaşımdaki B hücre sayıları azalmış olabilir. Yüksek enfeksiyon oranı ve pnömokok, influenza ve hepatit B aşılarına karşı olan anormal antikor oluşumu humoral immun yetmezliği düşündüren bulgulardandır.

    IV- Beslenme eksiklikleri

    Protein Kalori Malnütrisyonu

    Yeterli beslenememe sonucu gelişen immün yetmezlik dünyada çocukluk çağında en sık görülen sekonder immün yetmezlik sebebidir. İyi beslenmeyen çocuklarda humoral ve hücresel immün yanıtın bozulma nedeni yapılan pek çok çalışmaya rağmen tam ortaya konamamıştır. Malnutrisyonlu çocuklarda morbidite ve mortalitenin başlıca sebebi infeksiyonlardır. En belirgin immunolojik anormallik hücresel immunitede görülür. T hücrelerinde azalma ve foksiyonel yetersizlik, kutanöz anerji ( DTHR yokluğu), mitojen ve antijenlere zayıf proliferatif yanıt, sitotoksik aktivitede azalma ve interferon/lenfokin yapımında bozukluk saptanmıştır (9). Ayrıca timik atrofi mevcut olup timik doku yeterince kolay rejenere olamamaktadır. Hastaların %25’inde lenfopeni mevcuttur. Malnutrisyonda enfeksiyonlara artmış eğilim mevcut olup, bu durumda artmış morbidite ve mortaliteyle ilişkilidir. Pnömoni başta olmak üzere bakteriyal enfeksiyonlar yaygındır. Bu hastalarda kızamık oldukça yüksek mortaliteye sahip olup dev hücreli pnömoni sıktır. Herpes enfeksiyonları sıklıkla şiddetlidir. İmmün bozukluğun derecesi, hastalığın süresi ve altta yatan diğer hastalık veya infeksiyonlara bağlı olarak değişmektedir. PNL fonksiyonunda çeşitli defektler tanımlanmıştır. Opsonik aktivite normal, bakterisidal ve kandidasidal aktivite azalmıştır. C4 dışında kompleman komponentlerinde azalma mevcuttur. Diyetteki eksiklikler, cilt ve mukoz membran bariyer bütünlüğünü bozmaktadır. Nutrisyonel rehabilitasyon sonrası immunolojik bozukluklar geri dönüşümlüdür. Serum immunglobulin konsantrasyonu, izohemaglütinin titreleri ve pnömokok aşısına antikor yanıtı normaldir. Humoral immün sistemindeki en belirgin anormallik yüksek serum IgE düzeyidir. Aktif tüberkülozda veya BCG aşılaması sonrası tüberkülin testleri normal olabilir (10).

    Demir eksikliği

    Humoral immunite genellikle normal olup serum immunglobulinleri ve sekretuvar IgA düzeyleri normaldir. Çeşitli çalışmalarda azalmış T hücre sayısı ve bozulmuş lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir. Nötrofillerdeki bozulmuş bakterisidal aktivite demir tedavisi sonrası düzelmektedir (1).

    A vitamini eksikliği

    Hayvan çalışmaları, azalmış doğal öldürücü hücre aktivitesi ve primer antikor yanıtında bozulma olduğunu göstermiştir. A vitamini eksikliği olanlarda daha düşük CD4/CD8 oranları ve CD4 doğal T hücreleri bildirilmiştir ve bunlar A vitamini tedavisiyle düzelmiştir. Şiddetli kızamık vakalarının A vitamini ile tedavisi morbidite ve mortaliteyi belirgin olarak iyileştirmektedir (1).

    V- İmmunsupresif ajanlar

    Radyasyon

    Esas olarak spesifik immun yanıtlar etkilenmiştir. Özellikle hücresel immunitede çok daha fazla hasar meydana gelir. Ayrıca makrofaj ve granülosit fonksiyonu bozulmuştur. Bu hastalarda lenfopeni, lenfosit sitokin salınımında bozulma, mitojen ve antijenlere karşı azalmış lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir (1).

