Bir Site

Etiket: And

  • Choroidal thickness changes in the acute attack period in patients with familial mediterranean fever.

    Send to

    Ophthalmologica. 2016;235(2):72-7. doi: 10.1159/000442216. Epub 2015 Dec 5.

    Choroidal Thickness Changes in the Acute Attack Period in Patients with Familial Mediterranean Fever.

    Gundogan FC1, Akay F, Uzun S, Ozge G, Toyran S, Genç H.

    Author information

    Abstract

    PURPOSE:

    The aim of this study was to evaluate choroidal thickness changes during acute attacks of familial Mediterranean fever (FMF).

    METHODS:

    Fifty patients with FMF and 50 healthy controls were included. Choroidal thickness of each participant was measured at the foveola and horizontal nasal and temporal quadrants at 500-µm intervals to 1,500 µm from the foveola using spectral-domain optical coherence tomography. White blood cell count, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and serum levels of fibrinogen and C-reactive protein (CRP) were evaluated. The clinical findings (peritonitis, arthritis and pleuritis) were noted.

    RESULTS:

    Choroidal thickness was significantly thicker at all measurement points in FMF patients compared to healthy controls during an acute attack (p < 0.05). There were positive correlations between the choroidal thickness and ESR, fibrinogen and, particularly, CRP levels. Clinical findings did not change the choroidal thickness significantly (p > 0.05).

    CONCLUSIONS:

    Increased choroidal thickness in the acute phase of FMF is possibly related to the inflammatory edematous changes in the choroid.

    © 2015 S. Karger AG, Basel.

    Comment in

    Temperature Control Function of the Choroid May Be the Reason for the Increase in Choroidal Thickness during the Acute Phase of Familial Mediterranean Fever. [Ophthalmologica. 2016]

    Reply to the Letter by Kaya et al. Entitled “Temperature Control Function of the Choroid May Be the Reason for the Increase in Choroidal Thickness During the Acute Phase of Familial Mediterranean Fever”. [Ophthalmologica. 2016]

    Response to the Letter by Kosker et al. Entitled ‘Choroidal Changes in Patients with Familial Mediterranean Fever’. [Ophthalmologica. 2016]

    Choroidal Changes in Patients with Familial Mediterranean Fever. [Ophthalmologica. 2016]

    PMID:

    26637112

    DOI:

    10.1159/000442216

    [Indexed for MEDLINE]

  • The relationship between blood urea nitrogen levels and metabolic, biochemical, and histopathologic findings of nondiabetic, nonhypertensive patients with nonalcoholic fatty liver disease.

    Turk J Med Sci. 2016 Jun 23;46(4):985-91. doi: 10.3906/sag-1502-144.

    The relationship between blood urea nitrogen levels and metabolic, biochemical, and histopathologic findings of nondiabetic, nonhypertensive patients with nonalcoholic fatty liver disease.

    Erçin CN1, Doğru T1, Çelebi G1, Gürel H1, Genç H2, Sertoğlu E3, Bağci S1.

    Author information

    Abstract

    BACKGROUND/AIM:

    Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is known as the most common cause of chronic liver disease. It is accepted that the leading cause of death in patients with NAFLD is from coronary events. Blood urea nitrogen (BUN) was used as a prognostic indicator for cardiovascular disease. We aimed to investigate the relationship between BUN levels and metabolic, biochemical, and histopathologic findings of nondiabetic patients with NAFLD.

    MATERIALS AND METHODS:

    A total of 195 male patients with biopsy proven NAFLD and 82 healthy controls with normal liver and renal function tests and normal abdominal ultrasonography were enrolled in the study. BUN levels were reviewed retrospectively.

    RESULTS:

    The mean BUN levels of patients and controls were 13.07 (11.3-15.41) and 13.31 (10.97-15.87) mg/dL respectively. Patients were grouped as simple steatosis (n = 33, 16.9%), borderline nonalcoholic steatohepatitis (n = 64, 32.8%), and nonalcoholic steatohepatitis (n = 98, 50.3%), and the BUN levels of the histologic subgroups were 13.14 ± 2.89, 14.34 ± 3.04, and 13.71 ± 3.21 mg/dL, respectively. We could not find any differences between the patient group and control group with respect to BUN levels.

    CONCLUSION:

    Our findings showed that there was no relationship between BUN levels and metabolic, biochemical, and histopathologic findings of patients with NAFLD. Further investigations, including in patients with late stages of NAFLD, are required.

    KEYWORDS:

    Nonalcoholic fatty liver disease; blood urea nitrogen; insulin resistance

    PMID:

    27513394

    DOI:

    10.3906/sag-1502-144

  • Efficacy of a modified sequential therapy including bismuth subcitrate as first-line therapy to eradicate helicobacter pylori in a turkish population.

    Efficacy of a modified sequential therapy including bismuth subcitrate as first-line therapy to eradicate Helicobacter pylori in a Turkish population.

    Uygun A, et al. Helicobacter. 2012.

    Authors

    Uygun A1, Ozel AM, Sivri B, Polat Z, Genç H, Sakin YS, Çelebi G, Uygur-Bayramiçli O, Erçin CN, Kadayifçi A, Emer O, Gunal A, Bagci S.

    Author information

    1

    Department of Gastroenterology, Gulhane Military Medical Academy, School of Medicine, GATA Tıp Fakultesi, General Doktor Tevfik Sağlam Caddesi Etlik, Ankara, Turkey.

    Citation

    Helicobacter. 2012 Dec;17(6):486-90. doi: 10.1111/j.1523-5378.2012.00989.x. Epub 2012 Aug 26.

    Abstract

    BACKGROUND: Eradication rates of Helicobacter pylori with standard triple therapy are not satisfactory. Sequential therapy is an alternative method to overcome this problem.

    OBJECTIVES: The aim of this study was to assess efficacy of a modified sequential therapy with the addition of a bismuth preparation, as first-line treatment in the eradication of H. pylori infection.

    MATERIALS AND METHODS: One hundred and forty-two H. pylori-positive patients were included in the study. Patients were given a 14-day sequential therapy program consisting of pantoprazole, 40 mg (b.i.d. for 14 days); colloidal bismuth subcitrate, 300 mg 4 (two tablets before breakfast and dinner, for 14 days); amoxicillin, 1 g (b.i.d.for the first 7 days); tetracycline, 500 mg (q.i.d. for the second 7 days); and metronidazole, 500 mg (t.i.d. for the second 7 days). Eradication was tested by urea breath test (UBT) 6 weeks after completion of treatment.

    RESULTS: Of the 142 patients included, 131 completed the study. “Per-protocol” and “intention-to-treat” analyses revealed high eradication rates in this group (92.0-95% CI, 87.2-96.8%, and 81.0-95% CI, 74.5-87.4%, respectively). There was no relation to sex and age with this modified sequential therapy. Compliance was satisfactory (11 patients – four women and seven men were unavailable for follow-up), and side effects were minimal (six patients had to stop treatment – metronidazole-related facial swelling and numbness on the face and hands in two patients; tetracycline-related fever and epigastric pain and nausea and vomiting in two patients; and amoxicillin-related diarrhea and vaginal discharge in two patients). These side effects were reversible and resolved after the cessation of the related medication.

    CONCLUSIONS: This 14-day modified sequential treatment, including bismuth, achieves a significantly high eradication rates in patients with H. pylori infection, with five satisfactory patient compliance and minor side effects.

    © 2012 Blackwell Publishing Ltd.

