Bir Site

Etiket: And

  • Exploratory study to evaluate plasma vasopressin and apelin-13 levels in children with attention-deficit hyperactivity disorder.

    AIM:

    Vasopressin exerts robust influences on social communication and behavior in humans. Apelin is a relatively novel neuropeptide that could counteract vasopressin’s actions and has been shown to be closely related with a broad range of physiological functions. Abnormalities in vasopressin and apelin have been detected in a variety of psychiatric disorders, but their relation to attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is unknown. In the present study, we explored the plasma levels of vasopressin and apelin-13 in children with ADHD.

    METHODS:

    Thirty-four children with ADHD and 36 healthy controls were enrolled in this study. The severity of ADHD symptoms was assessed via Conners’ Parent Rating Scale and Conners’ Teacher Rating Scale. Plasma levels of vasopressin and apelin-13 were measured using commercial enzyme-linked immunosorbent assay kits.

    RESULTS:

    The mean plasma apelin-13 levels were significantly higher in male children with ADHD than in male control subjects; no significant difference was found between the groups for plasma apelin-13 levels in girls or in the entire subject cohort. Plasma vasopressin levels did not show any significant differences between groups. There were no significant correlations between plasma levels of these neuropeptides and scores for Conners’ Parent Rating Scale and Conners’ Teacher Rating Scale.

    CONCLUSION:

    Our results suggest a sex-specific association between plasma apelin-13 levels and ADHD. Apelin-13 may play a role in the etiopathogenesis of ADHD either with a direct impact on the apelin receptor or via its opposing effect on the vasopressinergic system.

  • Association of reactive-proactive aggression and anxiety sensitivity with internalizing and externalizing symptoms in children with attention-deficit/hyperactivity disorder.

    This study evaluates the associations among the symptoms of anxiety, depression, and disruptive behavioral disorders (DBD) in the context of their relationships with reactive-proactive aggression and anxiety sensitivity in children with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). The sample consisted of 342 treatment-naive children with ADHD. The severity of ADHD and DBD symptoms were assessed via parent- and teacher-rated inventories. Anxiety sensitivity, reactive-proactive aggression and severity of anxiety and depression symptoms of children were evaluated by self-report inventories. According to structural equation modeling, depression and anxiety scores had a relation with the DBD scores through reactive-proactive aggression. Results also showed a negative relation of the total scores of anxiety sensitivity on DBD scores, while conduct disorder scores had a positive relation with anxiety scores. This study suggests that examining the relations of reactive-proactive aggression and anxiety sensitivity with internalizing and externalizing disorders could be useful for understanding the link among these disorders in ADHD.

  • Serum brain-derived neurotrophic factor, glial-derived neurotrophic factor, nerve growth factor and neurotrophin-3 levels in children with attention-deficit/hyperactivity disorder.

    It has been suggested that neurotrophins are involved in the etiopathogenesis of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). This study aimed to investigate whether there are differences in serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF), glial-derived neurotrophic factor (GDNF), nerve growth factor (NGF), and neurotrophin-3 (NTF3) levels between children with ADHD and healthy controls. A total of 110 treatment-naive children with the combined presentation of ADHD and 44 healthy controls aged 8-18 years were enrolled in this study. The severity of ADHD symptoms was determined by scores on the Conners’ Parent Rating Scale-Revised Short and Conners’ Teacher Rating Scale-Revised Short. The severity of depression and anxiety symptoms of the children were evaluated by the self-report inventories. Serum levels of neurotrophins were measured using commercial enzyme-linked immunosorbent assay kits. The multivariate analysis of covariance (MANCOVA) revealed a significant main effect of groups in the levels of serum neurotrophins, an effect that was independent of age, sex, and the severity of the depression and anxiety. The analysis of covariance (ANCOVA) indicated that the mean serum GDNF and NTF3 levels of ADHD patients were significantly higher than that of controls. However, serum BDNF and NGF levels did not show any significant differences between groups. No correlations between the levels of serum neurotrophins and the severity of ADHD were observed. These results suggest that elevated serum GDNF and NTF3 levels may be related to ADHD in children.

  • Hiperimmunglobulin e sendromu

    Özet

    Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik, kronik ekzema, tekrarlayan stafilokok enfeksiyonları, pnömatosel, nötrofil kemotaksis bozukluğu ve değişken T hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Aşırı Ig E üretiminin nedeni bilinmemektedir. Hastalığı belirleyici kesin bir laboratuar incelemesi veya tanı koydurucu bulgu yoktur. HES aynı zamanda iskelet anomalileri ile birliktedir. HES’da rastlanan diğer klinik bulgular, kaba yüz görünümü, soğuk cilt abseleri, eozinofili, mukokütanöz veya sistemik kandidoz, osteomiyelit ve artrittir. Bazı ailelerde hastalığın genetiği kromozom 4q ile ilişkilendirilmiştir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak çıkarken, otozomal dominant ve resesif kalıtımda görülmektedir. Hastalığın öncü bulgularının tanınması erken tanı ve proflaktik tedbirlerin alınmasını sağlayacaktır.

    Abstract

    Hyperimmunoglobulin E syndrome (HES) is a primary immunodeficiency disease characterized by markedly high titers of serum immunoglobulin E (IgE), chronic eczema, recurrent staphylococcal infections, pneumatoceles, reduced neutrophil chemotaxis, and variable impaired T cell function. The mechanisms responsible for hyperproduction of IgE in HES patients are presently unknown. There are no clinical tools for diagnosis and definitive laboratory investigation. HES is also associated with skeletal abnormalities. Variations in HES include coarse facies, cold cutaneous abscesses, mild eosinophilia, mucocutaneous or systemic candidiasis, osteomyelitis, and arthritis. A genetic linkage to a region on chromosome 4q has been reported in several families. Most cases are sporadic, but both autosomal dominant forms of HES and autosomal recessive forms have been described. Recognition of the early presenting findings of hyper-IgE syndrome can lead to earlier diagnosis as well as to institution of prophylactic measures.

    Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) kronik dermatit, serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik ve tekrarlayan ağır enfeksiyonlarla karakterize bir hastalıktır. Bu hastalık aynı zamanda Job sendromu adıyla da anılmaktadır. İlk kez 1966 yılında iki kız hastada bildirilen bu sendromda ekzamatöz dermatit, tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar, staphylococcus (staph.) aureus etkenli soğuk cilt abseleri mevcuttu (1). Buckley ve arkadaşları (2), 1972 yılında bildirdikleri iki erkek vakada yukarıdaki klinik bulgulara ek olarak serum immunglobulin E yüksekliği, candida albicans ve staph. aureusa karşı deride hipersensitivite reaksiyonunun farkına varmışlar.

    Pek çok sistemin tutulumuna yol açan ve oldukça nadir olarak görülen bu hastalıkta immün sistem, dişler, bağ ve iskelet doku etkilenebilmektedir (3). HES’lu hastaların klinik tabloları arasında tekrarlayan stafilokok etkenli deri ve akciğer enfeksiyonları, akciğerlerde pnömatosel oluşumu, ekzema, mantar enfeksiyonları ve eozinofili mevcuttur. Altta yatan immunolojik bozukluk tam olarak ortaya konamayan bu hastalıkta, kız erkek dağılımı eşittir. İnsidensi < 10-6 olarak bildirilmektedir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak ve erken yaşta çıkarken, otozomal dominant kalıtıma da rastlanmaktadır (4.5). HES’lu 30 hasta ve yakınlarında otozomal dominant kalıtımı gösteren bir geçiş şekli bildirilmiş olup, bu ailelerin bazılarında hastalıkla ilgili genin 4. kromozomla ilişkilendirilebileceği üzerinde durulmuştur (6). Son zamanlarda yapılan bir çalışmada Grimbacher ve arkadaşları akraba olan 13 HES’lu hastada otozomal resesif bir kalıtım gözlendiğini bildirmişlerdir (7). Minegishi ve arkadaşları 2006 yılında otozomal resesif geçiş gösteren hiperimmunoglobulin E sendromlu hastalarda Tyk2 gen mutasyonunu saptamışlardır (8). Aynı grup 2007 yılında ise otozomal dominat kalıtımlı geçiş gösteren HIES’lu hastalarda STAT3 geninde dominant negatif mutasyonları göstermişlerdir. Onbeş akraba olmayan HIES’lu hastanın sekizinde, beş farklı mutasyon STAT3’ün DNA bağlayan domaininde bulunmuştur (9). STAT3 geni 17q21 de lokalizedir. Bu hastaların periferik kan hücrelerinin IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlere in vitro immün yanıtları yetersizdir. STAT3 pek çok sitokin, büyüme faktörleri ve hormonlara cevap olarak aktive edilen bir sinyal iletim molekülüdür (Şekil 1) . Bu çalışma, STAT3 molekülünün insan immün sisteminde oynadığı farklı rollerin gösterilmesi ve yıllardır altta yatan genetik patolojinin ortaya konamadığı HIES’in aydınlatılması açısından önemlidir. Holland ve grubu 2007 yılında yayınlanan geniş bir seride otozomal dominant kalıtımlı HIES’lu hastalarda STAT3 gen mutasyonlarına dikkat çekerken aynı zamanda klinik skorlama ile gen mutasyon korelasyonuna işaret etmişlerdir (10).

    Otozomal dominant kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu

    Ekzema, tekrarlayan cilt abseleri, pnömatoselin görüldüğü pnömoni atakları, mukokütanöz kandidoz, yüksek serum Ig E düzeyleri ve eosinofili ile seyreder (11).

    İnfeksiyon tipleri:

    Derin yerleşimli bakteriyel enfeksiyonlar, tekrarlayan deri abseleri, pnömoni, kronik otitis media ve sinüzittir. Kalıcı pnömatosel oluşumu ve bronşiektazi tekrarlayan pömonilerin bir sekeli olarak karşımıza çıkabilmektedir. Daha az sıklıkta görülen infeksiyon tipleri ise septik artrit, selülit, osteomiyelittir. En sık rastlanan bakteriyel infeksiyon etkeni Staph aureus olmakla birlikte, Hemophilus influenza, grup A streptococcus, Escherichia coli ve Pseudomonas kaynaklı infeksiyonlarla da karşılaşılmaktadır. Bakteriyel pnömoniler üzerine zaman zaman Aspergillus fumigatus’ un etken olduğu süperenfeksiyonlar eklenebilmektedir. Mantar enfeksiyonları ağız, tırnak ve saçlı deriyide kapsayabilecek şekilde ciltte görülmektedir. Candida etkenli özefajit, menenjit ve pnömoni ise daha az sıklıktadır. Criptococcosis ve histoplasmosis vakalarıda HES kliniğinde yer almaktadır. Viral enfeksiyonlardan ise herpes virus etkenli mukozal ve cilt enfeksiyonları daha fazla otozomal resesif formda bildirilmiştir. Hastalığın erken tanısı ile proflaktik anti-stafilokok tedavi başlanmasının pnömatosel oluşumu ve yaratacağı komplikasyonların önüne geçilebileceği gösterilmektedir (12,13).

    Cilt bulguları

    Papüler tarzda ve kaşıntılı olan kronik ekzema sıklıkla likenifikasyonla sonuçlanmaktadır. Cilt döküntülerinin dağılım ve karakteristik özelliği atopik dermatitten farklıdır. Atopik dermatitteki cilt bulguları erken çocukluk döneminde başlamakta ve vücudun daha fazla fleksör yüzeylerini tutmaktadır. Eritematöz zeminde yerleşimli papüler lezyonlardır. HES’da ise tutulum yüzde ve vücudun ekstansör yüzeylerinde olup lezyonlar keskin sınırlarla ayrılmıştır ve zeminde eritem yoktur (14).

    Ancak yine de süt çocukluğu döneminde atopik dermatit ve HES’unu ayırmak kolay olmamaktadır. Çünkü her iki hastalık tablosunda da kaşıntılı dermatit, eosinofili ve yüksek serum Ig E düzeyi mevcuttur. Ayırıcı tanıda dikkat edilecek klinik ipuçları şu şekilde sıralanabilmektedir. Atopik dermatitli hastalarda veya aile bireylerinde gıda allerjsi, astım, alerjik rinit sıklıkla saptanabilir. Bu hastalarda staph. aureusa bağlı deri infeksiyonları yüzeyel iken HES’lu hastalarda derin yerleşimlidir. Mukokütanöz kandidoz HES’lu olgularda sıklıkla görülür. Atopik dermatitte lezyonlar 2-4 ay sonrası başlarken, HES’nda ise yaşamın ilk iki ayı esnasında da cilt bulguları mevcuttur. HES’un daki yüksek Ig E değeri staph. aureusa karşıdır (15).

    Diğer bulgular

    Hastalarda kaba yüz görünümü (Resim-1), geniş burun köprüsü, belirgin bir burun, yanaklar ve çene arasındaki orantısızlık dikkat çeken bulgulardandır (16).Tekrarlayan kemik kırıkları vakaların neredeyse yarısında gözlenmekte olup daha fazla uzun kemiklerde ve kostalardadır. Bu kırıklarına yol açan osteoporozun oluşma nedeni olarak da kemikde resorbsiyonla sonuçlanan artmış monosit/makrofaj ve osteoclast aktivitesi suçlanmaktadır (17). Ksantelezma, göz kapak tümörleri, chalazia, strabismus korneal ülserle sonuçlanan vernal konjoktivit hastalığın göz tutulum bulgularındandır. Skolyoz, süt dişlerinin dökülmemesi sonucunda kalıcı dişlerde maloklüzyon, eklemlerde artmış elastikiyet, osteoporoz, tekrarlayan kemik kırıkları, osteokondritis dissekans ve kraniosinostoz ise diğer eşlik eden klinik bulgular arasında olup daha fazla otozomal dominant kalıtımlı formda görülmektedir (18,19) Süt dişlerinin kök rezorbsiyonundaki gecikme kalıcı dişlerin düzgün çıkmasını engellemektedir (20). Malinite açısından en çok lenfoid neoplazmlar ve adenokarsinomlar görülür (21,22)

    Genetiği

    Günümüze kadar 200’den fazla HES’lu hasta bildirilmiştir (23). Mental retardasyonlu bir HES’lu hastada kromozom 4q delesyonu bu bölgeye dikkat çekmiştir. HES’lu 57 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada yine hastalığın genetiğinde bu bölgenin önemi vurgulanmış ama genetik heterojenitenin de varlığına işaret edilmiştir (6). Yine IL-4 reseptör polimorfizmi de nadir olarak bildirilmiştir (24).