    Antikorlar

    Glukokortikoidler

    Kortikosteroidler lenfopeni ve monositopeniye yol açarlar. Aynı zamanda T helper lenfositlerde geçici bir azalmaya yol açar. Monositlerin bakterisidal ve fungisidal aktivitesini azaltırlar. Yüksek dozlarda kortikosteroidler serum immunglobulin ve kompleman seviyelerini düşürür (1).

    Siklosporin

    T hücrelerinin hücre-içi sinyal iletimini inhibe ederek immunsupresyon oluşturmaktadır. Solid organ transplantasyonunda siklosporin kullanımı akut bakteriyal ve fungal enfeksiyonların sıklığını artırmadığı gözlenmiştir. Makrofaj fonksiyonu ise etkilenmemiştir

    Sitotoksik ilaçlar

    Siklofosfamid

    Yüksek dozlarda direkt lenfolitik etkiye sahiptir. İnsanlarda azalmış immunglobulin üretimi, azalmış B ve T hücre fonksiyonuna yol açar. T supresör hücre fonksiyonunu inhibe eder. Özellikle immun yanıtın erken fazında etkilidir. Minimal lezyon hastalıklı nefrotik sendromlu çocuklarda lenfopeni oluşturdğu gösterilmiştir (1).

    Antikonvülzan ilaçlar

    Fenitoin başta olmak üzere, valproik asit ve fenobarbitaller bu konuda suçlanan ilaçlardır. Serum hastalığı, lenfositotoksik antikorlar, selektif IgA eksikliği, geçici hipogammaglobulinemi, antikor yanıtında bozulma, anormal supresör hücre aktivitesi, geçici agranülositozis ve IgG alt grup eksikliği bildirilmiştir (1).

    VI- Enfeksiyonlar

    Bakteriyel enfeksiyon

    Fagositoz etkilenmiştir. PNL kemotaksisinin arttığını veya azalttığını bildiren çalışmalar mevcuttur. Bazı hastalarda bakterisidal fonksiyonda geçici azalma gösterilmiştir. Mikobakteriyel enfeksiyonlarda mitojene karşı T hücre proliferasyonu azalmıştır. Makrofaj aktivasyonu azalmıştır ve bu durum mikobakterinin öldürülmesini engelleyebilir (1).

    S.aureus enfeksiyonunda, stafilokokal toksik şok sendromu toksini-1; Grup A streptokoklar ise streptokokal pirojenik ekzotoksinleri üretir. Bunlar T hücrelerinin poliklonal proliferasyonuna yol açar, aşırı lenfokin üretilir ve sistemik inflamatuvar yanıtla sonuçlanır.

    Fungal enfeksiyon

    Hayvan deneylerinde C.albicans ile karşılaşan T hücrelerinin mitojene yanıtının azaldığı ve M.tuberculosis ile enfeksiyona eğilimin arttığı gösterilmiştir. Kronik mukokütanöz kandidiyazisli vakalarda geç hipersensitivitede reaksiyonunda azalma söz konusudur (1).

    -Viral enfeksiyonlar

    Kızamık

    İmmunsupresyona ve diğer mikroorganizmalarla enfeksiyon riskinin artmasına sebep olmaktadır. Doğal öldürücü hücre aktivitesini baskınır. İmmunglobulin sentezi ve antijen aracılı T hücre proliferasyonunu azalır.

    Adenovirüs enfeksiyonu

    IL-2’ye yanıtta ve üretiminde azalma vardır. İnterferonların etkisini, MHC I antijenlerinin bağlanmasını, CD8 lenfositlerin sitotoksitesini engeller.

    Herpes enfeksiyonları

    Belirgin immunsupresyon yapar. Birden çok mikroorganizmayla enfeksiyona sebep olmaktadır. CMV ve HSV enfeksiyonları; CMV ve P.carinii pnömonisi; EBV ve yaygın C.albicans enfeksiyonu; Herpes virüsleri ve diğer fırsatçı enfeksiyon birlikteliği sık bildirilmiştir. Bir çok çalışmada HSV’nin immunosupresif etkisi kaydedilmiştir. Supresör T hücrelerinin arttığı, lenfosit proliferasyonunu ve antikor üretimini azaldığı, kompleman aracılı sitolizin inhibe olduğu ve Fc aracılı fagositozun engellendiği gösterilmiştir (1).