    PMID

    23067136 [Indexed for MEDLINE]

  • Low- and high-density lipoprotein subclasses in subjects with nonalcoholic fatty liver disease

    Low- and high-density lipoprotein subclasses in subjects with nonalcoholic fatty liver disease.

    Sonmez A, et al. J Clin Lipidol. 2015 Jul-Aug.

    Authors

    Sonmez A1, Nikolic D2, Dogru T3, Ercin CN3, Genc H3, Cesur M4, Tapan S5, Karslioğlu Y6, Montalto G2, Banach M7, Toth PP8, Bagci S3, Rizzo M9.

    Author information

    1

    Department of Endocrinology and Metabolic Diseases, Gulhane School of Medicine, Ankara, Turkey.

    2

    BioMedical Department of Internal Medicine and Medical Specialties, University of Palermo, Italy.

    3

    Department of Gastroenterology, Gulhane School of Medicine, Ankara, Turkey.

    4

    Department of Endocrinology, Ankara Guven Hospital, Ankara, Turkey.

    5

    Department of Medical Biochemistry, Gulhane School of Medicine, Ankara, Turkey.

    6

    Department of Pathology, Gulhane School of Medicine, Ankara, Turkey.

    7

    Department of Nephrology and Hypertension, Medical University of Lodz, Poland.

    8

    Department of Preventive Cardiology, CGH Medical Center, Sterling, IL, USA; Department of Family and Community Medicine, University of Illinois, School of Medicine, Peoria, IL, USA; Ciccarone Center for Cardiovascular Disease Prevention, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA. Electronic address: peter.toth@cghmc.com.

    9

    BioMedical Department of Internal Medicine and Medical Specialties, University of Palermo, Italy; Euro-Mediterranean Institute of Science and Technology, Italy.

    Citation

    J Clin Lipidol. 2015 Jul-Aug;9(4):576-82. doi: 10.1016/j.jacl.2015.03.010. Epub 2015 Apr 4.

    Abstract

    BACKGROUND: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with increased cardiometabolic risk. Although dyslipidemia represents a key factor in this disease, its impact on serum levels of distinct lipoprotein subfractions is largely unknown.

    OBJECTIVE: To assess the full low-density lipoprotein (LDL) and high-density lipoprotein (HDL) profiles in patients with NAFLD.

    METHODS: Seven LDL and 10 HDL subfractions were assessed by gel electrophoresis (Lipoprint, Quantimetrix Corporation, USA) in men with biopsy proven NAFLD (simple steatosis [n = 17, age, 34 ± 7 years] and nonalcoholic steatohepatitis [NASH; n = 24, age, 32 ± 6 years]). Exclusion criteria included robust alcohol consumption, infection with hepatitis B or C virus, body mass index ≥ 40 kg/m(2), diabetes mellitus, and hypertension.

    RESULTS: Compared with simple steatosis, NASH patients had similar body mass index, homeostasis model assessment of insulin resistance index and plasma lipids, with increased levels of both aspartate aminotransferase and alanine transaminase. NASH subjects had lower levels of larger LDL1 (10 ± 4 vs 13 ± 4%, P = .010) and increased smaller LDL3 and LDL4 particles (9 ± 5 vs 5 ± 5%, P = .017 and 3 ± 3 vs 1 ± 2%, P = .012, respectively). No changes were found in the HDL subclass profile. By multiple regression analysis, we found that NASH was associated only with increased levels of LDL3 (P = .0470).

    CONCLUSIONS: The increased levels of small, dense LDL3 and LDL4 in NASH may help to at least partly explain the increased risk for atherosclerosis and cardiovascular diseases in these patients.

    Copyright © 2015 National Lipid Association. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

    PMID

    26228676 [Indexed for MEDLINE]

  • Circulating vaspin and its relationship with insulin sensitivity, adiponectin, and liver histology in subjects with non-alcoholic steatohepatitis.

    Circulating vaspin and its relationship with insulin sensitivity, adiponectin, and liver histology in subjects with non-alcoholic steatohepatitis.

    Genc H, et al. Scand J Gastroenterol. 2011.

    Show full citation

    Abstract

    OBJECTIVE: Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is closely associated with components of metabolic syndrome. Vaspin is a novel adipocytokine that may link obesity, insulin resistance (IR), and type 2 diabetes mellitus. We aimed to investigate circulating vaspin levels in subjects with NASH and also to search for the association of vaspin with IR, adiponectin, and histological findings.

    MATERIAL AND METHODS: A total of 50 male patients with NASH and 30 healthy male controls were enrolled. Vaspin and adiponectin were measured with ELISA method. Insulin sensitivity determined by homeostasis model assessment (HOMA-IR) index.

    RESULTS: Plasma vaspin levels were higher and adiponectin levels were lower in NASH group compared with controls (p < 0.01 and p < 0.001, respectively). However, in multivariate analysis adjusted for glucose and lipid parameters, and HOMA-IR indexes, the difference in vaspin concentrations was disappeared. Nonetheless, the difference regarding the adiponectin levels remained significant between groups (p = 0.03). Vaspin was negatively correlated with low-density lipoprotein cholesterol (r = -0.32, p = 0.03) in subjects with NASH.

    CONCLUSIONS: This study indicates that circulating vaspin levels are not altered in male subjects with NASH. These results suggest that in the absence of metabolic risk factors, vaspin per se may not be involved in the pathogenesis of NASH.

    PMID

    21770819 [Indexed for MEDLINE]

  • Association of plasma visfatin with hepatic and systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease.

    Association of plasma visfatin with hepatic and systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease.

    Genc H, et al. Ann Hepatol. 2013 Jul-Aug.

    Show full citation

    Abstract

    BACKGROUND: Visfatin is a proinflammatory and insulin-mimetic adipokine contributing to whole body glucose and lipid metabolism. Studies to date are conflicting regarding the relationship between visfatin and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The aim of the present study was to evaluate the relationship of circulating visfatin with NAFLD.

    MATERIAL AND METHODS: The study included 114 NAFLD patients and 60 healthy non-diabetic controls. Plasma visfatin, adiponectin, tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) levels were measured by ELISA. High sensitive C-reactive protein (hsCRP) levels were measured by immunoturbidimetric fixed rate method. Insulin sensitivity determined by homeostasis model assessment (HOMA-IR) index.

    RESULTS: TNF-α, IL-6 and hsCRP levels were higher and, Adiponectin levels were lower in NAFLD group when compared to healthy controls (p < 0.001, for all). However, no difference was found regarding to visfatin levels between two groups. Different histologic subgroups of NAFLD had a significantly higher TNF-α, IL-6 and hsCRP, and lower adiponectin levels than those with controls (p < 0.001, for all). On the other hand, no statistically significant difference was found regarding to visfatin levels among different histologic groups. Visfatin was found to be negatively correlated with TNF-α (r = -0.236, p = 0.011) in NAFLD group. However, no association was found between visfatin and histological findings.

    CONCLUSION: Our findings show that plasma visfatin levels are not altered in the early stages of NAFLD. However, it is inversely associated with TNF-α. These findings suggest a role for visfatin in protection against liver injury in this widespread disease.