    Otozomal resesif kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu

    Tekrarlayan ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, abse), ekzema, yüksek Ig E düzeyi ve eosinofili ile karakterizedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaları otozomal dominant kalıtım şekli gösterenlerden ayırmakta kullanılabilecek 4 ana husus şu şekildedir (7).

    1) Aile ağacında otozomal resesifi düşündüren geçiş şekli,

    2) Bağ doku hastalığı görülmemekte,

    3) Farklı infeksiyon tipleri (ağır molluscum contagiosum ve herpes virüs enfeksiyonları gibi.),

    4) Sıklıkla karşılaşılan merkezi sinir sistemi ile ilgili komplikasyonlardır.

    Pnömoni sonrası pnömatosel oluşumu otozomal dominant kalıtımlı hastalarda sıklıkla mevcutken, otozomal resesif tipte geçiş gösterenlerde hiç gözlenmemiştir. Staph aureus, Hemophilus influenza, P mirabilis, P aeruginosa ve Criptococcus etkenli tekrarlayan ağır enfeksiyonlar hastaların kliniğinde yer alır. Eosinofili düzeyi otozomal resesif tipte daha yüksektir. Viral ve fungal enfeksiyonlara yatkınlığın bu formda daha sık görülmesi nedeniyle T hücre defektinin altta yatabileceği düşünülmektedir. Kronik, tedaviye dirençli molluscum contagiosum, herpes virüs enfeksiyonları ve sonrasında keratit nadir değildir (23,25). Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastalarda merkezi sinir sistemi ilgili bulgular arasında hempleji, fasial paralizi, rüptüre anevrizma, gri cevherde kistik oluşumlar, criptococcus menenjiti, serebral emboli şeklindedir (7). Serebral vasküler hasarlanmaya neden olan durumlar arasında eosinofili, otoimmün hastalıklar veya infeksiyon sayılabilir. Yine bu hastalarda otoimmün hastalıklara daha sık rastlanmaktadır. İskelet sistemi ve diş etkilenimi pek gözlenmeyen bu formda hastalığa neden olan genin 4q21 de lokalize olduğu bildirilmektedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaların tümünün anne babası akraba olduğu ve birden fazla genetik lokusun hastalığa neden olduğu ileri sürülmüştür (26). Tablo 1 de otozomal dominant ve otozomal resesif HES’na ait klinik bulgular verilmektedir.

    LABORATUVAR BULGULARI

    Serum Ig G, Ig M, Ig A düzeyleri ve serum total kompleman aktivitesi normaldir. Periferik eosinofili (> 700 / l) ve serum Ig E yüksekliği hastalığın en sık görülen laboratuvar bulgusudur (27). Serum Ig E düzeyleri ve total eozinofil sayısı otozomal resesif formda diğerine kıyasla oldukça yüksek olup (17.500/l) tüm immünglobulinler artmıştır (23). Akut pnömonide balgamda da eosinofili saptanmaktadır. Serum Ig E düzeyi erken çocukluk döneminde 2500 IU/ml veya daha üzerindedir. Çeşitli bakteri ve mantarlara karşı üretilen aşırı Ig E antikorlar varlığı altta yatan immün regülasyon bozukluğunu yansıtmaktadır. Reaksiyonel Ig E yapısındaki bu antikorlar inflamatuvar reaksiyonun gelişmesine neden olmaktadır (28,29). Hastaların kliniğinde yer alan soğuk abselerin varlığı nötrofil fonksiyonlarındaki bozukluğa dikkat çekmektedir. Nötrofil sayısı ve respiratuvar burst aktivitesi normalken, hastaların bir bölümünde nötrofil ve monosit kemotaksisinin bozuk olduğu gösterilmiştir (30,31). Ancak bu bozukluğun nedeninin primer olarak lökositlerden kaynaklanmadığı, hastaların serumlarında bulunan bir faktörün etkili olabileceği bildirilmiştir. Staph aureus a spesifik Ig E antikorları mast hücrelerinden histamin salımına yol açmakta, histamin ise nötrofil fonksiyonlarında bozulmaya neden olmaktadır. H2 reseptör antagonistleri ile bu durumun düzeldiği gösterilmiştir. HES’lu hastaların serum ve idrarlarında histamin düzeyi yüksektir. Ayrıca solubl Ig E komplekslerin nötrofil kemotaksisini etkileyen faktörlerden biri olduğu düşünülmektedir. Başka bir yayında ise monositlerden salınan kemotaktik inhibitör faktörün nötrofil kemotaksisini bozduğu ileri sürülmüştür. T hücre sayıları normal olan otozomal resesif formlu hastalarda Candida ve Staphylococcusa karşı lenfosit çoğalımında bozukluk T hücrelerinde bir defektin olabileceğini düşündürmektedir (7). Ancak otozomal dominant kalıtımlı HES’lu hastardaki immunolojik bozukluğun T ve B hücrelerinden ziyade monosit-makrofaj veya endotel hücre kökenli olabileceği düşünülmektedir (12).

    Th1 ve Th2 sitokin dengesinde Th2 lehine artışın hastalığın patogenezinde önemli rol oynayabileceğine dikkat çekilmiştir. Staph. aureusa ile uyarılan HES li hastaların in vitro lenfositlerinin yüksek düzeyde IL-4, IL-10 ve IL-13 ürettikleri ve Ig dönüşümünün (switching) Ig E lehine gerçekleştiği görülmüştür (32-36). Chehimi ve arkadaşları (27), HES’lu hastalarda anormal sitokin gen ekspresyonunun bu sitokin üretim dengesizliğine yol açabileceğini bildirmişlerdir.

    Tablo-1: Klasik ve otozomal resesif HES’na ait klinik bulgular

    Klasik HES

    OR-HES

    Kaltım

    otozomal dominant

    otozomal resesif

    Kronik ekzema

    +

    +

    Tekrarlayan Abseler

    +

    +

    Tekrarlayan pnömoni

    +

    +

    Pnömatosel

    +

    –

    Ig E düzeyi (IU/ml)

    1875-58.200

    1700-45.000

    Eosinofili

    726-2034/l

    2500-18.000/l

    Serebral semptomlar

    +

    +

    Vaskülit

    –

    +

    Molluscum contagiosum

    –

    +

    Herpes virüs enfeksiyonları

    –

    +

    Tekrarlayan kırıklar

    +

    –

    Skolyoz

    +

    –

    Eklem elastikiyeti

    +

    –

    Süt dişlerinin dökülmesinde gecikme

    +

    –

    Ölüm

    Erişkin

    Çocuklukta

    Tedavi

    Hastalığın kesin bir tedavisi yoktur. Cilt lezyonlarının antibiyotik veya antifungal ajanlarla tedavisi, abselerin direnajla cerrahi tedavisi gerekir. Staphylococcusa karşı proflaktik antibiyotik kullanımı (ko-trimetaksazol veya oral sefalosporin) cilt abseleri ve pnömoni ataklarını azaltmaktadır. Staph auerus etkenli cilt enfeksiyonlarında topikal antibiyotik yanında sistemik antibiyotik tedavisi gerekir (23). Mukokütanöz kandidoz gelişen olgularda oral triazol grubu antifungal tedaviye yanıt oldukça iyidir. Pnömoni atakları genellikle afebril olduğundan hastalar kendilerini iyi hissederler ancak tedaviye yanıtları uzun ve güçtür. Pnömoni sonrası tipik komplikasyonu olan kist gelişimi gözlenebilmekte ve bu kaviteler süperenfeksiyona yol açabilmektedir. Tedavisi çok güç olup genellikle sonrasında bronşiektazi gelişmektedir. Ampiyem tedavisi cerrahidir (12).

    İmmün modulatör tedavilerin (levamizol vb) etkili olmadığı saptanmıştır. IFN ve IFN dirençli virüs enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır (23). IVIG tedavisi anti-idiyotip etki ile Ig E nötralizasyonuna yol açarak Ig E seviyesini düşürür aynı zamanda bu hastalarda kapsüllü mikroorganizmalara antikor yapımı bozuk olduğundan pasif antikor infüzyonu için IVIG tedavisi gereklidir (37). Otozomal dominant formlu 2 HES’lu hastaya kemik iliği nakli yapılmış ancak vakalardan biri kaybedilirken diğerinde hastalık nüks etmiştir. Otozomal resesif form daha ağır seyrettiğinden bu hastalarda kemik iliği nakli düşünülebilir (38,39).

    KAYNAKLAR

    Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Recurrent, ‘cold’, staphylococcal abscesses (Job’s) syndrome Lancet 1966; 1: 1013-15.

    Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ . Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infections. Pediatrics 1972; 49: 59-70.

    Hill HR, Ochs HD, Quie PG et al. Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job’s syndrome of recurrent ‘‘cold’’ staphylococcal abscesses. Lancet 1974;2:617-9.

    Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL. Hyper-Ig E syndrome with recurrent infections an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702.

    Grimbacher B, Belohradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy 2002;57:995-1007.

    Grimbacher B, Schaffer AA, Holland SM et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet. 1999; 65:735-44.

    Renner ED, Puck JM, Holland SM et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr 2004; 144(1):93-99.

    Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F, Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H. Immunity. 2006 Nov;25(5):745-55

    Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama H. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature. 2007; 448(7157):1058-62)

    Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 ;357(16):1608

    Donabedian H, Gallin JI. The hyperimmunoglobulin E recurrent infection (Job’s) syndrome: a review of the NIH experience and the literature. Medicine 1983;62:195-208.

    Leung DY, Geha RS. Clinical and immunologic aspects of the hyperimmunoglobulin E syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 1988;2(1):81-100.

    Erlewyn-Lajeunesse MD. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11(3):133-41.

    Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, et al. Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr. 2002;141(4):572-5.

    Hochreutener H, Wuthrich B, Huwyler T, Schopfer K, Seger R, Baerlocher K.Variant of hyper-IgE syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologica. 1991;182(1):7-11.

    Borges WG, Hensley T, Carey JC, Petrak BA, Hill HR. The face of Job. J Pediatr 1998;133:303-5.

    Leung DYM, Key L, Steinberg JJ, et al. Increased in vitro bone resorption by monocytes in the hyperimmunoglobulin E syndrome. J Immunol 1988 ; 140: 84-8.

    Kilic SS, Sanal O, Tezcan I, Ersoy F. Osteochondritis dissecans in a patient with hyperimmunoglobulin E syndrome. Turk J Pediatr. 2002;44 (4):357-9.

    Gahr M, Muller W, Allgeier B, Speer CP. A boy with recurrent infections, impaired PMN-hemotaxis, increased IgE concentrations and cranial synostosis—a variant of the hyper-IgE syndrome? Helv Paediatr Acta 1987;42:185-90.

    O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, Facchetti F, Majorana A, Gallin JI, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000;89:177-85.

    Leonard G, Posadas E, Herrmann P, et al. Non-Hodgkin’s Lymphoma in Job’s Syndrome: A Case Report and Literature Review. Leuk Lymphoma. 2004;45(12): 2521-5.

    Chang SE, Huh J, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal, and liver peripheral T cell lymphomas. J Dermatol. 2002;29(5):320-2.

    Grimbacher B, Holland SM, Puck JM.Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev. 2005 ;203:244-50.

    Chehimi J, Elder M, Greene J et al. Cytokine and chemokine dysregulation in hyper-IgE syndrome. Clin Immunol. 2001 ;100(1):49-56.

    Martins MN, Tullu MS, Mahajan SA. Molluscum contagiosum and Job’s syndrome. J Postgrad Med 2001;47:268-9.

    Hsu CT, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. The hyperimmunoglobulin E syndrome. J Microbiol Immunol Infect. 2004 ;37(2):121-3.

    Vercelli D, Jabara HH, Cunningham-Rundles C, et al. Regulation of immunoglobulin (Ig)E synthesis in the hyper-IgE syndrome. J Clin Invest. 1990;85(5):1666-71.

    Saini SS, Klion AD, Holland SM, Hamilton RG, Bochner BS, Macglashan DW Jr. The relationship between serum IgE and surface levels of FcepsilonR on human leukocytes in various diseases: correlation of expression with FcepsilonRI on basophils but not on monocytes or eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(3):514-20.

    Garraud O, Mollis SN, Holland SM, et al. Regulation of immunoglobulin production in hyper-IgE (Job’s) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1999;103 (2 Pt 1):333-40.

    Claasen JJ, Levine AD, Schiff SE, Buckley RH. Mononuclear cells from patients with the hyper-IgE syndrome produce little IgE when they are stimulated with recombinant human interleukin-4. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(5):713-21.

    Van Scoy RE, Hill HR, Ritts RE, Quie PG. Familial neutrophil chemotaxis defect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis, and hyperimmunoglobulinemia E. Ann Intern Med 1975;82:766-71.