    Parazitik enfeksiyon

    Malarya ile humoral immunite etkilenir. Tetanoz, pnömokok ve meningokok aşılarına düşük antikor yanıtı vardır. Schistosoma mansoni ile enfekte kişilerde, mitojene lenfosit yanıtı azalmıştır. Trypanosoma cruzi ile kompleman aktivasyonu engellenebilir (1). Trypanosoma brucei gambiense ile humoral ve hücresel immun yanıtlar baskılanır. Filaryal nematodlarla, parazitik antijenlere lenfosit proliferasyonu yanıtı azalmıştır.

    VII-İnfiltratif ve hematolojik hastalıklar

    Langerhans hücreli histiositozis

    Bebeklikte, hepatosplenomegali, yaygın LAP, eritematöz deri lezyonları, kemik defektleri vardır. İmmunolojik olarak genellikle normaldir. Lenf ve timus dokusunda değişiklikler olabilir. Hastalığın erken döneminde CD8 T hücre azalmış ve Ig’ler hafif artmıştır. Lenfosit proliferasyonunda azalma ve kütanöz anerji saptanabilir (11).

    Sarkoidozis

    Kronik, multisistemik, granülomatöz bozukluktur, çocuklarda sık değildir. Tüm organlar etkilenebilir, en sık akciğer tutulumu vardır ve morbidite ve mortalite akciğer tutulumuna bağlıdır. Hücresel immunite baskılanmıştır. Periferik lenfositlerin sayısı azalmıştır. Dolaşımda CD4/CD8 oranı azalırken, akciğerde artmıştır. T hücrelerine karşı antikorlar olabilir. Serum IgG, IgA, IgE düzeyinde artış, IgD düşüklüğü bulunmuştur. Kabakulak, tetanoz, boğmaca aşısına karşı normal antikor yanıtı bildirilmiştir. Subakut ve kronik vakalarda kompleman düzeyleri genellikle normaldir. Tüberkülin testine yetersiz yanıt vardır (1). Genel olarak cilt testlerine yetersiz yanıt saptanmıştır. Akut evrede lenfosit proliferasyonu ve lökosit yanıtı azalmıştır

    Lenfoid maligniteler

    Enfeksiyonlar sık görülen komplikasyondur. Lösemi, lenfoma ve Hodgkin hastalığında enfeksiyon nedeniyle mortalitede artış vardır. Pnömoni ve sepsis sıktır. En sık Pseudomonas, E.coli, Klebsiella-Enterobacter, S.aureus sepsis etkenidir. En sık görülen piyojenik mikroorganizmalar ise S.pneumoniae ve H.influenzae dır. Lenfosarkomlarda %15 oranında hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Retikulum hücreli sarkomda ise %65 hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Antikor yanıtları bozulmuştur. Geç hipersenstivite yanıtı baskılanmıştır. Lenfosit proliferatif yanıtı bozulmuştur (11). İmmun sistemin baskılanması kanserin ilerlemesini kolaylaştırır.

    Hodgkin’s Hastalığı

    İmmun fonksiyonlardaki bozulma hastalığın evresi ve tipiyle ilişkilidir. Lenfositik tipte immun fonksiyonlar büyük ölçüde bozulmuştur ve kötü prognoz vardır. Lökosit kemotaksisi bozulmuştur. Lenfosit ve T hücre sayısında azalma vardır. Hücresel immunite sıklıkla bozulmuştur. Tüberkülin testi negatifdir. Diğer lenfomalarda ve lösemide cilt testlerine negatif yanıt daha nadir olarak bildirilmiştir. Lenfosit yanıtı azalmıştır. İmmunglobulinler genellikle normaldir, %10 vakada yüksek veya düşük olabilir. Sekonder antikor yanıtları normaldir. Pnömokok aşısına normal yanıt bildirilmiştir (11)