    PMID

    23813132 [Indexed for MEDLINE]

  • Alerjik hastalıklarda bağışıklık sistemini değiştiren (immünomodülatuvar) tedaviler

    Alerjik hastalıklar, sıklıkla karşılaşılan çevresel antijenlere (alerjen) verilen anormal immün yanıt ile karakterize hastalıklardır. Bu hastalıkların immünopatogenezinde (oluşum mekanizmalarında) en önemli rölü alerjen spesifik olarak gelişen yardımcı T (Th) hücreleri üstlenirler. Bahsi geçen Th hücreleri birçok inflamatuvar (iltihabi) hücrenin aktive olması ve mediyatör salgılaması ile ortaya çıkan alerjinin akut (erken) fazından tutun da kronik inflamasyon ile sonuçlanan süreçlere etkilidirler. Güncel tedavi yaklaşımları da inflamasyonun baskılanması ve semptomların (bulguların) ilaçlarla kontrolünü hedefleyen tedavilerdir. Bu tedavinin yararlı olduğu bilinse de maalesef immün patolojik süreçleri baskılamadıkça küratif (köklü çözüm) değildir. Bu nedenle günümüzde alerjik inflamatuvar süreçlerin immün mekanizmalarını değiştiren daha etkili tedavi yaklaşımları üzerinde durulmaktadır. Bu gün için immün modülasyon tedavilerden en çok kullandığımız alerjen spesifik immünoterapi (aşı tedavisi)dir. Son zamanlarda ise alerjik astımlı hastalarda alerjide rol oynayan antikorlar olan IgE’ yi bloke eden anti-IgE tedavi kullanılmaktadır. Bunlar dışında bu gün için Th2 tipinde immünolojik olayları baskılayan mikrobiyal ajanların kullanımı, alerjik sitokinlerin, kemokinlerin yahut diğer Th2 kaynaklı mediyatörlerin baskılanmasını sağlayan moleküllerin kullanımı inceleme aşamasındaki immünomodülatuvar tedavi yöntemleridir.

    Alerjik hastalıklar endüstriyelleşmiş ülkelerde yaklaşık toplumun %20′ sini etkilemektedir. Ağır solunumsal rahatsızlıklar ve hayatı tehtit eden anaflaktik şok gibi durumları içeren geniş bir hastalık spektrumuna sebep olmaktadır. Geçtiğimiz 40 yılda alerjik hastalıkların görülme sıklığı artmıştır. Özellikle astımın ortalama sakat bırakma ve ölcül sonuçları son on yılda ikiye katlanmıştır. Şu an için geliştirilmiş anti alerjik ilaçlar maalesef hastalığın kalıcı kürünü sağlamada etkili değildir. Antihistaminikler, lökotrien antagonistleri ve kortikosteroidler gibi güncel ilaç rejimleri, alerjik patogenezi anlamlı bir şekilde etkilemeden, birincil olarak semptomların kontrolünü ve/veya inflamasyonun baskılanmasını hedef alırlar. Bu tedavi rejimleri uzun süre kullanılamamaktadır ve etkileri hasta ilacı aldıkça devam eder. Şu an ki akademik ve endüstriyel araştırmalar ise akut alerjik reaksiyon ve kronik inflamasyonun gelişmesini sağlayan immün mekanizma anormalliklerinin değiştirilmesini hedef almaktadır. Bu hedefleri daha iyi tanımlayabilmek adına alerjik hastalıkların immünopatogenezini iyi bir şekilde anlamak gerekir.

    ALERJİ: ZARARSIZ ÇEVRESEL PROTEİNLERE ANORMAL İMMUN YANIT

    Alerjik hastalıklar polenler, ev tozu akarları, küf mantarı sporları, hayvansal alerjenler, gıda, böcek venomları gibi genellikle zararsız çevresel proteinlere (alerjenler) verilen anormal immun yanıt ile karakterizedir. Hepimiz bahsi geçen bu alerjenlere maruz kalırız. Ancak sağlıklı kişilerde bu tür alerjenlere immün tolerans gösterilir ve etkili bir cevap oluşturulmaz. Ancak alerjik kişilerde alerjene karşı aktif bir immün cevap gelişmekte ve tolerans gelişimi olamamaktadır. Alerjik hastalıklarda alerjen immün yanıt patogenezinde orkestra şefi alerjen spesifik CD4+ T hücrelerdir. Bu hücreler yalnızca alerjen duyarlılanması için değil bunun yanında alerjik hastalıkların bütün inflamatuvar süreçlerinin ortaya çıkışı için gereklidir. Aktive olmuş özgül T hücreleri alerjik hastaların damarlarında dolaşan kanında çok yüksek oranda bulunurlar. Ancak bunun yanında esasen burun, akciğerler, deri ve barsaklar gibi hedef organlarda çok yoğun bir şekilde bulunurlar (1-3). Alerjik duyarlanma oluşturulmuş hayvan modellerinde bloke edici antikorlarla bu T hücrelerin etkisizleştirilmesi veya uzaklaştırılması hastalık gelişimini baskılamıştır (4,5). Alerjene özgül CD4+ T hücreler IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 gibi Th2 tipinde sitokin profili ile alerjik inflamasyonu düzenler (1-7). İmmün çevrede bu tür Th2 tipinde sitokinlerin yüksek düzeyde bulunması patogenezin alerjik hastalığa doğru kaymasını sağlar (1,2,8). Örneğin; IL-4 ve IL-13, B hücrelerinden alerjide sorumlu antikor olan IgE tipinde antikor üretimi sağlarlar, IL-5 alerjik iltihapta en önemli hücrelerden biri olan eozinofil çoğalmasından ve olgunlaşmasından, inflamasyon bölgesine eozinofil toplanmasından sorumludur; IL-9 ise yine alerjide sorumlu histamin gibi bir çok mediyatörün kaynağı olan mast hücreleri ve bazofillerin aktive olmasını tetikler (8,9). Tüm bunlara ek olarak bazı Th2 tip sitokinler hava yolu aşırı cevaplılığı, mukus aşırı salgılanması gibi hastalık özgül bulguların direk meydana gelmesini sağlayabilirler (3,10).

    Kemik iliğinden kaynaklanan Th hücrelerin Th2 tipinde bir hücreye dönüşmesi ve Th2 sitokinlerin salgılanması bir takım hücre içi sinyal moleküllerinin karmaşık ağı tarafından düzenlenir. Th2 tipindeki sitokin üretiminin başlatılması için alerjik rinit (saman nezlesi)’te örneğin burunda bölgesel olarak önceden IL-4 varlığı mutlaka gereklidir (11). IL-4 reseptörünün uyarılması ile hücre içi bazı moleküller aktive olurlar böylece Th hücresinin çekirdeğinde Th2 sitokin üretimi için gerekli genlerin uyarılması oluşur (11,12). Bu moleküllerden STAT6′ nın aktivasyonu etkin bir IL-4 oluşumu ve Th2 dönüşümü için çok önemlidir (12,13). STAT6 geni silinmiş farelerde Th2 hücre gelişimi yetersizdir bu nedenle IL-4 üretiminde de yetersizlik vardır (13). STAT6 aktivasyonundan sonra Th2 hücrelerde GATA-3 gibi faktörlerinin artışı sağlanır. Th hücrelerde GATA-3 ile Th2 tipinde gelişim sağlanır (14).