    Ito R, Mori M, Katakura S, et al. Selective insufficiency of IFN-gamma secretion in patients with hyper-IgE syndrome. Allergy. 2003 ;58(4):329-36.

    Borges WG, Augustine NH, Hill HR. Defective interleukin-12/interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr 2000 ; 136:176-180.

    Herrod HG, Erffmeyer JE, Valenski WR. Elevated in vitro IL-4 production in a patient with elevated serum IgE. Ann Allergy. 1994;73(5):444-8.

    Paganelli R, Scala E, Capobianchi MR, et al. Selective deficiency of interferon-gamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):28-33.

    Ohga S, Nomura A, Ihara K, et al. Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells Br. J. Haematol 2003; 121: 324-21.

    Wakim M, Alazard M, Yajima A, Speights D, Saxon A, Stiehm ER. High dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81(2):153-8.

    Nester TA, Wagnon AH, Reilly WF, Spitzer G, Kjeldsberg CR, Hill HR. Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job’s syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections Am. J. Med 1998; 105: 162-4.

    Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant. 2000;25(12):1303-5.

  • Hiperimmunglobulin e sendromu hakkında

    Özet

    Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik, kronik ekzema, tekrarlayan stafilokok enfeksiyonları, pnömatosel, nötrofil kemotaksis bozukluğu ve değişken T hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Aşırı Ig E üretiminin nedeni bilinmemektedir. Hastalığı belirleyici kesin bir laboratuar incelemesi veya tanı koydurucu bulgu yoktur. HES aynı zamanda iskelet anomalileri ile birliktedir. HES’da rastlanan diğer klinik bulgular, kaba yüz görünümü, soğuk cilt abseleri, eozinofili, mukokütanöz veya sistemik kandidoz, osteomiyelit ve artrittir. Bazı ailelerde hastalığın genetiği kromozom 4q ile ilişkilendirilmiştir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak çıkarken, otozomal dominant ve resesif kalıtımda görülmektedir. Hastalığın öncü bulgularının tanınması erken tanı ve proflaktik tedbirlerin alınmasını sağlayacaktır.

    Abstract

    Hyperimmunoglobulin E syndrome (HES) is a primary immunodeficiency disease characterized by markedly high titers of serum immunoglobulin E (IgE), chronic eczema, recurrent staphylococcal infections, pneumatoceles, reduced neutrophil chemotaxis, and variable impaired T cell function. The mechanisms responsible for hyperproduction of IgE in HES patients are presently unknown. There are no clinical tools for diagnosis and definitive laboratory investigation. HES is also associated with skeletal abnormalities. Variations in HES include coarse facies, cold cutaneous abscesses, mild eosinophilia, mucocutaneous or systemic candidiasis, osteomyelitis, and arthritis. A genetic linkage to a region on chromosome 4q has been reported in several families. Most cases are sporadic, but both autosomal dominant forms of HES and autosomal recessive forms have been described. Recognition of the early presenting findings of hyper-IgE syndrome can lead to earlier diagnosis as well as to institution of prophylactic measures.

    Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) kronik dermatit, serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik ve tekrarlayan ağır enfeksiyonlarla karakterize bir hastalıktır. Bu hastalık aynı zamanda Job sendromu adıyla da anılmaktadır. İlk kez 1966 yılında iki kız hastada bildirilen bu sendromda ekzamatöz dermatit, tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar, staphylococcus (staph.) aureus etkenli soğuk cilt abseleri mevcuttu (1). Buckley ve arkadaşları (2), 1972 yılında bildirdikleri iki erkek vakada yukarıdaki klinik bulgulara ek olarak serum immunglobulin E yüksekliği, candida albicans ve staph. aureusa karşı deride hipersensitivite reaksiyonunun farkına varmışlar.

    Pek çok sistemin tutulumuna yol açan ve oldukça nadir olarak görülen bu hastalıkta immün sistem, dişler, bağ ve iskelet doku etkilenebilmektedir (3). HES’lu hastaların klinik tabloları arasında tekrarlayan stafilokok etkenli deri ve akciğer enfeksiyonları, akciğerlerde pnömatosel oluşumu, ekzema, mantar enfeksiyonları ve eozinofili mevcuttur. Altta yatan immunolojik bozukluk tam olarak ortaya konamayan bu hastalıkta, kız erkek dağılımı eşittir. İnsidensi < 10-6 olarak bildirilmektedir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak ve erken yaşta çıkarken, otozomal dominant kalıtıma da rastlanmaktadır (4.5). HES’lu 30 hasta ve yakınlarında otozomal dominant kalıtımı gösteren bir geçiş şekli bildirilmiş olup, bu ailelerin bazılarında hastalıkla ilgili genin 4. kromozomla ilişkilendirilebileceği üzerinde durulmuştur (6). Son zamanlarda yapılan bir çalışmada Grimbacher ve arkadaşları akraba olan 13 HES’lu hastada otozomal resesif bir kalıtım gözlendiğini bildirmişlerdir (7). Minegishi ve arkadaşları 2006 yılında otozomal resesif geçiş gösteren hiperimmunoglobulin E sendromlu hastalarda Tyk2 gen mutasyonunu saptamışlardır (8). Aynı grup 2007 yılında ise otozomal dominat kalıtımlı geçiş gösteren HIES’lu hastalarda STAT3 geninde dominant negatif mutasyonları göstermişlerdir. Onbeş akraba olmayan HIES’lu hastanın sekizinde, beş farklı mutasyon STAT3’ün DNA bağlayan domaininde bulunmuştur (9). STAT3 geni 17q21 de lokalizedir. Bu hastaların periferik kan hücrelerinin IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlere in vitro immün yanıtları yetersizdir. STAT3 pek çok sitokin, büyüme faktörleri ve hormonlara cevap olarak aktive edilen bir sinyal iletim molekülüdür (Şekil 1) . Bu çalışma, STAT3 molekülünün insan immün sisteminde oynadığı farklı rollerin gösterilmesi ve yıllardır altta yatan genetik patolojinin ortaya konamadığı HIES’in aydınlatılması açısından önemlidir. Holland ve grubu 2007 yılında yayınlanan geniş bir seride otozomal dominant kalıtımlı HIES’lu hastalarda STAT3 gen mutasyonlarına dikkat çekerken aynı zamanda klinik skorlama ile gen mutasyon korelasyonuna işaret etmişlerdir (10).

    Otozomal dominant kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu

    Ekzema, tekrarlayan cilt abseleri, pnömatoselin görüldüğü pnömoni atakları, mukokütanöz kandidoz, yüksek serum Ig E düzeyleri ve eosinofili ile seyreder (11).

    İnfeksiyon tipleri:

    Derin yerleşimli bakteriyel enfeksiyonlar, tekrarlayan deri abseleri, pnömoni, kronik otitis media ve sinüzittir. Kalıcı pnömatosel oluşumu ve bronşiektazi tekrarlayan pömonilerin bir sekeli olarak karşımıza çıkabilmektedir. Daha az sıklıkta görülen infeksiyon tipleri ise septik artrit, selülit, osteomiyelittir. En sık rastlanan bakteriyel infeksiyon etkeni Staph aureus olmakla birlikte, Hemophilus influenza, grup A streptococcus, Escherichia coli ve Pseudomonas kaynaklı infeksiyonlarla da karşılaşılmaktadır. Bakteriyel pnömoniler üzerine zaman zaman Aspergillus fumigatus’ un etken olduğu süperenfeksiyonlar eklenebilmektedir. Mantar enfeksiyonları ağız, tırnak ve saçlı deriyide kapsayabilecek şekilde ciltte görülmektedir. Candida etkenli özefajit, menenjit ve pnömoni ise daha az sıklıktadır. Criptococcosis ve histoplasmosis vakalarıda HES kliniğinde yer almaktadır. Viral enfeksiyonlardan ise herpes virus etkenli mukozal ve cilt enfeksiyonları daha fazla otozomal resesif formda bildirilmiştir. Hastalığın erken tanısı ile proflaktik anti-stafilokok tedavi başlanmasının pnömatosel oluşumu ve yaratacağı komplikasyonların önüne geçilebileceği gösterilmektedir (12,13).

    Cilt bulguları

    Papüler tarzda ve kaşıntılı olan kronik ekzema sıklıkla likenifikasyonla sonuçlanmaktadır. Cilt döküntülerinin dağılım ve karakteristik özelliği atopik dermatitten farklıdır. Atopik dermatitteki cilt bulguları erken çocukluk döneminde başlamakta ve vücudun daha fazla fleksör yüzeylerini tutmaktadır. Eritematöz zeminde yerleşimli papüler lezyonlardır. HES’da ise tutulum yüzde ve vücudun ekstansör yüzeylerinde olup lezyonlar keskin sınırlarla ayrılmıştır ve zeminde eritem yoktur (14).

    Ancak yine de süt çocukluğu döneminde atopik dermatit ve HES’unu ayırmak kolay olmamaktadır. Çünkü her iki hastalık tablosunda da kaşıntılı dermatit, eosinofili ve yüksek serum Ig E düzeyi mevcuttur. Ayırıcı tanıda dikkat edilecek klinik ipuçları şu şekilde sıralanabilmektedir. Atopik dermatitli hastalarda veya aile bireylerinde gıda allerjsi, astım, alerjik rinit sıklıkla saptanabilir. Bu hastalarda staph. aureusa bağlı deri infeksiyonları yüzeyel iken HES’lu hastalarda derin yerleşimlidir. Mukokütanöz kandidoz HES’lu olgularda sıklıkla görülür. Atopik dermatitte lezyonlar 2-4 ay sonrası başlarken, HES’nda ise yaşamın ilk iki ayı esnasında da cilt bulguları mevcuttur. HES’un daki yüksek Ig E değeri staph. aureusa karşıdır (15).

    Diğer bulgular

    Hastalarda kaba yüz görünümü (Resim-1), geniş burun köprüsü, belirgin bir burun, yanaklar ve çene arasındaki orantısızlık dikkat çeken bulgulardandır (16).Tekrarlayan kemik kırıkları vakaların neredeyse yarısında gözlenmekte olup daha fazla uzun kemiklerde ve kostalardadır. Bu kırıklarına yol açan osteoporozun oluşma nedeni olarak da kemikde resorbsiyonla sonuçlanan artmış monosit/makrofaj ve osteoclast aktivitesi suçlanmaktadır (17). Ksantelezma, göz kapak tümörleri, chalazia, strabismus korneal ülserle sonuçlanan vernal konjoktivit hastalığın göz tutulum bulgularındandır. Skolyoz, süt dişlerinin dökülmemesi sonucunda kalıcı dişlerde maloklüzyon, eklemlerde artmış elastikiyet, osteoporoz, tekrarlayan kemik kırıkları, osteokondritis dissekans ve kraniosinostoz ise diğer eşlik eden klinik bulgular arasında olup daha fazla otozomal dominant kalıtımlı formda görülmektedir (18,19) Süt dişlerinin kök rezorbsiyonundaki gecikme kalıcı dişlerin düzgün çıkmasını engellemektedir (20). Malinite açısından en çok lenfoid neoplazmlar ve adenokarsinomlar görülür (21,22)

    Genetiği

    Günümüze kadar 200’den fazla HES’lu hasta bildirilmiştir (23). Mental retardasyonlu bir HES’lu hastada kromozom 4q delesyonu bu bölgeye dikkat çekmiştir. HES’lu 57 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada yine hastalığın genetiğinde bu bölgenin önemi vurgulanmış ama genetik heterojenitenin de varlığına işaret edilmiştir (6). Yine IL-4 reseptör polimorfizmi de nadir olarak bildirilmiştir (24).

    Otozomal resesif kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu

    Tekrarlayan ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, abse), ekzema, yüksek Ig E düzeyi ve eosinofili ile karakterizedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaları otozomal dominant kalıtım şekli gösterenlerden ayırmakta kullanılabilecek 4 ana husus şu şekildedir (7).

    1) Aile ağacında otozomal resesifi düşündüren geçiş şekli,

    2) Bağ doku hastalığı görülmemekte,

    3) Farklı infeksiyon tipleri (ağır molluscum contagiosum ve herpes virüs enfeksiyonları gibi.),

    4) Sıklıkla karşılaşılan merkezi sinir sistemi ile ilgili komplikasyonlardır.

    Pnömoni sonrası pnömatosel oluşumu otozomal dominant kalıtımlı hastalarda sıklıkla mevcutken, otozomal resesif tipte geçiş gösterenlerde hiç gözlenmemiştir. Staph aureus, Hemophilus influenza, P mirabilis, P aeruginosa ve Criptococcus etkenli tekrarlayan ağır enfeksiyonlar hastaların kliniğinde yer alır. Eosinofili düzeyi otozomal resesif tipte daha yüksektir. Viral ve fungal enfeksiyonlara yatkınlığın bu formda daha sık görülmesi nedeniyle T hücre defektinin altta yatabileceği düşünülmektedir. Kronik, tedaviye dirençli molluscum contagiosum, herpes virüs enfeksiyonları ve sonrasında keratit nadir değildir (23,25). Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastalarda merkezi sinir sistemi ilgili bulgular arasında hempleji, fasial paralizi, rüptüre anevrizma, gri cevherde kistik oluşumlar, criptococcus menenjiti, serebral emboli şeklindedir (7). Serebral vasküler hasarlanmaya neden olan durumlar arasında eosinofili, otoimmün hastalıklar veya infeksiyon sayılabilir. Yine bu hastalarda otoimmün hastalıklara daha sık rastlanmaktadır. İskelet sistemi ve diş etkilenimi pek gözlenmeyen bu formda hastalığa neden olan genin 4q21 de lokalize olduğu bildirilmektedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaların tümünün anne babası akraba olduğu ve birden fazla genetik lokusun hastalığa neden olduğu ileri sürülmüştür (26). Tablo 1 de otozomal dominant ve otozomal resesif HES’na ait klinik bulgular verilmektedir.