    Lösemi

    Aplastik anemi

    Kazanılmış aplastik anemi, genellikle hepatitler, ilaçlar ve otoimmun hastalıklarla ilişkilidir. Sıklıkla pansitopenide eşlik edebilir. Bakteriyal enfeksiyonlar genellikle granülosit sayısıyla ilişkilidir. Cilt, mukoz membran ve akciğerin, S.aureus veya enterik mikroorganizmalarla enfeksiyonu söz konusudur. Hipogammaglobulinemi, timoma ve hücresel immun yetmezlikle ilişkili olabilir. Burada nötropenik durumun tedavisi esas defekti geriye döndürür, enfeksiyöz komplikasyonların önlenmesi ve tedavisine yardımcı olur. Nötropeni, plazma infüzyonları, lökosit transfüzyonları ve kemik iliği transplantasyonu ile düzeltilebilir. Bazı hastalarda lityumun dolaşımdaki nötrofilleri arttırdığı gösterilmiştir (1,12). G-CSF’de tedavide önerilir.

    VIII- Cerrahi ve travma

    Yanıklar

    Isı yanıkları sekonder immun yetmezliğin önemli nedenidir. Beş yaş altında yanıkla oluşan kazalara eğilim vardır. Çoğu yanık haşlanma şeklinde olsa da ölümler genelde alev yanığı ile olur. Yanıklı hastalarda sepsis en sık komplikasyondur. En sık, Pseudomonas, Proteus, streptokoklar, S.aureus etkendir. Tetanoz ve diğer klostridial enfeksiyonlar görülebilir. Yaygın herpes simpleks ve varisella enfeksiyonları gibi viral enfeksiyonlara eğilim vardır. Yanık bölgesindeki hasar nedeniyle, bakteriye karşı primer engel kırılmıştır. Ayrıca yanık bölgesine lökositlerin gelmesi ve fagositoz yeteneği azalmıştır. RES aktivitesi baskılanır. İlk birkaç günde immunglobulinler düşer ve birkaç haftada yavaş yavaş normale döner. Opsonik aktivitede düşme vardır. Lenfopeni ve lenfoid dokulardaki lenfositlerde baskılanma başlar. Lenfosit sayısı 1.haftanın sonunda normale döner. T hücre fonksiyonlarında düşüş olabilir. Tedavide, sekonder enfeksiyon riski; beslenme desteği, debridman ve antibiyotiklerle en aza indirilmeye çalışılır. IVIG tedavisinin yeri kesin değildir, bazı çalışmalar IVIG tedavisi ile mortalitede azalma bildirmiştir (1,12)

    Splenektomi

    Splenektomiden sonra herhangi bir zamanda enfeksiyon riski artmıştır, ancak en çok ilk iki yılda görülür. Enfeksiyon genelde hızlı başlar ve %50’ye yakın mortalitesi vardır. Etiyolojide, Pnömokok, meningokok, E.coli, H.influenzae, stafilokoklar ve S.pyogenes vardır. Malarya ve viral enfeksiyon sıklığı da artmıştır. Dalak RES’deki esas organdır ve karaciğerle birlikte kandaki mikroorganizmaların temizlenmesinde esas rolü oynar. Antikor sentezinde önemli role sahiptir. Bu hastalarda IgM düzeylerinde azalma bildirilmektedir. Antijene normal antikor yanıtı ve polivalan pnömokok aşısına yetersiz antikor yanıtı bildiren çalışmalar vardır. Tedavide profilaktik olarak günlük antibiyotik kullanımı, pömokok ve meningokok aşılaması ve diğer rutin aşılamalar önerilmektedir. Ateşin penisilinle tedavisi ve pnömokok aşısının uygulanması splenektomili çocukları ağır enfeksiyonlardan korumakta etkili bulunmuştur (1,12,13)

    Kafa travması

    Künt travmalara bağlı olarak olan nörolojik sebep dışındaki ölümlerin çoğunluğu enfeksiyon nedeniyledir. Gecikmiş deri hipersensitivitesinde bozulma, mitojene azalmış lenfosit proliferasyon yanıtı, T hücre sayısında azalma (özellikle CD4) mevcuttur. Difteri ve tetanoz antikor yanıtı normal bulunmuş (14,15)