    Th2 tipinde bir cevabın gelişmesi alerjene özgül IgE yapımının artışı sonucunda alerjik bulguların meydana gelmesini sağlar. Yüksek düzeyde IgE’ nin bulunması hem akut alerjik reaksiyon hem de kronik inflamasyonun oluşması için gereklidir (15). Alerjene özgül IgE esasen dokulardaki mast hücreleri ve dolaşan bazofillerdeki IgE resptörüne (FcεRI) bağlanır. Hücre yüzeyindeki IgE’ lerin spesifik alerjenle çapraz bağlanması sonucunda bu hücrelerin granüllerinden histamin, lökotrien, prostaglandin ve PAF gibi iltihabi mediyatörler salınır. Ardından dakikalar içerisinde bazı sitokinler açığa çıkar. Bunlar sonucunda düz kas kasılması, mukus üretimi ve damar dışına sıvı kaçışı gibi akut alerjik reaksiyon cevapları oluşur (15). Bunun ardından alerjik bu mediyatörler aracılığı ile alerjen maruziyet bölgesine Th2 hücreleri, eozinofil, bazofil ve monosit hücresi gibi hücrelerin toplanması ile uzamış alerjik iltihabi durum tetiklenir (15). Bu bölgeye toplanan hücrelerden salınan yeni mediyatörler ile de erken faz reaksiyonun abartılı semptomları ve lokal dokuda hasarlanma meydana gelir. Alerjen maruziyeti devamlılık arz ederse inflamatuvar değişiklikler ciddi ve geri dönüşümü zor faza geçer. Bu durumda çok ciddi doku hasarları ve hedef organ anormallikleri meydana gelir. Alerjenlerin kronik alerjik inflamasyondaki rolleri çok iyi tanımlanmıştır. Ancak non-alerjik uyaranların da bu olayda rolleri vardır (16). Örneğin, infeksiyonlar yalnızca alerjik semptomların geçici olarak alevlenmesi yanı sıra hastalığın ilerlemesi ve doku hasarının artmasına neden olan inflamasyonun artışına da neden olur (16). Non-spesifik irritanlar, alerjenle çapraz reaksiyon veren intrinsik proteinler, inflamatuvar hücrelerin kendi kendine uyarılması ve epitel hücrelerindeki hasralar da inflamasyonun devamlılığına neden olmaktadırlar (16,17). Alerjik inflamasyonun kronik formu son derece karmaşık bir immün mekanizma ile meydana gelir. Burada Th2 hücreler yanında Th1 tip hücrelerinin sitokinlerinin de saptanabileceği, hatta CD8+ T lenfositlerinde bulunabileceği bilinmektedir (17,18).

    Alerjen maruziyeti sonrasında bu bölgeye hücrelerin toplanması bölgesel immün çevredeki bir takım kemokinler ve yapışma molekülleri ile kontrol edilmektedir. Duyarlı kişilerde alerjen maruziyeti sonrası bir takım kemokinler (eotaxin, RANTES, MCP-3, MCP-5 ve MDC gibi) hızla ortama salınmaktadır ve bunlar alerjik hücreleri bu alana çekme görevi görmektedir (9,19). Salgılanan bu kemokinler kan damarlarında bazı hücre yapışma moleküllerinin ortaya çıkmasını arttırmakta bunun da ardından beyaz kan hücreleri (lökositler) dokulara geçmektedir (20). Kemokin dediğimiz bu moleküller yalnızca kendilerine ait özel algılayıcı (reseptör) taşıyan hücreler için etkilidir. Bu sayede kemokinler hangi tip inflamasyonun oluşacağını belirlemektedirler (19-21). Th1 ve Th2 hücreler ayrı ayrı kemokin reseptörü taşımaktadırlar. Bu nedenle inflamasyon bölgesinin ayrı bölgelerine lokalize olmaktadırlar (22,23). Alerjik inflamasyonun olduğu bölgede açığa çıkan CCL11, CCL22, CCL17 kemokinlerine selektif olarak bağlanan CCR3, CCR4, CCR8 reseptörler Th2 hücrelerinde ortaya çıkmaktadır; dolayısıyla bu bölgelere tercihen Th2 hücreleri toplanmaktadır (23). Alerjik inflamasyonda rol oynayan bu kemokin-kemokin reseptör sistemleri içinde en çok bilinen eotaxin sistemidir (24). CCR2 ve CCR3 gibi eotaxin reseptör eksikliği olan hayvan modellerinde alerjen uyarısına rağmen ne akciğerlerde ne de deride eozinofilik infiltrasyon görülmemiş, klinik olarak da hava yolu aşırı cevabı sağlanamamıştır (24).

    Alerjik kişilerden farklı olarak sağlıklı kişilerde alerjene tolerans oluşması nedeniyle sistemik ya da lokal bir reaksiyon gelişmez. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda solunumsal ya da gastrointestinal alerjen uyarımı sonunucunda T hücre yok olması, T hücre cevapsızlığı ve T hücre baskılanması gibi bazı immün tolerans mekanizmalarının hızla aktive olduğu görülmüştür (25,26). Bu mekanizmalar sonucunda alerjik inflamasyonun gelişiminden korunulmuş olur. Sağlıklı kişilerde alerjen maruziyeti sonrası periferik kanda az miktarda alerjen spesifik Th1 hücresi bulunmaktadır; ancak, esas hücre alerjen spesifik düzenleyici T (Treg) hücre olarak karşımıza çıkmaktadır (27). Alerjen spesifik Treg hücreleri çok yoğun miktarda IL-10 üretmektedir ve bu sitokin immün baskılayıcı güce sahip bir sitokindir (28). Alerjisi olan kişilerde bu tür hücrelerin sayı ve fonksiyonlarının arttırılması sonucunda alerjinin üstesinden gelindiği gözlenmiştir (29). Alerjik kişiler araştırıldığında da bu kişilerin damarından alınan kanlarında çok az sayıda alerjene özgül Treg hücresi olduğu gözlenmiştir (29). Değişik dozlarda alerjen maruziyeti sonrasında alerjene özgül Th2 hücre gelişimi veya immün baskılayıcı Treg gelişimi sağlandığı ve alerjik inflamasyon veya sağlıklı durumun geliştiği gözlenmiştir. Doğal olarak uyarılabilen Treg hücreleri, alerjene tolerans gelişiminin sağlanmasında ve alerjik hastalıkların engellenmesinde oldukça önemli olarak görülmektedir (29). Tolerans uyarımı esasında periferal T hücrelerinden başkaca lokal immün düzenleyici mekanizmalar mevcuttur. Örneğin, lokal epitelyum, organ spesifik hücreler (akciğerlerde alveoler makrofajlar gibi), lokal immün baskılayıcı sitokinler (TGF-beta gibi) immün düzenlenme ve dengenin sağlanmasında yardımcıdır (30).

    KLİNİK PRATİKTE KULLANILAN İMMÜNMODÜLATUVAR TEDAVİLER:

    Alerjen İmmünoterapi

    Alerjenlerle yapılan immünoterapinin hedefi alerjik semptomları yok etmek ve klinik olarak alerjene cevapsızlığa ulaşmaktır. Alerjene cevapsızlık (desensitizasyon), devamlı olarak artan dozlarda esasen alerjen olan maddelerden yapılmış ekstrelerin verilmesiyle sağlanır. Cilt altı (subkütan) alerjen immünoterapisi (SCIT) klinik pratikte yaklaşık olarak 100 yıldır kullanılmaktadır ve yaygın olarak kullanılan tek tedavidir. Bu tedavi IgE aracılı alerjisi olan ve sınırlı sayıda alerjene hassasiyeti olan bireylerde daha etkindir (örneğin: mevsimsel alerjik rinit, astma ya da venom hipersensitivitesi gibi). SCIT, alerjik yanıtın erken ve geç faz dönemlerini etkiler ve tedavi bırakıldıktan yıllar sonrada etkinliği devam eder (31). SCIT’ nin alerjenlere immün yanıtı değiştirerek etkinlik sağladığı gösteren bilimsel kanıtlar mevcuttur (31,32). Başarılı bir SCIT tedavisi alerjene özgül bloke edici antikor olan IgG’de artışa (özellikle IgG4 alt tipinde) ve IgE aracılı immün aktivitede azalmaya neden olur (33). Bu durumda IgG antikorları, bazofil ve mast hücrelerinin yüzeylerinde alerjen bağlamak için IgE ile yarışır (33). Ek olarak SCIT alerjen spesifik Th2 yanıtın baskılanmasına ve toleran T hücre oluşumunu sağlar (32,33). Ayrıca geleneksel ve hızlı başlanan SCIT protokollerinden sonra IL-10 üreten Treg hücrelerin periferal kanda ve lokal dokularda sayısı artar (34). Bunun yanında bazı araştırmacılar SCIT’ nin alerjen aracılı immün yanıtı Th1 yönüne kaydırdığına inanmaktadır.
    Etkinliğine rağmen SCIT tedavisinde bazı problemler vardır. Belirli alerjenlere hassasiyeti olan hastalarda kullanılmaktadır. Uzun sürdüğü için hastaların tedaviye katılımları da önemli bir problem yaratır. Ek olarak dil altı (sublingual) ve ağızdan (oral) alerjen immünoterapileri klinik pratikte bulunmaktadır. Değerlendirme sonuçlarına göre sublingual immünoterapinin SCIT’ den daha güvenli olduğu, alerjik rinit ve astım tedavisinde SCIT kadar etkiye sahip olmadığı söylenebilir. Sublingual yolla faydalı sonuçlar almak için daha yüksek dozlarda alerjen verilmelidir (35). Alerjen ekstrelerinin alerjenik etkisini azaltmak (IgE reaktivitesini) ve faydalı etkiyi oluşturmak, ayrıca da daha az doz uygulamak için ekstrelerde kimyasal ve fiziksel modifikasyonlar yapılmıştır (örn: absorbsiyonun uzatılması). Alerjenler aluminyum hidroksit, kalsiyum fosfat, tirosine, liposoma absorbe edilerek veya polietlen glikolle (PEG) kimyasal modifikasyon ya da formaldehit, gluteraldehit, alginik tuzla polimerizasyon (allergoid) aracılığı ile çeşitli sonuçlar elde edilmiştir (31,36). Başka bir yöntem de yakın zamanda keşfedilmiş olan rekombinan teknoloji ile IgE bağlanma kapasitesi az olan alerjenitesi az, ancak T hücrelerini iyi uyarabilen alerjen deriveleri oluşturmaktır (37). Rekombinan alerjenlerin diğer bir avantajı ise yeni IgE antikorları oluşturmamalarıdır (37). Tüm bunlara rağmen rekombinan alerjenlerle immünoterapinin etkinliği hala araştırma gerektirmektedir.

    Anti IgE

    IgE alerjinin patogenezinde anahtar antikor olduğundan yıllardır IgE’ nin aktivitesini bloke edecek güvenli bir molekül geliştirilmeye çalışılmaktadır. Son zamanlarda insan rekombinan monoklonal antikoru olan omalizumab bulunmuştur; IgE’ ye karşı etkilidir ve FcεRI reseptörüne IgE’ nin bağlanmasını önler (38). İlk olarak alerjik astımlı hastalarda denenmiştir. Çalışmalar, orta ve ağır astımda omalizumab’ ın iyi tolere edildiğini göstermektedir (38,39). Astım semptomlarını azatlığı ve akciğer fonksiyonlarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir (39). Omalizumab tedavisinden sonra görülen iyileşme, serbest IgE seviyesinde ve FCεRI ekspresyonunda azalmayla birlikte aereoalerjen maruziyetini takip eden erken ve geç alerjik aktivitenin azalması şeklindedir (40). Önemli bir diğer husus; tedavi maliyetidir. Atopik egzema, alerjik rinit, besin alerjisi gibi diğer alerjik hastalıklarda kullanımıyla ilgili çalışmalılara da ihtiyaç vardır. Tüm bunlar dışında bizim kendi uygulamalarımız ve diğer bazı klinik çalışmalarda diğer tedavilere dirençli kurdeşen (ürtiker) tedavisinde iyi sonuçlar alınmaktadır.

    Değerlendirme Döneminde Olan İmmün Modülatuvar Yöntemler

    Th hücrelerin alerjik fizyopatolojideki merkezi rolünün anlaşılması anti-T hücre tedavi stratejilerin geliştirilmesini gündeme getirmiştir. Deneysel çalışmalar sonucunda astımlı hastalarda kimerik anti-CD4 monoklonal antikorun alerjik Th hücre yanıtını inhibe ettiği bildirilmiştir (3). Deneysel çalışmalarda CD4+ hücre miktarında, astım semptomlarında azalma, zirve akımında artma olduğu; ancak, FEV1′ de değişme olmadığı saptanmıştır (41). Son dönemde tüm T hücrelerini baskılamanın yan etkilerinden kaçınmak için Th2 yanıtını hedef alan çalışmalar sürdürülmektedir. Bunun yanında Th2 hücre oluşumunu sağlayan stimulatuvar yolakları inhibe etme yönüne de çalışmalar vardır (42). CD28′ in antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki CD86 ile etkileşiminin Th2 oluşumunu tetiklediği bilinmektedir (43). Fare deneylerinde CD28′ in CD80/CD86′ ya bağlanmasını bloke eden antikorlar verilmesinin Th2 sitokin seviyesini azatlığı, akciğer inflamasyonunu ve hava yolu aşırı cevap oluşumunu azatlığı gösterilmiştir (44). ICOS solunumsal alerjenlere karşı gelişen Th2 yanıtında etkili diğer bir kostimulatuvar moleküldür. Bazı yayınlarda ICOS’ un ligandına bağlanmasının önlenmesi deneysel alerjik reaksiyonların oluşumunu azalttığı görülmektedir (42-45). OX40, CD30 4-1BB gibi kostimülatuvar ve CTLA-4 gibi negatif kostimulatörler alerji tedavisinde potansiyel diğer hedeflerdir (42).

    Mikrobiyal Ajanlarla İmmün Yön Değiştirme (Deviyasyon)