    LABORATUVAR BULGULARI

    Serum Ig G, Ig M, Ig A düzeyleri ve serum total kompleman aktivitesi normaldir. Periferik eosinofili (> 700 / l) ve serum Ig E yüksekliği hastalığın en sık görülen laboratuvar bulgusudur (27). Serum Ig E düzeyleri ve total eozinofil sayısı otozomal resesif formda diğerine kıyasla oldukça yüksek olup (17.500/l) tüm immünglobulinler artmıştır (23). Akut pnömonide balgamda da eosinofili saptanmaktadır. Serum Ig E düzeyi erken çocukluk döneminde 2500 IU/ml veya daha üzerindedir. Çeşitli bakteri ve mantarlara karşı üretilen aşırı Ig E antikorlar varlığı altta yatan immün regülasyon bozukluğunu yansıtmaktadır. Reaksiyonel Ig E yapısındaki bu antikorlar inflamatuvar reaksiyonun gelişmesine neden olmaktadır (28,29). Hastaların kliniğinde yer alan soğuk abselerin varlığı nötrofil fonksiyonlarındaki bozukluğa dikkat çekmektedir. Nötrofil sayısı ve respiratuvar burst aktivitesi normalken, hastaların bir bölümünde nötrofil ve monosit kemotaksisinin bozuk olduğu gösterilmiştir (30,31). Ancak bu bozukluğun nedeninin primer olarak lökositlerden kaynaklanmadığı, hastaların serumlarında bulunan bir faktörün etkili olabileceği bildirilmiştir. Staph aureus a spesifik Ig E antikorları mast hücrelerinden histamin salımına yol açmakta, histamin ise nötrofil fonksiyonlarında bozulmaya neden olmaktadır. H2 reseptör antagonistleri ile bu durumun düzeldiği gösterilmiştir. HES’lu hastaların serum ve idrarlarında histamin düzeyi yüksektir. Ayrıca solubl Ig E komplekslerin nötrofil kemotaksisini etkileyen faktörlerden biri olduğu düşünülmektedir. Başka bir yayında ise monositlerden salınan kemotaktik inhibitör faktörün nötrofil kemotaksisini bozduğu ileri sürülmüştür. T hücre sayıları normal olan otozomal resesif formlu hastalarda Candida ve Staphylococcusa karşı lenfosit çoğalımında bozukluk T hücrelerinde bir defektin olabileceğini düşündürmektedir (7). Ancak otozomal dominant kalıtımlı HES’lu hastardaki immunolojik bozukluğun T ve B hücrelerinden ziyade monosit-makrofaj veya endotel hücre kökenli olabileceği düşünülmektedir (12).

    Th1 ve Th2 sitokin dengesinde Th2 lehine artışın hastalığın patogenezinde önemli rol oynayabileceğine dikkat çekilmiştir. Staph. aureusa ile uyarılan HES li hastaların in vitro lenfositlerinin yüksek düzeyde IL-4, IL-10 ve IL-13 ürettikleri ve Ig dönüşümünün (switching) Ig E lehine gerçekleştiği görülmüştür (32-36). Chehimi ve arkadaşları (27), HES’lu hastalarda anormal sitokin gen ekspresyonunun bu sitokin üretim dengesizliğine yol açabileceğini bildirmişlerdir.

    Tablo-1: Klasik ve otozomal resesif HES’na ait klinik bulgular

    Klasik HES

    OR-HES

    Kaltım

    otozomal dominant

    otozomal resesif

    Kronik ekzema

    +

    +

    Tekrarlayan Abseler

    +

    +

    Tekrarlayan pnömoni

    +

    +

    Pnömatosel

    +

    –

    Ig E düzeyi (IU/ml)

    1875-58.200

    1700-45.000

    Eosinofili

    726-2034/l

    2500-18.000/l

    Serebral semptomlar

    +

    +

    Vaskülit

    –

    +

    Molluscum contagiosum

    –

    +

    Herpes virüs enfeksiyonları

    –

    +

    Tekrarlayan kırıklar

    +

    –

    Skolyoz

    +

    –

    Eklem elastikiyeti

    +

    –

    Süt dişlerinin dökülmesinde gecikme

    +

    –

    Ölüm

    Erişkin

    Çocuklukta

    Tedavi

    Hastalığın kesin bir tedavisi yoktur. Cilt lezyonlarının antibiyotik veya antifungal ajanlarla tedavisi, abselerin direnajla cerrahi tedavisi gerekir. Staphylococcusa karşı proflaktik antibiyotik kullanımı (ko-trimetaksazol veya oral sefalosporin) cilt abseleri ve pnömoni ataklarını azaltmaktadır. Staph auerus etkenli cilt enfeksiyonlarında topikal antibiyotik yanında sistemik antibiyotik tedavisi gerekir (23). Mukokütanöz kandidoz gelişen olgularda oral triazol grubu antifungal tedaviye yanıt oldukça iyidir. Pnömoni atakları genellikle afebril olduğundan hastalar kendilerini iyi hissederler ancak tedaviye yanıtları uzun ve güçtür. Pnömoni sonrası tipik komplikasyonu olan kist gelişimi gözlenebilmekte ve bu kaviteler süperenfeksiyona yol açabilmektedir. Tedavisi çok güç olup genellikle sonrasında bronşiektazi gelişmektedir. Ampiyem tedavisi cerrahidir (12).

    İmmün modulatör tedavilerin (levamizol vb) etkili olmadığı saptanmıştır. IFN ve IFN dirençli virüs enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır (23). IVIG tedavisi anti-idiyotip etki ile Ig E nötralizasyonuna yol açarak Ig E seviyesini düşürür aynı zamanda bu hastalarda kapsüllü mikroorganizmalara antikor yapımı bozuk olduğundan pasif antikor infüzyonu için IVIG tedavisi gereklidir (37). Otozomal dominant formlu 2 HES’lu hastaya kemik iliği nakli yapılmış ancak vakalardan biri kaybedilirken diğerinde hastalık nüks etmiştir. Otozomal resesif form daha ağır seyrettiğinden bu hastalarda kemik iliği nakli düşünülebilir (38,39).

    KAYNAKLAR

    Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Recurrent, ‘cold’, staphylococcal abscesses (Job’s) syndrome Lancet 1966; 1: 1013-15.

    Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ . Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infections. Pediatrics 1972; 49: 59-70.

    Hill HR, Ochs HD, Quie PG et al. Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job’s syndrome of recurrent ‘‘cold’’ staphylococcal abscesses. Lancet 1974;2:617-9.

    Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL. Hyper-Ig E syndrome with recurrent infections an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702.

    Grimbacher B, Belohradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy 2002;57:995-1007.

    Grimbacher B, Schaffer AA, Holland SM et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet. 1999; 65:735-44.

    Renner ED, Puck JM, Holland SM et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr 2004; 144(1):93-99.

    Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F, Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H. Immunity. 2006 Nov;25(5):745-55

    Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama H. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature. 2007; 448(7157):1058-62)

    Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 ;357(16):1608

    Donabedian H, Gallin JI. The hyperimmunoglobulin E recurrent infection (Job’s) syndrome: a review of the NIH experience and the literature. Medicine 1983;62:195-208.

    Leung DY, Geha RS. Clinical and immunologic aspects of the hyperimmunoglobulin E syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 1988;2(1):81-100.

    Erlewyn-Lajeunesse MD. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11(3):133-41.

    Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, et al. Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr. 2002;141(4):572-5.

    Hochreutener H, Wuthrich B, Huwyler T, Schopfer K, Seger R, Baerlocher K.Variant of hyper-IgE syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologica. 1991;182(1):7-11.

    Borges WG, Hensley T, Carey JC, Petrak BA, Hill HR. The face of Job. J Pediatr 1998;133:303-5.

    Leung DYM, Key L, Steinberg JJ, et al. Increased in vitro bone resorption by monocytes in the hyperimmunoglobulin E syndrome. J Immunol 1988 ; 140: 84-8.

    Kilic SS, Sanal O, Tezcan I, Ersoy F. Osteochondritis dissecans in a patient with hyperimmunoglobulin E syndrome. Turk J Pediatr. 2002;44 (4):357-9.

    Gahr M, Muller W, Allgeier B, Speer CP. A boy with recurrent infections, impaired PMN-hemotaxis, increased IgE concentrations and cranial synostosis—a variant of the hyper-IgE syndrome? Helv Paediatr Acta 1987;42:185-90.

    O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, Facchetti F, Majorana A, Gallin JI, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000;89:177-85.

    Leonard G, Posadas E, Herrmann P, et al. Non-Hodgkin’s Lymphoma in Job’s Syndrome: A Case Report and Literature Review. Leuk Lymphoma. 2004;45(12): 2521-5.

    Chang SE, Huh J, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal, and liver peripheral T cell lymphomas. J Dermatol. 2002;29(5):320-2.

    Grimbacher B, Holland SM, Puck JM.Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev. 2005 ;203:244-50.

    Chehimi J, Elder M, Greene J et al. Cytokine and chemokine dysregulation in hyper-IgE syndrome. Clin Immunol. 2001 ;100(1):49-56.

    Martins MN, Tullu MS, Mahajan SA. Molluscum contagiosum and Job’s syndrome. J Postgrad Med 2001;47:268-9.

    Hsu CT, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. The hyperimmunoglobulin E syndrome. J Microbiol Immunol Infect. 2004 ;37(2):121-3.

    Vercelli D, Jabara HH, Cunningham-Rundles C, et al. Regulation of immunoglobulin (Ig)E synthesis in the hyper-IgE syndrome. J Clin Invest. 1990;85(5):1666-71.

    Saini SS, Klion AD, Holland SM, Hamilton RG, Bochner BS, Macglashan DW Jr. The relationship between serum IgE and surface levels of FcepsilonR on human leukocytes in various diseases: correlation of expression with FcepsilonRI on basophils but not on monocytes or eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(3):514-20.

    Garraud O, Mollis SN, Holland SM, et al. Regulation of immunoglobulin production in hyper-IgE (Job’s) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1999;103 (2 Pt 1):333-40.

    Claasen JJ, Levine AD, Schiff SE, Buckley RH. Mononuclear cells from patients with the hyper-IgE syndrome produce little IgE when they are stimulated with recombinant human interleukin-4. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(5):713-21.

    Van Scoy RE, Hill HR, Ritts RE, Quie PG. Familial neutrophil chemotaxis defect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis, and hyperimmunoglobulinemia E. Ann Intern Med 1975;82:766-71.

    Ito R, Mori M, Katakura S, et al. Selective insufficiency of IFN-gamma secretion in patients with hyper-IgE syndrome. Allergy. 2003 ;58(4):329-36.

    Borges WG, Augustine NH, Hill HR. Defective interleukin-12/interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr 2000 ; 136:176-180.

    Herrod HG, Erffmeyer JE, Valenski WR. Elevated in vitro IL-4 production in a patient with elevated serum IgE. Ann Allergy. 1994;73(5):444-8.

    Paganelli R, Scala E, Capobianchi MR, et al. Selective deficiency of interferon-gamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):28-33.

    Ohga S, Nomura A, Ihara K, et al. Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells Br. J. Haematol 2003; 121: 324-21.

    Wakim M, Alazard M, Yajima A, Speights D, Saxon A, Stiehm ER. High dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81(2):153-8.

    Nester TA, Wagnon AH, Reilly WF, Spitzer G, Kjeldsberg CR, Hill HR. Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job’s syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections Am. J. Med 1998; 105: 162-4.

    Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant. 2000;25(12):1303-5.

  • Clinical effects of vitamin d ın children with asthma

    Clinical Effects Of Vitamin D In Children With Asthma

    Abstract

    Objective: Both asthma and vitamin D deficiency are common among children. The results from studies examining the relationship between them are contradictory. The aim of this study is to determine the relationship between the clinical parameters of asthma and vitamin D status in children.

    Materials and Methods: One hundred and twenty children diagnosed with asthma and followed up in our hospital were included in the study. The control group included seventy-four children with no evidence of allergic disease. The eosinophil counts, immunoglobulin E levels and serum 25 OH cholecalciferol (25OHD) levels were measured.

    Results: This study consisted of 73(60.8%) males with a mean age of 4.4±1.2 years in the patient group. There was no significant difference between the patient and control groups with respect to gender and age. The mean 25OHD level was 21.49±7.74ng/mL in the study group and 23.94±8.97 ng/mL in the control group. The difference was not significant (p=0.094). The patients with asthma were grouped according to their vitamin D status as “deficient (Group-1)”, “insufficient (Group-2)” and “normal (Group-3)”. The sociodemographic features, duration of illness, number of hospitalizations, number of sensitivity to allergens, eosinophil count, and the serum IgE levels were not found to be different between the groups. However, the total number of the exacerbations, asthma severity, and systemic glucocorticoid need in the previous year were significantly higher in deficiency group (p<0.05).

    Discussion: Vitamin D levels were not significantly different in patients with asthma. Vitamin D deficiency was common in the study group as well as the control group. Clinical severity of disease, the number of exacerbations, and the systemic glucocorticoid need were related to the vitamin D level.