    Tablo1: Sekonder immün yetmezliğe yol açan bozukluklar

    Tutulan Sistem

    Hastalık Örnekleri

    Infeksiyöz

    Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, HIV infeksiyonu, kızamık, varicella

    Gastrointestinal sistem

    Hepatik yetmezlik, hepatit, intestinal lenfanjiektazi, protein-kaybettiren enteropati

    Hematolojik

    Aplastik anemi, kanser, graft-vs-host hastalığı, orak hücreli anemi

    Iatrojenik

    Antikonvulsanlar (IgA eksikliğine yol açar), genel anestezi, immunosupresanlar (anti-timosit globulin, kemoterapötikler, kortikosteroidler), radyasyon tedavisi, splenektomi

    Endokrin

    Diabetes mellitus

    Nutrisyonal

    Alkolizm, malnutrisyon

    Fizyolojik

    Fizyolojik immün yetmezlik : Bebeklik, gebelik, yaşlılık

    Renal

    Nefrotik sendrom, renal yetmezlik, üremi

    Romatolojik

    Romatoid artrit, SLE

    Diğer

    Yanıklar, kromozomal anormallikler (Down sendromu), konjenital aspleni, kritik ve kronik hastalıklar, histiyositoz, sarkosidoz

    Kaynaklar:

    The secondary immunodeficiencies. In: Stiehm ER, ed. Immunologic disorders in infants and children. ed. 4. Philadelphia: Saunders, 1996: 553-601.

    Ginsburg AS, Miller A, Wilfert CM. Diagnosis of pediatric human immunodeficiency virus infection in resource-constrained settings. Pediatr Infect Dis J. 006;25(11):1057-64.

    Sani MU, Mohammed AZ, Adamu B, Yusuf SM, Samaila AA, Borodo MM. AIDS mortality in a tertiary health institution: A four-year review. J Natl Med Assoc. 2006;98(6):862-6.

    Douglas SD.Down syndrome: immunologic and epidemiologic associations-enigmas remain. J Pediatr. 2005; 147(6):723-5.

    de Hingh YC, van der Vossen PW, Gemen EF, Mulder AB, Hop WC, Brus F, de Vries E. Intrinsic abnormalities of lymphocyte counts in children with down syndrome.
    J Pediatr. 2005; 147(6):744-7.

    Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987 ; 123(2): 241-250

    Goldstein B, Khilnani P, Lapey A, Cleaver JE, Rhodes AR. Combined immunodeficiency associated with kseroderma pigmentozum. Pediatr Dermatol 1990 ;7(2):132-135.

    Gennery AR, Cant AJ, Jeggo PA. Immunodeficiency associated with DNA repair defects. Clin Exp Immunol. 2000 ;121:1-7.

    Kouhkan A, Pourpak Z, Moin M, Dorosty AR, Safaralizadeh R, Teimorian S, Farhoudi A, Aghamohammadi A, Mesdaghi M, Kazemnejad A. A Study of Malnutrition in Iranian Patients with Primary Antibody Deficiency. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2004;3(4): 189-196.

    Collins S, Dent N, Binns P, Bahwere P, Sadler K, Hallam A. Management of severe acute malnutrition in children. Lancet. 2006 2;368(9551):1992-2000.

    Northup JK, Gadre SA, Ge Y, Lockhart LH, Velagaleti GV. Do cytogenetic abnormalities precede morphologic abnormalities in a developing malignant condition? Eur J Haematol. 2007;78(2):152-6.

    Kumar A, Teuber SS, Gershwin ME. Current perspectives on primary immunodeficiency diseases. Clin Dev Immunol. 2006 ; 13(2-4):223-59.

    Cooper MD, Lanier LL, Conley ME, Puck JM. Immunodeficiency disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003;:314-30.

    Chinen J, Shearer WT. Basic and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol. 2003 ;111(3 Suppl):S813-8.

    Folds JD, Schmitz JL.24. Clinical and laboratory assessment of immunity.
    J Allergy Clin Immunol. 2003 ;111(2 Suppl):S702-11.