    Th1 hücrelerin antagonistik etkileri ile Th2 hücrelerin proliferasyonunu ve fonksiyonlarını inhibe ettiklerinin bilinmesi nedeniyle Th1 immün sistemin uyarılmasıyla alerjik hastalarda koruyucu bir etki sağlanabilir fikri akla yatkındır. Bu nedenle Th2 yanıtı, Th1 yönüne çevirmek için birçok deneysel model geliştirilmiştir. Th1 tipinde immün yanıtı aktive etmenin en etkili yolu mikroplardır. Bu amaç için atenüe mikropların tek başına ya da alerjen immünoterapisi ile birlikte kullanımı söz konusu olmuştur (46). Deneysel çalışmalarda ısıyla öldürülmüş Listeria ve atenüe mikobakterilerin (BCG aşısı ya da Mycobacterium vaccae) doğru zamanda kullanımının farelerde alerjik reaksiyonları önlediği gösterilmiştir (47-49). Ancak bu yöntemlerin alerji tedavisinde ve önlenmesindeki yerini değerlendirmek için klinik deneyimlere ihtiyaç vardır. Viral aşılarda kullanılan ve lipopolisakkarit derivesi olan 3 deasile monofosforil lipid A (MPL) sayesinde mikrobiyal ürünlerin bu konuda etkisi ile ilgili birçok bilgi sağlanmıştır (46). MPL ve çim poleni kombinasyonuyla yapılan ilk çalışmalarda alerjik rinit semptomlarında ve ilaç skorlarında azalma tespit edilmiştir (46). Th2 modifiye edici mikrobiyal adjuvanlar, IL-12 ve IFN sentezini stimüle ederek Th1 yanıtı arttırırlar. Bunun yanında bu ajanlar Treg hücreleri aktive derek IL-10 ve/veya TGF-β salgılamasını da tetiklerler (32,46). Th1/Treg hücreleri uyarmanın güvenli bir yolu da immünostimülatuvar DNA sekansları kullanmaktadır (50). Bu sekanslar tekrar eden sitozin-guanin dinükleotid (CpG) motifleri taşır. Bu sekanslar mikrobiyal DNA’ da bulunup memeli DNA’ sında bulunmazlar. CpG motifleri bütün omurgalılarda doğal immün sistemin üyesi olan toll like reseptörlerle tanınır ve koruyucu immün yanıt oluşturur (50). Astımlı fare modellerinde unmetile CpG içeren sentetik oligodeoksinükleotidlerin (ISS-ODNs) kullanılması ile alerjenle indüklenmiş Th2 tip yanıtın önlendiği ve geri çevirildiği gösterilmiştir (51,52). Alerjenle konjuge edilmiş olan ISS-ODNs’ in alerjen spesifik Th2 yanıtı hem farelerde hem de insanlarda etkili olarak baskıladığı gösterilmiştir (52). Bunun yanında ragweed-ISS-ODNs konjugatlarının konvansiyonel ragweed immünoterapisinden 100 kat daha az alerjenik olduğu bildirilmiştir (53). Erken faz klinik çalışmalarda elde edilen bu başarı alerjinin önlenmesinde DNA aşıların geliştirilmesi konusunda hevesleri arttırmaktadır.

    Alerjik İnflamasyonda Görevli Sitokin Ağının Baskılanması (İnhibisyonu)

    Bazı sitokinler T ve B hücrelerin alerjik yanıt oluşturmasında ve sonuç olarak alerjik inflamasyonun oluşmasında görevlidirler. Bu nedenle IL-4, IL-13 ve/veya IL-5 gibi anahtar sitokinlerin bloke edilmesi sadece alerjen spesifik immün yanıtın fenotipini değil aynı zamanda hastalığın gidişini de etkileyebilir. Bu hipotezi araştırmak için anti-sitokin antikorlar, sitokin reseptör antikorları ve solubl sitokin reseptörleri geliştirilmiştir (11,54,55). İlk çalışmalarda, insan kaynaklı anti-IL-4 monoklonal antikoruyla (pascolizimab) ve rekombinan solubl IL-4 reseptörüyle IL-4 aktivitesi inhibe edilmiştir. Sonuçlar Th2, IgE inhibisyonu açısından yüz güldürücü olsa da klinik olarak faydalı olmamıştır (56). Mepolizumab bir anti-IL-5 monoklonal antikoru olup bu antikorla yapılan çalışmalarda astım tedavisiyle ilgili karmaşık sonuçlar elde edilmiştir (57). Ancak, hipereosinofilik sendrom gibi eosinofil kaynaklı hastalıklarda ise anti-IL-5 tedavi mükemmel sonuçlar ortaya çıkarmıştır (57). IL-13Ra2- IgGFc füzyon proteini gibi IL-13 tarafından tetiklenen yolakları inhibe eden ajanlar ise hala geliştirilme sürecindedir (58). STAT6 veya GATA3 aktivitesinin baskılanması ile de alerjik inflamasyonda iyi sonuçlar elde edilebilir (59).

    İnflamatuvar Hücre Göçünün Baskılanması

    Alerjik inflamasyonu tedavi etmenin bir başka yöntemi de alerjen maruziyetinin olduğu bölgelere aberan lökosit birikiminin önlenmesidir. Bu durum, kemokinler ve adezyon molekülerine müdahale edilmesi ile Th2, eozinofil, bazofil ve mast hücre trafiğinin düzenlenmesiyle sağlanır. Örneğin; LFA1 ya da ligandı ICAM-1′ in bloke edilmesi ile hayvanlarda alerjik erken ve geç faz yanıtları yanında inflamasyon da azaltılmaktadır (60). Yapılan ilk çalışmalarda anti-LFA-1/CD11 monoklonal antikorunun kullanımı (efelizumab) ile bahsi geçen sonuçlar elde edilmiştir (60).

    SONUÇ

    İmmünomodülatuvar stratejiler alerjik hastaların rutin tedavilerine bir alternatif oluşturacaktır. Ancak bu yöntemler klinikte kullanılmadan önce değerlendirilmesi gereken birçok konu vardır; örneğin, tedavilerin etkinliği, güvenliği, sürdürülebilirliği, uygulanma yöntemi ve maksimum yarar sağlamak için tedaviye başlanma zamanı gibi. Erken dönemde başlanan tedaviyle hastalığın patogenezinde değişim sağlamak mümkün olabilir; ayrıca, hastalığın evresindeki ilerleme de önlenebilir. Yüksek riskli atopik çocuklar için profilaktik immünoterapi formları oluşturabilir. Alerjik vakalarda, yoğun, çoklu stratejilerin denenmesi ile alerjik inflamasyonda rol alan immün yolakların inhibe edilmesi daha iyi yanıtlar elde etmemize yardımcı olabilir.

    Kaynaklar:

    1. ROMAGNANI, S. 2000. The role of lymphocytes in allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 105: 399–408.
    2. KAY, A.B. 2001. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N. Engl. J. Med. 344: 30–37.
    3. LARCHE, M., D.S. ROBINSON & A.B. KAY. 2003. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 111: 450–463.
    4. LAMBERT, L.E., J.S. BERLING & E.M. KUDLACZ. 1996. Characterization of the antigen-presenting cell and T cell requirements for induction of pulmonary eosinophilia in a murine model of asthma. Clin. Immunol. Immunopathol. 81: 307–311.
    5. DE SANCTIS, G.T. et al. 1997. T-lymphocytes regulate genetically determined airway hyperresponsiveness in mice. Nat. Med. 3: 460–462.
    6. CORRY,D.B. et al. 1998. Requirements for allergen-induced airway hyperreactivity in T and B cell-deficient mice. Mol. Med. 4: 344–355.
    7. UMETSU, D.T. & R.H. DEKRUYFF. 1997. TH1 and TH2 CD4+ cells in human allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 100: 1–6.
    8. BROIDE, D.H. 2001. Molecular and cellular mechanisms of allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 108: S65–S71.
    9. ROMAGNANI, S. 2002. Cytokines and chemoattractants in allergic inflammation. Mol. Immunol. 38: 881–885.
    10. HERRICK, C.A. & K. BOTTOMLY. 2003. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma. Nat. Rev. Immunol. 3: 405–412.
    11. LI-WEBER, M. & P.H. KRAMMER. 2003. Regulation of IL4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives. Nat. Rev. Immunol. 3: 534–543.
    12. PERNIS, A.B. & P.B. ROTHMAN. 2002. JAK-STAT signaling in asthma. J. Clin. Invest. 109: 1279–1283.
    13. TAKEDA, K., T. KISHIMOTO & S. AKIRA. 1997. STAT6: its role in interleukin 4- mediated biological functions. J. Mol. Med. 75: 317–326.
    14. ZHOU, M. & W. OUYANG. 2003. The function role of GATA-3 in Th1 and Th2 differentiation. Immunol Res. 28: 25–37.
    15. PLATTS-MILLS, T.A. 2001.The role of immunoglobulin E in allergy and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 164: S1–S5.
    16. EL BIAZE, M. et al. 2003. T cell activation, from atopy to asthma: more a paradox than a paradigm. Allergy 58: 844–853.
    17. HOLGATE, S.T. 2002. Airway inflammation and remodeling in asthma: current concepts. Mol. Biotechnol. 22: 179–189.
    18. GIROLOMONI, G. et al. 2001. T-cell subpopulations in the development of atopic and contact allergy. Curr. Opin. Immunol. 13: 733–737.
    19. BISSET, L.R. & P. SCHMID-GRENDELMEIER. 2005. Chemokines and their receptors in the pathogenesis of allergic asthma: progress and perspective. Curr. Opin. Pulm. Med. 11: 35–42.
    20. ONO, S.J. et al. 2003. Chemokines: roles in leukocyte development, trafficking, and effector function. J. Allergy. Clin. Immunol. 111: 1185–1199.
    21. LUKACS, N.W. 2001. Role of chemokines in the pathogenesis of asthma. Nat. Rev. Immunol. 1: 108–116.
    22. SALLUSTO, F. & A. LANZAVECCHIA. 2000. Understanding dendritic cell and T lymphocyte traffic through the analysis of chemokine receptor expression. Immunol. Rev. 177: 134–140.
    23. COSMI, L. et al. 2001. Chemoattractant receptors expressed on type 2 T cells and their role in disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 125: 273–279.
    24. AMERIO, P. et al. 2003. Eotaxins and CCR3 receptor in inflammatory and allergic skin diseases: therapeutical implications. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2: 81–94.
    25. VAN PARIJS, L., V.L. PEREZ & A.K. ABBAS. 1998. Mechanisms of peripheral T cell tolerance. Novartis Found. Symp. 215: 5–14.
    26. TSITOURA,D.C. et al. 1999. Intranasal exposure to protein antigen induces immunological tolerance mediated by functionally disabled CD4+ T cells. J. Immunol. 163: 2592–2600.
    27. AKBARI, O. et al. 2003. Mucosal tolerance and immunity: regulating the development of allergic disease and asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 130: 108–118.
    28. AKDIS, M., K. BLASER & C.A. AKDIS. 2005. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 116: 961–968.
    29. ROBINSON, D.S., M. LARCHE & S.R. DURHAM. 2004. Tregs and allergic disease. J. Clin. Invest. 114: 1389–1397.
    30. BLUMENTHAL, R.L. et al. 2001. Human alveolar macrophages induce functional inactivation in antigen-specific CD4 T cells. J Allergy Clin. Immunol. 107: 258–264.
    31. NELSON, H.S. 2004. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113: 635–642.
    32. TILL, S.J. et al. 2004. Mechanisms of immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113: 1025–1034.
    33. WACHHOLZ, P.A. & S.R. DURHAM. 2004. Mechanisms of immunotherapy: IgG Rvisited. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 313–318.
    34. AKDIS, C.A., K. BLASER & M. AKDIS. 2006. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Chem. Immunol Allergy. 91: 195–203.
    35. PASSALACQUA, G., C.LOMBARDI&G.W.CANONICA. 2004. Sublingual immunotherapy: an update. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 31–36.
    36. WHEELER, A.W. & S.R.WORONIECKI. 2004. Allergy vaccines—new approaches to an old concept. Expert Opin. Biol. Ther. 4: 1473–1481.
    37. LINHART, B. & R. VALENTA. 2005. Molecular design of allergy vaccines. Curr. Opin. Immunol. 17: 646–655.
    38. BROWNELL, J. & T.B. CASALE. 2004. Anti-IgE therapy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 24: 551–568.
    39. BUHL, R. 2005. Anti-IgE antibodies for the treatment of asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 11: 27–34.
    40. INFUHR, D. et al. 2005. Molecular and cellular targets of anti-IgE antibodies. Allergy. 60: 977–985.
    41. KON,O.M. et al. 2001. The effects of an anti-CD4 monoclonal antibody, keliximab, on peripheral blood CD4+ T-cells in asthma. Eur. Respir J. 18: 45–52.
    42. KROCZEK, R. & E. HAMELMANN. 2005. T-cell costimulatory molecules: optimal targets for the treatment of allergic airway disease with monoclonal antibodies. J. Allergy Clin. Immunol. 116: 906–909.
    43. LARCHE,M. et al. 1998. Costimulation through CD86 is involved in airway antigenpresenting cell and T cell responses to allergen in atopic asthmatics. J. Immunol. 161: 6375–6382.
    44. CHEN, Y.Q. & H.Z. SHI. 2006. CD28/CTLA-4-CD80/CD86 and ICOS-B7RP-1 costimulatory pathway in bronchial asthma. Allergy. 61: 15–26.
    45. GONZALO, J.A. et al. 2001. ICOS is critical for T helper cell-mediated lung mucosal inflammatory responses. Nat. Immunol. 2: 597–604.
    46. FRANCIS, J.N. & S.R. DURHAM. 2004. Adjuvants for allergen immunotherapy: experimental results and clinical perspectives. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 543–548.
    47. HANSEN, G. et al. 2000. Vaccination with heat-killed Listeria as adjuvant reverses established allergen-induced airway hyperreactivity and inflammation: role of CD8+ T cells and IL-18. J. Immunol. 164: 223–230.
    48. LI, X.M. et al. 2003. Engineered recombinant peanut protein and heat-killed Listeria monocytogenes coadministration protects against peanut-induced anaphylaxis in a murine model. J. Immunol. 170: 3289–3295.
    49. ZUANY-AMORIM, C. et al. 2002. Long-term protective and antigen-specific effect of heat-killed Mycobacterium vaccae in a murine model of allergic pulmonary inflammation. J. Immunol. 169: 1492–1499.
    50. CHU, R.S. et al. 1997. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 186: 1623–1631.
    51. HORNER, A.A. & E. RAZ. 2002. Immunostimulatory sequence oligodeoxynucleotide-based vaccination and immunomodulation: two unique but complementary strategies for the treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 110: 706–712.
    52. HUSSAIN, I. & J.N. KLINE. 2003. CpG oligodeoxynucleotides: a novel therapeutic approach for atopic disorders. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2: 199–205.
    53. BROIDE, D.H. 2005. Immunostimulatory sequences of DNA and conjugates in the treatment of allergic rhinitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 5: 182–185.
    54. FOSTER, P.S. et al. 2002. Interleukins-4, -5, and -13: emerging therapeutic targets in allergic disease. Pharmacol. Ther. 94: 253–264.
    55. CHUNG, K.F. 2003. Individual cytokines contributing to asthma pathophysiology: valid targets for asthma therapy? Curr. Opin. Investig. Drugs. 4: 1320–1326.
    56. STEINKE, J.W. 2004. Anti-interleukin-4 therapy. Immunol Allergy Clin. North Am. 24: 599–614.
    57. KAY, A.B. & A.D. KLION. 2004. Anti-interleukin-5 therapy for asthma and hypereosinophilic syndrome. Immunol. Allergy Clin. North Am. 24: 645–666.
    58. YANG, G. et al. 2004. Anti-IL-13 monoclonal antibody inhibits airway hyperresponsiveness, inflammation and airway remodeling. Cytokine 28: 224–232.
    59. NAKAMURA, Y. & M. HOSHINO. 2005. TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma. Curr. Drug Targets Inflamm Allergy. 4: 267–270.
    60. GAUVREAU, G.M. et al. 2003. The effects of an anti-CD11a mAb, efalizumab, on allergen-induced airway responses and airway inflammation in subjects with atopic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 112: 331–338.