  • Oksipital lob epilepsisi

    Oksipital lob epilepsi (OLE) tüm epilepsilerin yaklaşık olarak % 5- 10’ unu oluşturmaktadır (1). Genel olarak nörolojik defisit varlığında gelişen ve yapısal lezyonlarla yakından ilişkili olan tipi semptomatik OLE olarak kabul edilirken, nörolojik muayenesi ve beyin görüntülemesi normal olan OLE’li hastalar idiopatik OLE olarak sınıflandırılır (2-4). İdiopatik OLE, benign OLE (BOLE) olarak da bilinmektedir. İdiopatik OLE genellikle çocukluk çağında başlamasına rağmen semptomatik oksipital nöbetler her hangi bir yaşta başlayabilir (2).
    İdiopatik oksipital lob epilepsileri klinik özelliklerine göre erken (Panayiotopoulos tipi) ve geç başlangıçlı (Gastaut tipi) tiplere ayrılır. Erken başlangıçlı tip genellikle gözlerde kayma ve başlıca iktal bulgusu kusma ile 1- 12 yaşlarında başlar. Bu tipte hemi- veya jeneralize nöbetler veya parsiyel status epileptikus nadirdir (5,6). Diğer taraftan geç başlangıçlı tip erken başlangıçlı tipten tamamen farklıdır. Sıklıkla 3- 16 yaşlarında başlar ve başlıca iktal bulgusu görsel nöbetlerdir (7,8).
    Oksipital lob epilepsisi, epilepsi türleri arasında çok sık rastlanmamaktadır. Bu nedenle literatürde klinik özellikleri ve takip konusunda veriler de kısıtlıdır. Ayrıca, farklı beyin alanlarına hızlı iktal yayılım sonucunda vakaların %50’sinde görülen temporal veya frontal motor nöbetler nedeniyle OLE tanısı zordur (9-11). OLE’de vizüel ve okülomotor iktal semptomlar en sık görülen semptomlardır. Görsel auralar ve/veya basit görsel hallüssinasyonlar, iktal amarozis, kontralateral göz veya baş deviasyonu, göz hareket salınımları, göz kırpma, göz kapağı seyirmesi, görme bulanıklığı ve diplopi OLE hastalarında bildirilmiştir ancak hiçbiri patognomonik değildir (3). Yapılan bir çalışmada lezyonal parsiyel epilepsili 276 hastanın auraları incelenmiş ve parsiyel lob veya oksipital lob epilepsilerinde görsel auraların daha sık görüldüğü bildirilmiştir (12).
    OLE hastalarında interiktal diken ve keskin deşarjlar sık görülür. Diğer taraftan OLE hastalarının %50 gibi yüksek bir kısmının iktal EEG’lerinde fokalden ziyade bölgesel tutulum görülebilir (11). EEG değerlendirmesinde, göz kapama sırasında diken dalga paroksizmleri erken başlangıçlı idiopatik formun bir özelliğidir ancak oksipital lob epilepsilerinde multifokal deşarjlar, jeneralize diken dalgalar da sıktır (13).
    Literatüre göre, idiopatik OLE çocukluk çağı benign parsiyel epilepsilerinin %20-25’ini oluşturmaktadır (2,14). İdiopatik OLE tanısı için nörolojik muayene ve beyin görüntülemesi normal olmalıdır. İktal semptomlarına göre ayrılan iki ana tipi vardır; erken başlangıçlı Panayiotopoulos ve geç başlangıçlı gastaut tipleri. Kusma ve gözlerin tonik deviasyonları erken başlangıçlı tipin ana özelliğiyken; görsel nöbetler daha çok geç başlangıçlı tipin özelliğidir. İdiopatik formun, özellikle de Gastaut alt tipinin hastaların klinik sonuçları ve hızlı tedavi açısından migrenden ayrılması önemlidir. Özellikle erken başlangıçlı tip olmak üzere her iki tipde benign bir sürece sahiptir (14,15). Alves-Leon ve ark. (16) benign oksipital epilepsisi olan 12 çocuğu incelemiş ve 4’ünün erken başlangıçlı (%33.3), 6’sının geç başlangıçlı, ikisinde ise (%16.7) erken ve geç başlangıçlı formun iç içe olduğunu bildirmiştir (16). Bu çalışmada en sık iktal semptomlar kusma, baş ağrısı ve görsel halüsinasyonlardı ayrıca tek anti-epileptik ilaç kullanan tüm hastalarda prognoz iyiydi (16). Bu sendromlar çocukluk çağının erken dönemlerinde görüldüğü için olgunlaşma sürecinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Aslında aile çalışmalarında hem fokal hem jeneralize özellikler gösterilmiştir. Bu bulgular bu epilepsi türlerinin idiopatik epilepsilerden çok farklı türler olmadığını desteklemektedir. Muhtemelen genetik benzerlik vardır. Özellikle bu alt grup epilepsi çeşitlerinin sınıflandırılması ve etiyolojilerinin aydınlatılması için genetik çalışmalara ihtiyaç vardır (17).
    Aksoy ve ark’ın, idiopatik OLE tanısı almış 35 hastayı inceledikleri çalışmalarında bu hastaların 15 tanesi Panayiotopoulos, 11 tanesi Gastaut alt-grubunda kabul edilmiş ve hastaların 9 de atipik bulguları nedeniyle karışık (mixed) grup olarak tanesi sınıflandırılmıştır. Bu çalışmada, Panayiotopoulos alt-tipi daha sık ve daha iyi huylu olarak tespit edilmiştir (18). Benzer şekilde son dönemde yapılan çalışmalarda, sadece Panayiotopoulos ve Gastautalt tiplerinin değil, hastaların her iki grubun da bazı özelliklerini taşıdığı karma bir alt grubun da yapılması gerekliliği üzerinde durulmaktadır (19).
    İncecik ve ark’nın ülkemizde yaptıkları bir çalışmada, idiopatik oksipital lob epilepsisi olan 42 hastanın %81’i tek ilaçla başarılı bir şekilde tedavi edilmiş, geri kalan %19 hastada iki ya da daha çok sayıda ilaca ihtiyaç duyulmuştur. AEİ sayısı ile cinsiyet, aile öyküsü, ya da EEG bulguları arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. Ancak, Gastaut alt-tipi, Panayiotopoulos ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı şekilde daha çok hastada 2 ve üzeri AEİ ihtiyacı olduğu bildirilmiştir (20). Değerliyurt ve ark, ülkemizde yaptıkları bir çalışmada, Panayiotopoulos sendromu tanısı alan ve ortalama nöbet başlangıç yaşı 4.6 yıl olan 38 hasta değerlendirilmiş ve bu hasta grubunda da en sık semptomlar iktal kusma, baş-göz deviasyonu ve bilinç bulanıklığı olarak bildirilmiştir. Göz bulguları hastaların % 5’ inde rapor edilirken, iki ya da daha çok AEİ ihtiyacı olan hasta oranı %13 olarak bildirilmiştir. İlginç olarak bu çalışmada, hastaların büyük bir oranında kendisinde ya da ailesinde migren, febril konvülzyon gibi bir öykü mevcuttur (21).

    KAYNAKLAR
    1. Kuzniecky R, Gilliam F, Morawetz R, Faught E, Palmer C, Black L. Occipital lobe developmental malformations and epilepsy: Clinical spectrum, treatment, and outcome. Epilepsia. 1997;38:175–81. Adcock JE1, Panayiotopoulos CP Occipital lobe seizures and epilepsies. J Clin Neurophysiol. 2012 Oct;29(5):397-407.
    2. Adcock JE, Panayiotopoulos CP. Occipital lobe seizures and epilepsies. J Clin Neurophysiol 2012; 29: 397-407.
    3. Kuzniecky R.Symptomatic Occipital Lobe Epilepsy. Epilepsia, 1998; 39(Suppl. 4):S24-S3 I.
    4. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia. 1989;30:389–99.
    5. Panayiotopoulos CP. Benign childhood epilepsy with occipital paroxysms: a 15-year prospective study. Ann Neurol 1989;26:51-56.
    6. Ohtsu M, Oguni H, Hayashi K, Funatsuka M, Imai K, Osawa M. EEG in children with early-onset benign occipital seizure susceptibility syndrome: Panayiotopoulos syndrome. Epilepsia 2003;44:435-442.
    7. Gastaut H. A new type of epilepsy: benign partial epilepsy of childhood with occipital spike-waves. Clin Electroencephalogr 1982;13:13-22.
    8. Di Bonaventura C, Giallonardo AT, Fattouch J, Manfredi M. Symptoms in focal sensory seizures. Clinical and electroencephalographic features. Seizure 2005;14:1-9.
    9. Wieser HG, Blume WT, Fish D, Goldensohn E, Hufnagel A, King D, Sperling MR, Lüders H, Pedley TA; Commission on Neurosurgery of the International League Against Epilepsy (ILAE). ILAE Commission Report. Proposal for a new classification of outcome with respect to epileptic seizures following epilepsy surgery.Epilepsia. 2001 Feb;42(2):282-6.
    10. Engel J Jr. Classification of epileptic disorders. Epilepsia. 2001 Mar;42(3):316.
    11. Salanova V, Andermann F, Olivier A, Rasmussen T, Quesney LF: Occipital lobe epilepsy: electroclinical manifestations, electrocorticography, cortical stimulation and outcome in 42 patients treated between 1930 and 1991. Surgery of occipital lobe epilepsy. Brain 1992; 115:1655–1680.
    12. Ye BS, Cho YJ, Jang SH, Lee MK, Lee BI, Heo K. The localizing and lateralizing value of auras in lesional partial epilepsy patient. Yonsei Med J. 2012 May;53(3):477-85.
    13. Smith S J M . EEG in the diagnosis, classification, and management of patients with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:ii2-ii7.
    14. Panayiotopoulos CP, Michael M, Sanders S, Valeta T, Koutroumanidis M. Benign childhood focal epilepsies: assesment of established and newly recognized syndromes. Brain 2008;131:2264-2286.
    15. Caraballo RH, Cersosimo RO, Fejerman N. Benign focal seizures of adolescence:a prospective study. Epilepsia 2004;45:1600-1603.
    16. Alves-Leon SV, Nunes RG, Andraus ME, Junior JC, Hemb M, Genofre MA. Clinical and electroencephalographic characteristics of benign occipital epilepsy of childhood in two tertiary Brazilian hospitals. Arq Neuropsiquiatr. 2011 Aug;69(4):648-53.
    17. Taylor I, Berkovic SF, Kivity S, Scheffer IE. Benign occipital epilepsies of childhood: clinical features and genetics. Brain 2008;131:2287-2294.
    18. Aksoy A, Haliloğlu G, Yalnızoğlu D, Turanlı G. Childhood Epilepsy with Occipital Paroxysm: Classification, Atypical Evolution and Long-Term Prognosis in 35 Patients. Turk J Pediatr. 2015 Sep-Oct;57(5):439-52.
    19. Yilmaz K, Karatoprak EY. Epilepsy classification and additional definitions in occipital lobe epilepsy. Epileptic Disord. 2015 Sep;17(3):299-307.
    20. Incecik F, Herguner OM, Altunbasak S. First-drug treatment failures in 42 Turkish children with idiopathic childhood occipital epilepsies. J Neurosci Rural Pract. 2015 Jul-Sep;6(3):300-3.
    21. Değerliyurt A, Teber S, Bektaş O, Senkon G. Panayiotopoulos syndrome: a case series from Turkey. Epilepsy Behav. 2014 Jul;36:24-32.

  • Erken ve geç ergenlik nedir?

    Normal Ergenlik
    Kızlarda ortalama 10, erkeklerde 11 yaşında hipotalamus-hipofiz-gonad aksının aktivasyonu ile artan seks steroidlerinin etkisi ile ergenlik başlar. Ergenliğin ilk bulgusu kızlarda memede büyüme, erkeklerde testis (haya) volümünde artıştır. Kızlarda memede büyümeyi pubik ve aksiler kıllanma ve menarş izler iken erkek çocuklarda testis volümündeki artış sonrası pubik , aksiler kıllanma ve penis büyümesi olur.
    Ergenlikte ayrıca artan seks steroidlerinin etkisi ile büyüme hormonu salınımındaki artış sonucu boy uzaması hızlanır. Kızlarda ergenliğin başlangıç dönemlerinde daha fazla olmak üzere büyüme hızı 8 cm/yıldır. İlk adet sonrası büyüme potansiyeli azalır ve ortalama 5-6 cm (3-10 cm) boy uzar. Erkeklerde boy kazanımı ergenliğin daha geç dönemlerinde belirgindir ve büyüme hızı 9-10 cm/yıldır. Ergenlik sürecinin üç dört yılda tamamlanmasından sonra nihai erişkin boya ulaşılır. Ergenlik döneminde ortalama 25-30 cm boy kazanımı beklenir. Normal ergenliğin başlama zamanında ya da ergenlik sürecinde gözlenen sapmalar sonucu ergenlik bozuklukları oluşur.

    Erken Ergenlik
    Ergenliğin ilk bulgusunun kızlarda 8, erkeklerde 9 yaşından önce görülmesidir. Ergenliğin diğer bulguları da eşlik eder. Kemik yaşı ileridir ve tanıda önemlidir. Erken ergenlik, gonadotropin bağımlı santral kaynaklı erken ergenlik ve gonadotropin bağımlı olmayan periferal erken ergenlik olarak iki ana gruba ayrılır. Gonadotropin bağımlı santral kaynaklı erken ergenlikte LHRH testine abartılı LH yanıtı ve pelvik ultrasonda uterus ve over hacminin artışı tanı koydurucudur. Hipofizden salınımı artan gonadotropinler (FSH, LH) normal fizyolojik ergenliği başlatır. Periferal erken ergenlik ise gonad (over, testis) veya adrenal kaynaklı patolojilere bağlı seks steroidlerinin artışı sonucu gelişir.