  • Ensefalit

    Ensefalit beynin virüsler tarafından enfeksiyonu anlamına gelmektedir. Virüsler bakteriler gibi mikroptur ve bulaşıcıdır. Bakterilerden farklı bir yapıya sahip olan virüsler antibiyotiklerle yok olmazlar.

    Ensefalitlerin en sık bulgusu ateş ile birlikte olan baş ağrısı, bulantı, kusma, konfüzyon (yer, zaman, kişi bilgisinde karıştırmalar)’dur. Hastalık ilerledikçe nörolojik kayıplar, epilepsi nöbetleri ve felçler ortaya çıkabilir.

    Ensefalit etkenlerinin başında herpes virüsler gelmektedir. Bunlar içinde en çok korkulanı herpes simlpex tip I’dir. Herpes dışında başka pek çok virüs’da ensefalit yapabilir.

    Ensefalit tanısının konmasında en önemli basamak hastanın şikayetlerinin ve nörolojik bulgularının değerlendirilmesidir. Bunu beyin görüntülemesi, tercihen ilaçlı beyin MR’ı izler. Sıklıkla kesin tanı için de beyin omurilik sıvısının (bel suyu) incelemesi de gereklidir.

    Ensefalit tedavisinde temel hedef etken herpes virüs ise bunun tedavisidir. Bunun nedeninin elimizde diğer virüslere karşı yeterli etkinlikte antivirallerin olmaması olduğu kadar, herpes dışındaki diğer virüslerin de sıklıkla kalıcı nörolojik kayıplara neden olmamasıdır. Herpes virus enfeksiyonu varlığında veya şüphesinde damar içine uygulanan tedavi verilmelidir.

    Herpes simpleks virüs (HSV), çift sarmal DNA içeren zarflı bir virüs olup enfeksiyonları insanlar arasında sık görülür. HSV-1 ve HSV-2 olmak üzere iki suşu tanımlanmıştır. Bu her iki HSV suşu başlıca deri, mukozalar, göz, merkezi sinir sistemi (MSS) ve genital organları tutar; ayrıca sistemik hastalık tablosuna da neden olabilir. HSV-1 deri ve mukozayı, HSV-2 ise genital organları ve annenin genital traktusu yoluyla da yenidoğanları enfekte eder

    HSV Ensefaliti

    HSV’nin neden olduğu SSS’nin fatal seyirli olabilen bir enfeksiyon hastalığıdır.

    Akut sporadik viral ensefalitlerin en sık nedenidir.

    Tedavisiz mortalite oranı yüksektir. Erken tanı ve tedavi önemlidir. Yıllık insidansı milyonda 2–3’tür. Herpes ensefalit vakalarının %95’i HSV-subtip 1’dir.

    HSV-1 ile ilişkili enfeksiyonların üçte ikisinden fazlası daha önce virüse maruz kalmış bireylerde endojen latent HSV-1’in reaktivasyon kazanması sonucu gelişirken; geriye kalan enfeksiyonlar ise daha önce HSV’ye maruz kalmamış bireylerde primer enfeksiyon sonucu gelişmektedir.

    Virusler vücuda orofarengial mukoza, konjonktiva ve hasarlanmış deriden girerler.

    TANI

    EEG ve görüntüleme tanıda yardımcı- HSE’de patognomonik bir EEG paterni yoktur.

    Kranyal MR-BT

    HSV ensefalitinde karakteristik olarak temporal lobda fokal hemorajik nekroz meydana gelir. Bu özellik diğer ensefalitlerden ayırıcı bir bulgudur.

    HSV Ensefalitinde mortalite oranı %0-10 arasında değişmektedir.

    En sık nörolojik sekeller nöropsikolojik bozukluk, davranış-dil bozukluğu, fokal motor defisit ve/veya epilepsidir.

    Ateş, bilinç bozukluğu, nörolojik defisit ile gelen olgularda özellikle HSV ensefaliti düşünülmeli ve zaman kaybedilmeden tedavisi başlanmalıdır. Böylece hem mortalite hem de morbidite azalacaktır.