    Gonadotropin bağımlı (Santral) erken ergenlik: Erkeklerde daha az görülür ve bunların %20’sinde sanral sinir sistemi patolojisi olur. Kızlarda ise erken ergenliğin %95’i idyopatiktir. Ancak %5’i hipotalamus-hipofiz fonksiyonlarını bozan organik nedene bağlıdır. Santral patolojilerden hipotalamik hamartomlar, araknoid kistler, optik gliomlar, astrositom ve nörofibromatozis en sık nedenlerdir. Hamartomlar genelde 4 yaş öncesi görülür ve erkeklerde kızlara göre daha sıktır. Bunların dışında santral sinir sistemi travmaları, enfeksiyonları, kraniyal radyasyon, kemoterapi diğer önemli nedenlerdendir.

    Gonadotropin bağımsız (Periferal) erken ergenlik: Santral erken ergenlikte olduğu gibi hipotalamus-hipofiz-gonad aksı aktive olmadığı için gonadotropinler yükselmez ve periferal erken ergenlik olarak adlandırılır. Kızlarda artan östrojene bağlı göğüs dokusu büyür ve genital gelişme olur. Kızlarda periferal ergenlikte öncelikle Mc Cune Albright sendromu düşünülmelidir. Ciltte sütlü kahverengi lekeler, kemikte fibröz displazi önemli bulgulardır. İki-beş yaş arası sık görülür. Östrojen değişikliğine bağlı adet kanamaları görülebilir. Ayrıca birçok endokrin organda fonkisyon bozukluğu (Ovaryum, adrenal, tirod, paratiroid, hipofiz) olabilir. Otonom gonad hiperfonksiyonuna bağlı artan seks steroidleri sekonder santral erken ergenliğe neden olabilir.

    Erkek çocuklarda periferal erken ergenlikte testis boyutları büyümez. Ancak nadiren görülen familyal testotoksikoziste testisler büyüktür. Ayrıca testis tümörlerinde tek taraflı düzensiz testis büyür. Erkek çocuklarda periferal ergenlikte en sık konjenital adrenal hiperplazi düşünülür.

    Diğer nedenler; adrenal tümörler, hCG salgılayan tümörler, LH reseptör aktive mutasyonlarıdır. Testisin leydig hücre tümörleri, öströjen veya androjen salgılayan adrenal tümörler ve östrojen salgılayan ovaryan tümörlerde nadir görülen nedenler arasındadır. Tedavisi geciken primer ağır hipotiroidilerde artan TSH’nın FSH benzer etkisi ile erken ergenlik başlayabilir. Kızlarda göğüs büyümesi, erkeklerde testis büyümesi görülür. Testosteron jel ve östrojen krem kullanımı da periferal ergenliği başlatabilir.

    Tanı
    Öykü
    Fizik muayene (Özellikle genital muayene ve ergenlik gelişim)
    Büyümenin değerlendirilmesi
    Kemik yaşı
    Bazal ergenlik hormonlar ve seks steroidleri
    FSH, LH
    LHRH uyarı testi
    Pelvik ultrasonografi
    Adrenal ultrasonografi(Gerekirse)
    Testis ultrasonografisi(Gerekirse)
    Hipofiz-hipotalamus MR’ı

    Tedavi
    Santral erken ergenlikte GnRH analogları normal ergenlik başlama yaşına kadar (Kızlarda kemik yaşı 10-10.5, erkeklerde 11.5-12.5 yaş) uygulanır. Periferal erken ergenlikte GnRH analoglarının tedavide yeri yoktur.
    Bir periferal erken ergenlik sebebi olan McCune Albright sendromunda seks steroidlerinin otonom salınımı nedeniyle tedavi zordur. Aromatoz inhibitörleri östrojen sentezini inhibe etmek için kullanılır. Medroksi progesteron da tedavide kullanılabilir.

    Normal Ergenlik Varyantları
    1. Prematür Telarş

    Genelde 2 yaş öncesi tek ya da iki taraflı iyi huylu izole meme dokusu gelişimidir. Ergenliğin diğer bulguları yoktur. Büyüme ve kemik yaşı normaldir. Yaklaşık 1-2 yıl sonra kendiliğinden düzelir. İki yaşından sonra görülen formunda meme dokusu gerilemez ve overdeki kistlere bağlı östrojen çekilme kanamaları bazen görülebilir. Bunların gerçek erken ergenliğe dönüşüm riskleri nedeniyle yakın izlemleri gerekir.

    2. Prematür Adrenarş

    Genellikle 5-7 yaş arası çocuklarda görülen tek başına genital bölgede kıllanmanın olmasıdır. Koltuk altı kıllanması eşlik edebilir. Büyümede geçici hızlanma olur. Adrenal kaynaklı androjenler hafif yükselir. Ergenliğin diğer bulguları yoktur. Kemik yaşında belirgin ilerleme olmaz. Benin bir durumdur. İleri yaşlarda hiperinsülinizm, obezite, polikistik over sendromu gelişebileceği unutulmamalıdır.

    3. Prematür Menarş (erken adet görme)

    Kızlarda küçük yaşlarda seksüel matürasyon olmaksızın siklik uterus kanamasına bağlı vajinal kanamadır ve 1-2 yıl içinde kendiliğinden düzelir. Vajinal kanama yapan diğer nedenler (Kanama diyatezleri, malignansiler, travma , yabancı cisim, erken ergenlik.. gibi) mutlaka dışlanmalıdır.

    4. Ergenlik Jinekomasti (erkeklerde meme büyümesi)

    Erkek çocuklarda ergenlikde %40-70’inde görülen iyi huylu, kendiliğinden gerileyen meme dokusu büyümesidir. Ergenlikte artan androjenler östrojene dönüşerek meme dokusunu büyütür. Meme dokusunun östrojen duyarlılığında artışın neden olduğu da söylenmektedir. 18-24 ay jinekomasti kalıcıdır ve sonra kendiliğinden düzelir. Aşırı büyüyen ve estetik olarak rahatsızlık verenlerde cerrahi müdahale gerekebilir.

    Gecikmiş Ergenlik
    Kızlarda 13, erkeklerde 14 yaşında ergenliğin hiçbir bulgusunun olmaması gecikmiş ergenlik olarak tanımlanır. En sık nedeni yapısal ergenlik gecikmesidir. Bunların çoğunluğu erkek çocuklardır ve aile öyküsü vardır. Kemik yaşları geridir ve boy yaşı ile uyumludur. Nihai boyları normaldir. Hipogonadizmden ayrımı yapılmalıdır. Gecikmiş ergenlik gonadotropinlerin salınım yetersizliğine bağlı ise ‘hipogonadotropik hipogonadizm’, primer gonadal yetmezliğe bağlı gelişirse ‘hipergonadotropik hipogonadizm’ olarak değerlendirilir. Konjenital gonadotropin ekskliğinde yenidoğanda mikropenis (2.5 cm’den küçük) ve inmemiş testis saptanır. Kızlarda yenidoğan dönemi bulgu vermez. Kazanılmış gonadotropin eksikliğinde ise ileri yaşlarda kız ve erkek çocukta gecikmiş ergenlik olarak ortaya çıkar.

    Gelişimsel ve genetik bozukluğa bağlı gelişen en önemli ergenlik gecikmesi Kallman sendromudur. Kallmanda olfaktor bulbus gelişemediğinden GnRH salınımı yetersizdir ve koku alma duyusu yokluğu (anosmi) olur. Primer gonadal yetmezlikte Turner sendromu, Klinifelter sendromu ve mikst gonadal disgenezis düşünülür. Kromozom analizi tanı koydurucudur.

    Tanı
    Fizik muayene ve ergenlik değerlendirme
    Büyümenin değerlendirilmesi
    Testislerin volümü
    Pelvik ultrasonografi
    Kemik yaşı
    Hipotalamus ve hipofiz MR’ı
    Kronik hastalıkların ekarte edilmesi
    Tiroid fonksiyonları
    Prolaktin
    Karyotip analizi
    Basal LH, FSH
    GnRH uyarı testi

    Tedavi

    Yapısal ergenlik geçikmesinde erkeklerde testosteron esterleri 50 -100 mg İM 4-6 haftada bir 3-6 ay süre ile uygulanabilir. Seksüel gelişme gözlenir veya büyüme hızı artarsa tedavi kesilmelidir. Yapısal büyüme gecikmesi ve ergenlik gecikmesi kızlarda nadirdir ancak sorun olan olgularda düşük doz östrojen tedavisi denenebilir. Kalıcı hipogonadism tedavisinde erkeklerde uzun etkili testosteron esterleri, oral testosteron, dermal / skrotal bandlar kullanılabilir. Uzun etkili testosteron esterleri ayda 50-100 mg olacak şekilde İM başlanıp her 6 ayda doz 50 mg arttırılarak yetişkin dozu olan ayda 200-300 mg’a çıkılır. Kızlarda hipogonadizm tedavisinde Etinil estrodiolle 2-5 mikrogram /gün olacak şekilde ağızdan başlanır ve her altı ayda bir doz artırılarak iki yıl içinde 20 mikrogram/gün’e çıkılır bu doza çıkıldığında ya da vajinal kanama olduğunda veya endometrium kalınlığı ultrasonografide 5 mm üzerinde görülürse tedaviye progesteron eklenmelidir.

    Kaynaklar
    1. Rosenfield RL. Puberty in the female and its disorders. Pediatric Endocrinology, Sperling M.A. Second Ed. Sounders Comp. Philadelphia USA. 2002; 455-518
    2. Martin MM, Martin ALA. Constituinal delayed puberty in males and hypogonadotrophic hypogonadism.J. Pediatr. Endocrinol and Metab. 2005; 18:909-916.
    3. Zacharin M: Use of androgens and oestrogens in adolescent- A review of hormone replacement. J. Pediatric.Endocrinol Metab 2000;13:3-11
    4. Lee PA., Kerrigan JR. Precocious puberty. Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations, and Management, Pescovitz OH, Eugster EA. Lippincott Williams and Wilkins , Philadelphia,USA. 2004; 316-333
    5. Achermann JC. Delayed puberty. Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations, and Management, Pescovitz OH, Eugster EA. Lippincott Williams and Wilkins , Philadelphia,USA. 2004; 334-348
    6. Pozo J, Argente J. Ascertainment and treatment of delayed puberty. Horm Res. 2003;60 Suppl 3:35-48.
    7. Ritzen EM. Early puberty: what is normal and when is treatment indicated? Horm Res. 2003;60 Suppl 3:31-4.
    8. Karlberg J. Secular trends in ergenlik development. Horm Res. 2002;57 Suppl 2:19-30.
    9. Lee PA. Puberty and Its Disorders. Pediatric Endocrinology Fourth Ed. Marcel Dekker, Inc. Basel, Switzerland. 2003; 211-238
    10. Stanhope R, Traggiai C. Precocious Puberty (Complete, Partial). Pediatric and Adolescent Gynecology, Sultan. Karger, Basel, Switzerland. 2004:57-65
    11. Fenichel P. Delayed Puberty. Pediatric and Adolescent Gynecology, Sultan. Karger, Basel, Switzerland. 2004:106-128

    Prof. Dr. Peyami CİNAZ

  • Yaşanılan Travmatik Deneyimler Olumlu Bir Değişime Yol Açabilir mi?

    Yaşanılan Travmatik Deneyimler Olumlu Bir Değişime Yol Açabilir mi?

           Travma kelimesi ilk olarak Antik Yunan’da zırhları delinmiş ve yara almış askerler için kullanılmıştır. Fiziksel savunmanın tahrip edilmesine karşılık gelen ilk travma tanımı ile bugün ki psikolojik tanım arasında bir benzerlik vardır (Tummey & Turner, 2008). Travmatik olay mevcut psikolojik alt yapımız ile anlamlandıramadığımız, bu anlamda yeterince iyi korunamadığımız, mevcut baş etme yöntemlerimiz ile baş edemediğimiz bir duruma karşılık gelir. Ve bir şeyler yara alır, kendimiz ve hayat hakkında sahip olduğumuz varsayımlar tahrip olur. “Bunlar neden başıma geldi?”, “ne yapacağım şimdi” şimdi sorular bir süre cevapsız kalır. Bu anlamda travma olumsuz bir yaşam olayı yaşamak ya da kötü bir olaya maruz kalmaktan daha fazlasıdır.

           Travma sonrası kişi travmatik olay ile ilgili sıkıntılı bir süreç yaşayabilir. Araştırmalar da genellikle travmatik olayların kişiye sıkıntı veren depresyon, kaygı, travma sonrası stres bozukluğu gibi psikolojik sonuçları ile ilgilidir. (Kaltman, Green, Mete, Shara, & Miranda, 2010; O’Donnell, Creamer, & Pattison, 2004).  Ancak kişiler travmatik deneyim sonrası bir takım olumsuz değişimler yaşamakla birlikte, bir takım olumlu değişimler de deneyimleyebilmektedirler. Son zamanlarda travma sonrası yaşanılan olumlu değişimler de araştırmacıların ilgisini çekmeye başlamıştır.

           Kişi zorlu yaşam olayları neticesinde literatürde genellikle ‘Travma Sonrası Büyüme (TSB)’ olarak adlandırılan bir takım olumlu değişimler yaşayabilir. Travma sonrası büyüme sadece travma sonrası iyileşmeyi değil, travma sonrası gelişmeyi de ifade etmektedir. Yani kişi travmatik deneyim sonrası, bu deneyim öncesine göre psikolojik kapasitesinde birtakım gelişimler gösterir.  Bu olumlu değişimler kişinin benlik algısına, ötekilerle ilişkilerine ve dünya ile ilgili görüşlerine yansıyabilir (Tedeschi, Park, & Calhoun, 1998).

           Somut olarak örnek vermek gerekirse, kişi travmatik deneyim sonrasında kendilik algısında değişim yaşayabilir. Mesela zorlu bir yaşam olayı deneyimleyen kişi öncesine göre kendisini daha güçlü hissedebilir (Abraído-Lanza, Guier,  Colón, 1998). Zorlu bir olayı yaşamak, onunla baş etmek kişinin kendisini daha kuvvetli görmesine olanak tanıyabilir. Mesela kişinin kendisini kurban olan şeklinde değil de baş eden olarak görmesi kendisini daha güçlü olarak hissetmesini kolaylaştırabilir (Tedeschi ve ark., 1998).

           Ayrıca kişi sarsıcı yaşam olayı ile karşılaştığında kendi savunmasızlığını görür. Kendi yaralanabilecek yönüyle tanışması kişinin ilişkide olduğu kişiler ile daha çok paylaşımda bulunmasına, kendisini daha çok ifade etmesine ya da daha çok duygu ifadesinde bulunmasına olanak tanıyabilir. Bu da daha yakın ilişkiler kurmak demek olacaktır (Tedeschi ve ark., 1998).  Ayrıca kişinin savunmasızlığının farkında olması daha çok empati yapabilmesine, şefkat duymasına ve yardım davranışı göstermesine olanak tanıyabilir (Tedeschi ve ark., 1998). Araştırmalar travma yaşayan kişilerin yaşamayan kişilere göre daha çok yardım davranışı gösterdiğini bulmuştur (Doğan, 2015; Frye, 2014; RabotegSaric et al., 1994). Vollhardt (2009) acı çekmenin bizi ihtiyaç sahibi diğer kişiler ile bir noktada ortak kaderi paylaşan kişiler olarak birleştirebileceğini ifade etmiştir. Ortak kaderi paylaşan kişiler olarak yardıma ihtiyacı olan kişileri grup içi kişiler olarak algılayabileceğimizi, bu durumunda bizim yardım etme olasılığımızı artırabileceğini ifade etmiştir.

          Ek olarak kişi dünya ile ilişkili fikirlerinde de değişim yaşayabilir. Kişi hayatını ikinci bir şans olarak düşünmeye başlayabilir veya hayata karşı daha çok şükran hissedebilir (Cordova, Cunningham, Carlson, ve Andrykowski, 2001). Bu zorlu yaşantılar kişiyi hayatın anlamını bulmaya çalışmaya da itebilir. Hayatın anlamını bulmak için sorulan sorular veya bulunan cevaplar kişinin bilgelik yönünü zenginleştirir (Tedeschi ve ark., 1998). Ayrıca kişiler Tanrı ‘nın varlığına daha çok hissetme gibi manevi değişimler de yaşayabilmektedirler.

         Bazı araştırmalar ilgi çekici bir şekilde travma sonrası stres belirtileri ile travma sonrası gelişim değişkenleri arasında pozitif bir ilişki bulmuştur (Helgeson, Reynolds, & Tomich, 2006). Yani kişinin stres belirtileri şiddetleniyorken, travma sonrası büyüme ile ilgili verileri de yükseliyor. Travma sonrası yaşanabilecek stres belirtilerini örneklendirecek olursa; kişinin travmatik olayı elinde olmadan tekrar tekrar anımsaması, olayla ilgili sıkıntı verici rüyalar görmesi, olayı yeniden yaşıyor gibi hissetmesi, olayı hatırlatan durumlarla karşılaştığında yoğun psikolojik sıkıntı duyması veya fiziksel tepkiler yaşaması gibi travmayı yeniden yaşama ile ilgili durumlar olabilir. Ayrıca kişi olayla ilgili düşünce, duygu ve olayı hatırlatan durumlardan kaçınma, olayın bazı bölümlerini hatırlayamama, duygularında donukluk, insanlardan uzaklaşma, daha önce sevdiği etkinliklere karşı ilgisinde azalma ve bir geleceği kalmadığı duygusunu yaşama gibi kaçınma ile ilgili stres deneyimleri de yaşayabilir. Ek olarak kişi uykuya dalmada ya da uykuyu sürdürmede güçlük çekmesi, çabuk sinirlenme ve öfke hali, konsantre olmada güçlük, aşırı irkilme tepkileri vermesi ve kendini tetikte hissetme gibi irkilme ile alakalı stres belirtileri gösterebilir (DSM-IV-TR (American Psychiatric Association [APA], 2000).  

          Travma sonrası görülen bu stres belirtileri ile travma sonrası gelişmeyi ifade eden travma sonrası büyüme arasında ki aynı yönde ki ilişki stres belirtilerinin stresi ifade etmekten daha fazlası olabileceğini ima etmektedir. Joseph ve Linley (2006) iki değişken arasındaki bu pozitif ilişkiyi yorumlarken travmatik olayın kişinin hayatla ve kendisi ile ilgili varsayımlarını sarsması noktasına dikkat çekmiştir. Travmatik deneyim kendimiz ve hayat ile ilgili varsaydıklarımızı sarsar. Anlamlandıramadığımız, yaşadıklarımızı nereye koyacağımızı bilmediğimiz bir süreç yaşayabiliriz. Bu da kişinin travma sonrası kendisi ve hayat hakkında bildiklerini sorgulaması demektir. Joseph ve Linley de bu sürece vurgu yaparak, travma sonrası stres belirtilerinin, travma sonrası bir anlam arayışını ve bu varsayımların tekrar inşa edilme sürecini ifade edebileceğini belirtmiştir. Yani bu stresli süreç yaşanılan şeyi anlamlandıramama ama aynı zamanda bir anlamlandırma çabasını işaret edebilmektedir. Kişi travma öncesi kendisi ve hayat hakkında bildiklerini tekrar inşa ettiğinde, yani anlamlandırmaya başladığında stresin azalacağı varsayılmaktadır. Bu bağlantı ile stresin sadece stres olmadığı, kişinin bir takım sorgulama sürecini ifade edebileceği yönünde bir imayı barındırdığı görülmektedir.

          Ancak Tedeschi and Calhoun (2004) travma sonrası büyümenin yaşanan üzücü bir olayın neticesinde doğal olarak gelişen bir sonuç olmadığına vurgu yapar. Travma sonrası büyümenin, kişinin travma sonrası yeni duruma alışma sürecinde ki mücadelesinin neticesinde geliştiğini belirtir. Kişi kendisi ve hayat hakkında ki varsayımlarını sorgular ve onları tekrar inşa ederse düşünce yapısında birtakım değişimler meydana gelebilir. Bu anlamda travma sonrası büyüme bilişsel anlamda sorgulamanın olduğu bir sürece işaret etmektedir.

          Sonuç olarak şu söylenebilir ki, travma sadece bizden bir şeyleri eksilten veya bizi sadece yaralayan bir deneyim değildir. Ya da sadece bizden bir şeylerin koptuğu bir süreç de değil. Aynı zamanda hayata farklı bir açıdan bakmak, hayatımıza yeni şeyler dahil etmek, farklı imkanları görmek, değer yargılarımıza yeni maddeler eklemek, kendi sınırlarımız ile ilgili fikir edinmek ve kendimiz hakkında daha önce dikkat etmediğimiz sonuçlara ulaşmak gibi etkileri de olabilmektedir. Bunun için durmaya, kendimize ve acımıza zaman ayırmaya ve bu üzücü deneyimin biz de nerelere dokunduğunu anlamaya çalışmaya ihtiyaç var. Kişi bazen üzülürse çok üzülecek, bir daha toparlayamayacak gibi hissedebilir. Bu yüzden düşünmekten ve duygu hissetmekten kaçınır. Ancak kaçınmak huzursuzluğa çare olmayabilir. Ancak yaşadığımızı anlamlandırmak ve kaybın yasını tutmak bizi travmatik deneyimlerin sıkıntı veren etkilerinin kontrolsüzlüğünden kurtarabilir. Olanla yüzleşebilmek de olumlu değişimlerin kapısı aralar.

    Kaynakça

    Abraído-Lanza, A. F., Guier, C., & Colón, R. M. (1998). Psychological thriving among Latinas with chronic illness. Journal of Social Issues, 54(2), 405– 424.

    American Psychiatric Association (APA). (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed., text rev.). Washington, DC: APA.

    Cordova, M. J., Cunningham, L. L. C., Carlson, C. R., & Andrykowski, M. (2001). Posttraumatic growth following breast cancer: A controlled comparison study. Health Psychology, 20, 176–185.

    Doğan, F. (2015). The mediating role of the posttraumatic growth in the relationship between posttraumatic stressand prosocial behavioral tendencies. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi. Ortadoğu Teknik Üniversitesi Psikoloji Bölümü, Ankara.

    Frye, J. M. (2014). The lived experience of very long-term cancer survivors: Meaning-making and meanings made (Doctoral dissertation). Retrieved from PsycINFO Database Record (Accession Order No. AAI3603531 ).

    Helgeson, V., Reynolds, K., & Tomich, P. (2006). A meta analytic review of benefit finding and growth. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 74, 797–816.

    Kaltman, S., Green, B. L., Mete, M; Shara, N., & Miranda, J. (2010). Trauma, depression, and comorbid PTSD/depression in a community sample of Latina immigrants. Psychological Trauma: Theory, Research, Practice, and Policy, 2(1), 31–39.

    Joseph, S., & Linley, P. A. (2006). Growth following adversity: theoretical perspectives and implications for clinical practice. Clinical Psychology Review, 26(8), 1041–1053. doi:10.1016/j.cpr.2005.12.006

    O’Donnell, M., Creamer, M., Pattison, P. (2004). Posttraumatic Stress Disorder and Depression Following Trauma: Understanding Comorbidity. American Journal of Psychiatry, 161(8), 1390–1396.

    Raboteg-Sˇaric, Z., Zˇuzˇul, M., & Kerestesˇ, G. (1994). War and children‘s aggressive and prosocial behaviour. European Journal of Personality, 8, 210–212.

    Tedeschi, R. G., & Calhoun, L. G. (2004). Posttraumatic growth: Conceptual foundations and empirical evidence. Psychological Inquiry, 15, 1–18.

    Tedeschi, R. G., Park, C. L., & Calhoun, L. G. (Eds.). (1998). Posttraumatic Growth: Positive Changes in the Aftermath of Crisis. Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum.

    Tummey, R., & Turner, T. (eds.) (2008). Critical Issues in Mental Health. Basingstoke: Palgrave.

    Vollhardt, J. R. (2009). Altruism born of suffering and prosocial behaviour following adverse life events: A review and conceptualization. Social Justice Research, 22(1), 53–97.

  • Pfapa sendromu

    PFAPA sendromu periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenitin eşlik ettiği tekrarlayıcı yüksek ateş atakları ile karakterize, etiyolojisi bilinmeyen bir klinik antitedir. İlk olarak 1987 yılında Marshall ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra bu tablo 1989 yılında yılında sendroma adını veren İngilizce “ Periodic Fever”, “ Apthous Stomatitis”, “ Pharyngitis”, “ Adenitis” kelimelerinin baş harflerinden türetilen isimle anılmıştır (1 ).
    Çocuklarda nedeni bilinmeyen ateşin ayırıcı tanısında Ailesel Akdeniz Ateşinin de içinde bulunduğu periyodik ateş sendromları göz önüne alınmalıdır. PFAPA sendromu için spesifik laboratuar testleri olmadığından , enfeksiyon gibi ateşin diğer olası nedenleri ekarte edildikten sonra klinik olarak tanı alır.
    Ortalama 5 gün (3-6 gün ) süren ve 3-6 haftada bir tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonu bulguları , aftöz stomatit ve yüksek ateş (38-41o C ) ataklarıyla kendini gösterir (2- 4 ). Ateş ataklarının genellikle düzenli görülmesi nedeniyle , çoğu zaman aile bir sonraki atağın ne zaman ortaya çıkacağını tahmin edebilir (5 ).

    PATOFİZYOLOJİ

    Etyolojide viral ve otoimmün mekanizmalar ileri sürülmekle beraber , kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir (1,4,6 ). Hastalığın oluş mekanizmasında sitokin regülasyon bozukluklarından şüphenilmektedir. Ataklar sırasında TNF –alfa , IFN – gama ve IL-6 seviyelerinde artış olması inflamasyon durumun yansıtmaktadır (1,5 ). Oral lezyonların patogenezinde lokal olarak dokuda artmış bulunan IL-2 , IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlerin rolü olabilir (7). PFAPA sendromunda enfeksiyon ajanlarının antijenlerine ya da epitoplarına karşı immünolojik cevapta beklenmeyen aşırı bir yanıt olabileceği öne sürülmüştür (6 ). Asemptomatik dönemde, serum IL-1β, IL-6, TNF-alfa ve IL-12p70 kontrollere göre önemli ölçüde artmıştır. Intracellular TNF-a synthesis was not elevated at any time point.Anti-inflamatuar IL-4 , IL-10 gibi sitokinlerin serum düzeyi ise kontrol grubuyla karşılaştırıldığında düşük bulunmuştur. Febril ataklar arasında bile pro-inflamatuar sitokinlerde gözlenen bu artış, sürekli pro-inflamatuar sitokin salınımı ve azalmış bir anti-inflamatuar yanıt nedeniyle PFAPA sendromunda immün sistemde bir disregülasyon olduğunu düşündürmektedir (8). Steroidlerin ateş ataklarını giderebilmesi nedeniyle hastalığın inflamatuar süreç sonucunda ortaya çıktığı savını destekler. Hastalığa yol açması olası genin saptanması amacı ile yapılan tüm genetik çalışmalar sonuçsuz kalmıştır. Yalnızca İsrail’de yapılan bir çalışmada PFAPA’lı hastalarda MEFV geninde heterozigot mutasyonların yüksek oranda görüldüğü bildirilmiştir (9).
    PFAPA’lı çocuklar ile ilgili önemli bir veri de ailesel geçişin olmamasıdır. Tıp kaynakçasında nadiren kardeş olgular bildirilse de tam bir ailesel geçiş gösterilememiştir (10).

    KLİNİK

    PFAPA sendromunda , ateş her epizotta bulunmakla birlikte diğer üç bulgu olan farenjit , aftöz stomatit ve servikal lenfadenopati aynı epizotta görülmeyebilir. Literatürde ateş dışında en sık görülen bulgunun servikal lenfadenopati ( % 88) olduğu , bunu farenjit (%72) ve aftöz stomatitin (%70 ) izlediği bildirilmiştir. Ateş atakları aniden ortaya çıkar. Sıklıkla da ateş düşürücü ve antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır. Ateş çoğunlukla 39 oCderecenin üzerindedir. Kısa süreli düşüşler olsa da genellikle hep yüksek kalır. PFAPA hastalığına ait en önemli bulgulardan birisi de ateşin yüksek olmasına karşın çocuğun genel durumunun çoğunlukla bozulmamasıdır. Bu bulgu hastalığın enfeksiyonlarla ayırıcı tanısının yapılmasında oldukça yararlıdır. Ateş ortalama 3-5 günlük süreden sonra kendiliğinden düşer. Hastalığın tek geçici tedavi yöntemi olan kortikosteroidlerin uygulamasını izleyen 3-4 saat içinde ateş hızla düşer ve kaybolur. Bir sonraki atağa dek ateş normal düzeylerde kalır (5). Atak sırasında hastaların tümünde boynun her iki tarafında zincir şeklinde yer alan ağrılı ve iri lenfadenopatiler görülür. Lenfadenopatiler çenenin hemen altından başlar ve ön servikal zincir boyunca yayılır. Servikal bölge dışında vücudun başka yerlerinde lenfadenopati görülmesi bu sendromun bir özelliği değildir (11-12 ). Hastaların çoğunda tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardır. Tonsiller genellikle hipertrofiktir. Farenks üzerinde ise belirgin bir farenjit tablosu yer alır. Hastalardan alınan boğaz kültürü ve hızlı streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanılan antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır, kullanılan kortikosteroid tedavisinin ardından kriptler hızla kaybolur (11-12). Aftöz ülser ise en sık gözden kaçan bulgudur. Minör aft karekterinde olup genellikle hafif ağrılıdır ve iz bırakmadan iyileşir (4) . Aftöz lezyon , non-keratinize mukozada inflamasyonlu kırmızı sınırı olan oval , beyaz veya sarı renkte oral ülser olarak görülür (13) . Diğer belirtiler arasında baş ağrısı , karın ağrısı, bulantı, kusma , terleme , titreme , kranial nörit ve nadiren artralji görülebilir. PFAPA’lı çocuklarda artralji ya da miyalji benzeri kas-iskelet sistemine ait yakınmalar görülürken artrit bulgusuna hiç rastlanmaz (14 ) . Bazı hastalarda hepatosplenomegali de görülebilir. Diğer temel özellik ise ataklar arasında hastanın tamamen sağlıklı olmasıdır (9) .

    PFAPA sedromunun sıklığı bilinmemekle birlikte sanıldığından daha yaygın olduğu düşünülmektedir. Mevcut kanıtlara göre bu sendromla ilişkili coğrafik veya etnik faktörler saptanmamıştır. Tekrarlayan ateş atakları yıllarca sürebilir, ancak çocuk büyüdükçe bu atakların arası açılmaktadır (5-10 ). Vakaların çoğu beş yaşın altında olup , erkeklerde daha sık görülmektedir.(15). Sendromun bazı çocuklarda kronik olmasına rağmen genellikle 4 ile 8 yıl içinde kendiliğinden iyileşir. Bugüne kadar PFAPA sendromuna bağlı uzun dönem sekel bildirilmemiştir ve bu hastalar yaşları ile uyumlu normal büyüme ve gelişme eğrilerine sahiptir.(4-6).Hastalık bazen erişkin dönemine taşınabilir ve erişkinlerde de benzer klinik bulgular ortaya çıkabilir (16 ).

    Şimdiye kadar yayımlanmış en geniş serilerde (Thomas ve Padeh ve ark. nın çalışması ) saptanan klinik bulgular Tablo 1 ‘ de özetlenmiştir.

    LABORATUVAR

    Hastalığa özgü belirli laboratuvar parametreleri bulunmamaktadır. Atak sırasında hafif artmış lökosit sayısı ( tipik olarak < 13000 mm3 ) ve eritrosit sedimentasyon hızı (genellikle < 60 mm /saat ) mevcut iken , ataklar arasında bu tetkikler normale dönmektedir (5) . PFAPA sendromu olan çocuklarda febril epizotlar sırasında CRP düzeylerinde artış olması inflamatuar mekanizmaların sürece dahil olduğunu göstermektedir.(17). Hastaların çoğunun tonsillit nedeniyle çalışılan streptokok için yapılan boğaz kültürleri negatiftir (18). Serum IgD ve IgE seviyelerinde hafif artış görülebilir . Ayrıca ayırıcı tanı açısından Ig’ler , Ig G alt grupları , antinükleer antikor, C3, lenfosit CD4/CD8 oranı , Epstein –Barr virüs ve adenovirüs serolojisi çalışılmalıdır. AYIRICI TANI

    PFAPA ‘ ya özgü spesifik semptomlar olmadığından ve sıklıkla diğer sendromlara benzer klink bulgular gösterdiğinden PFAPA nın gerçekten ayrı bir klinik durum olup olmadığı konusunda tartışma söz konusudur. PFAPA tanısı dikkatli bir öyküye ve detaylı muayeneye dayanmalıdır. Yakın takip ciddi bir hastalığın diğer var olan semptomlarının erken süreçte belirlenmesine yardım edecektir.

    Ateş çocukluk çağının önemli bir bulgusu olup en sık olarak viral üst solunum yolu enfeksiyonları sırasında görülebilir (2). Ateşin tekrarladığı ve ayırıcı tanıda enfeksiyonların dışlandığı durumlarda neoplastik ve romatolojik hastalıklar ( Behçet Hastalığı , Juvenil Romatoid Artrit ) ; konjenital veya kazanılmış immün yetmezlik hastalıkları (hipogamaglobulinemi , IgG alt grup eksikliği , hiper IgM sendromu , hiper IgE sendromu , siklik nötropeni ve AIDS ), çeşitli endokrin ya da metabolik bozukluklarının da bu duruma sebep olabileceği hatırlanmalıdır.

    Ateşin belirli zaman aralıklarıyla tekrarladığı ve sebebinin anlaşılamadığı durumlarda periyodik ateş sendromları düşünülmelidir. Genel olarak periyodik ateş sendromlarında , tekrarlayan ateşli dönemler arasında en az yedi gün bulunması ve altı aylık bir zaman dilimi içinde en az üç sefer ateşli dönemin görülmesi ortak bulgudur. Ateşsiz ara dönemlerde hasta tamamen asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik enflamasyon ataklarıyla karakterizedir.(3). Periodik ateşe neden olan tablolar arasında PFAPA sendomu , HiperIg D senromu (HIDS ) , Tümör nekroz faktörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS ), Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF ), Ailesel soğuk ürtikeri (FCU) ve Muckle-Wells sendromu (MWS ) ile siklik nötropeni sayılabilir (19).

    TEDAVİ

    PFAPA’lı çocuklarda 3-4 günlük atak döneminde yüksek ateş ve diğer klinik bulgular kullanılan antibiyotik tedavisine yanıtsızdır. Hastalardaki yüksek ateş seviyesi ateş düşürücü (parasetamol, ibuprofen, asetil salisilik asit) tedavilerden de etkilenmez.Kendiliğinden düzelme genellikle beş gün içinde görülmektedir (3-5 ). Bununla beraber glukokortikoidler semptomları kontrol etmede oldukça etkilidir. Atağın herhangi bir zamanında verilecek tek doz prednizolon tedavisi (1-2 mg /kg /gün ) ya da yarı ömrü daha uzun olan betametazon 0.3 mg/kg/gün kullanımı ile dramatik olarak 2 ile 4 saatte klinik düzelme tanısal bir kriter olarak kullanılabilir (5). Bazı merkezlerde ise profilaktik olarak simetidin tedavisiyle atak arası süresinin uzatılmasında orta derece başarı sağlanmıştır. İmmunomodulatör özelliği de bulunan simetidinin supresör T hücrelerini baskıladığı , nötrofil ve eozinofillerin kemotaksisini bozarak etki ettiği düşünülmektedir(20). Ayrıca kolşisinin de atakların arasının açılmasında etkili olduğu bildirilmektedir ( 21) .Tonsillektomiyle de çocukların bazılarında atakların önüne geçilmiş , ancak bütün vakalarda başarı sağlanamamıştır (4,17 ). Başarı sağlanan vakalarda da PFAPA sendromu kendi kendine gerileme eğilimi taşıdığından , semptomlardaki düzelme cerrahi işleme bağlanmayabilir. Thomas ve ark.’nın yaptığı çalışmadaki toplumda tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde ; steroid tedavisi %90 , tonsillektomi %75 , tonsillektomi ve adenoidektomi %86 oranında başarılı bulunmuştur.

    SONUÇ

    Sonuçta tekrarlayan yüksek ateş, aftöz stomatiti ve lenfadenopatisi olan ve antibiyotik kullanımına rağmen klinik fayda saptanmayan olgularda PFAPA sendromunu akla getirmemiz gerektiğini vurgulamak istedik.

    Tablo 1 : PFAPA sendromunda görülen klinik bulgular

    Semptom Thomas kriterleri (4) Padeh kriterleri (5)
    ( %) (%)
    Ateş 100 100
    Tonsillit 72 100
    Kırıklık – 100
    Servikal lenfadenopati 88 100
    Aft 70 68
    Başağrısı 60 18
    Karın ağrısı 49 18
    Artralji 79 11
    Üşüme hissi 80 –
    Öksürme 13 –
    Bulantı 32 –
    İshal 16 –
    Ürtiker 9 –

    KAYNAKLAR :

    1. Marshall GS, Edwads KM , Butler J ,Lawton AR. Syndrome of periodic fever ,pharyngitis,and apthous stomatitis. J Pediatr 1987 ;110:43-6
    2. Frenkel J, Kuis W.Overt and occult rheumatic diseaes: the child With chronic fever . Best Pract Res Clin Rheumatol 2002 ;16: 443-69
    3. John , CC, Gilsdorf JR .Recurrent fever syndrome in children . Ped İnfect Dis J 2002;21:1071-7
    4. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AREdwards KM. Pediatr 1999;135:15-21.
    5. Padeh S, Brezniak N ; Zemer D . Periodic fever , aphtous stomatitis ,pharyngitis, and adenopathy syndrome :clinical charactericticics and outcome . J. Pediatr 1999 ;135:98-101 .
    6.Scholl PR. Periodic fever syndromes. Curr Opin Pediatr 2000 ; 563-6
    7,.Aridogan BC, Yıldırım M Baysal , V Inaloz HS, Baz K, Kaya S. Serum Levels of IL-4 IL-10 ,IL-12 , IL- 13 ,and IFN- gamma in Behçet s diseaes . J Dermatol 2003 31:236-9
    8. Diana Tasher, Michal Stein, Ilan Dalal, Eli SomekhActa Paediatr Suppl 97(8):1090.
    9. Dagan E, Gerschoni-Baruh R, Khatib I, Mori A, Brik R. MEFV, TNF1rA, CARD15 and NLRP3 mutation analysis in PFAPA. Rheumatol Int 2009
    10. Sampaio ICRM, Rodrigo MJ, Marques JGDPM. Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA syndrome). Ped Inf Dis J 2009; 28: 254-5.
    11. Pinto A, Lindemeyer RG, Sollecito TP. The PFAPA syndrome in oral medicine: differential diagnosis and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
    12. 2006; 102: 35-9. Feder HM Jr .Periodic fever , aphtous stomatitis, phryngitis, and adenitis : a clinical review of a new stndrome. Curr Opin Pediatr 2000;12: 253-6
    13. Scully C, Gorsky M, Lozada-Nur F. The diagnosis and management of recurrent aphthous stomatitis: a consensus approach. J Am Dent Assoc 2003; 33: 200-7.
    14. Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135: 98-101.
    15. Long SS. Syndrome of periodic fever ,aphtous stomatitis,phryngitis and adenitis (PFAPA) :clinial review of a new syndrome . Curr Opin Pediatr 2000 ;135;1-5
    16. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome in adults. IMAJ 2008; 10: 358-60..
    17. Hernandez – Bou S ,Giner M ; Plaza AM , Sierra JI,Martin Mateos MA , PFAPA syndrome : with regal to case. Allergol İmmunopathol 2003 ; 31: 236-9.
    18. Feder H. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 253-6.
    19. Kurtaran H, Karadag A, Catal F, Aktas D. PFAPA syndrome: a rare cause of periodic fever. Turk J Pediatr 2004; 46: 354-356.
    20. Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with apthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis . Pediatr Infect Dis J 1992 ;11:318-21
    21. Leong SC , Karkos PD , Apostolidou MT . Is there a role fort he otolaryngologist in PFAPA syndrome ? A systematic review .Int J Pediatr Otorhinolarygol 2006 ; 70 :1841-5