    Sağlıklı günler dileğiyle,

    Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

  • Kronik rinosinüzit : ağır üst solunum yolu hastalığı kavramı

    Üst solunum yolu; nazal kavite, sinüsler, farinks ve larinksin üst seviyelerini kapsayan anatomik bölge olarak tanımlanır. Kronik üst solunum yolu hastalığı ise; bu bölgenin intermitan veya persistan inflamatuvar hastalığını tanımlamaktadır. Ancak, bu tanım içine akut enfeksiyonlar veya anatomik anormallikler alınmaz. Alerjik rinit (AR), non-alerjik rinit (NAR), nazal polipli veya polipsiz kronik rinosinüzit (KRS) ve mesleksel rinit bu hastalık grubunu oluşturmaktadır. Bu hastalıklar tüm yaşlarda, tüm etnik popülasyonlarda ve tüm ülkelerde son derece sık görülmektedirler. Ayrıca bu hastalıkların giderek artan toplumsal sağlık problemi özellikleri ve sosyoekonomik etkileri de iyi bilinmektedir. Sıklıkla da birbirleriyle komorbidite göstermeleri nedeniyle tedavi ve yönetimleri çok karmaşık ve pahalıdır (1,2).

    Kronik üst solunum yolu hastalığı olan kişilerin çoğunda tedavi ile semptomlar kontrol edilebilse de bir kısmında ağır kronik üst solunum yolu hastalığı (AKÜSYH) vardır. AKÜSYH, rehberler baz alınarak, yeterli (etkili, güvenli ve uygun) farmakoterapi verilmesine rağmen semptomların yeterince kontrolünün sağlanamadığı hastalık durumu tanımlar. Bu hastalarda yaşam kalitesi, sosyal fonksiyon, uyku, okul veya iş performanslarında azalma gözlenmektedir.

    Kronik üst solunum yolu hastalığı prevalansı ve maliyeti tüm dünyada çok hızlı bir şekilde artmaktadır. Bununla birlikte geri ödemesi olan sağlık harcamaları ise giderek azalmaktadır.

    AR gibi bazı kronik üst solunum yolu hastalıkları maalesef ki ciddiye alınmamakta ve çoğu ilacının geri ödenme olasılığı azalmaktadır. Bu durum da birçok hastanın ne yazık ki tedavisiz kalmasına neden olmaktadır. AR’ li hastaların klinik olarak farklılıklar gösterdiğini hepimiz görmekteyiz. Hastaların önemli bir kısmında astım da hastalığa eşlik etmektedir. Bu da bu hastaların tedavi ile kontrol altına alınmalarını zorlaştırabilmektedir. AR’ li hastalar tedavi açısından değerlendirildiğinde rehberlere uygun optimum tedavi alsa bile bu hastaların yaklaşık % 20’ sinde semptomlara hakim olunamadağı görülmektedir (3,4).

    NAR, IgE’ nin rol almadığı ve yapısal bozukluklarla ilişkilendirilmeyen inflamatuvar nazal patolojiler olark tanımlanabilir. Enfeksiyonlar, hormonal dengesizilikler, fiziksel ve kimyasal bazı ajanlar ve bazı ilaçlar nedeniyle oluşabilir (5). Tüm bunlara ek olarak bazı hastalarda AR ve NAR birlikte görülebilir. NAR’ in prevalansı kesin olarak bilinmemekle birlikte oldukça sık olduğu düşünülmektedir. (6). NAR kişilerin yaşam kalitelerinde ciddi bozulmalar meydana getirirken, önemli bir sosyoekonomik yük de oluşturmaktadır. Bu nedenle bu hastalık grubunda da özellikle semptomlara hakim olamadığımız grup AKÜSYH içinde sayılabilir.

    Sinüzit, tüm dünyada sık görülen bir sağlık problemidir. Antibiyotik kullanımı, sık hastane başvurusu nedeniyle ciddi düzeyde ekonomik kayıplara neden olur. İş gücü kaybı ve hastaların yaşam kalitelerinde düşme ise indirek olumsuz etkileri olarak karşımıza çıkmaktadır (7,8).

    Kronik sinüzit (KS) sıklıkla, astım, otitis media, egzema gibi hastalıklarla birliktelik gösterir. Etkili bir tedavi geliştirebilmek için hastalığın patogenez ve etiyolojisini anlamak gereklidir. Son yıllarda geliştirilen “tek hava yolu tek hastalık” teorisine göre; alt hava yolları, üst hava yolları, paranazal sinüsler ve orta kulak anatomik ve fonksiyonel olarak birbiriyle bağlantılıdır. Hava yollarının bir bölümünde gelişen hastalık hızla diğer alanlara ilerleme eğilimindedir. Bu durum sinüziti olan bir hastanın akciğer fonksiyonlarında da bozulmaya neden olması açısından önemlidir. Gastroözefajiyal reflü olup olmadığı da üst ve alt hava yolları incelemesi ile birlikte değerlendirilmelidir. Sinüzitli hastaların büyük çoğunluğunda rinitle uyumlu şikayetler saptanmaktadır. Bu yüzden “rinosinüzit” teriminin kullanmak daha doğrudur. Tüm bunların yanında, KS’ li hastaların % 20’ sinde nazal polip vardır; bu hastaların bir kısmında da astım ve rinit ile ilişkili olarak aspirin duyarlılığı sendromu görülmektedir. Aspirin duyarlılığı her ne kadar toplumun % 0.6-2.5 gibi bir kısmında görülse de ilaçlarla ortaya çıkan yan etkiler açısından en sık rastalanan ilaç reaksiyonlarından biridir. (9). Ayrıca bu durum yalnızca aspririnle değil COX inhibisyonu yapan tüm diğer non-steroid anti-enflamatuvar (NSAİ) ilaçlarla da ortaya çıkabilir. Aspririn duyarlı bu hastaların bir kısmı NSAİ ilaçlardan kaçınsa da uzun süreli astmatik semptomlar gösterebilirler; işte bu grup hastalar da AKÜSYH’ na sahip olarak değerlendirilir. Hastanın şikayetleri 3 hafta ve daha az bir süredir varsa akut rinosinüzit (ARS), 6 hafta ve daha uzun bir süredir varsa kronik rinosinüzit (KRS) olarak değerlendirilmektedir (10,11).

    Çalışma alanlarındaki çevresel faktörler de astım, AR, NAR gibi hastalıklar açısından ciddi risk oluşturabilir. Bu alanlardaki duyarlaştırıcı ve irritanlarla oluşan hastalık “reaktif solunum yolu disfonksiyonu sendromu” olarak tanımlanır. Aslında iş ortamında olduğu kanıtlanan bu duruma “çalışma ile ilişkili solunum hastalığı” demek daha doğru olabilir. Bu hastalarda çok uzun bir latent periyod gözlenebilir. Hastaların büyük çoğunluğu tanı aldığında durum aslında kronikleşmiştir. Bu nedenle bu tip hastalarda persistan astım ve AKÜSYH’ ndan korunmak adına yapılacak en önemli şey erken tanı koymak ve mesleki uyarandan kişiyi uzaklaştırmaktır (12).

    Yukarıda saydığımız tipte, enfeksiyöz ve anatomik nedenli olmayan, ayrıca da rutin tedavilerle iyi cevap alamadığımız KRS’ li hastalarda AKÜSYH kavramından bahsetmek gereklidir. Bu nedenle sinüzitler ve KRS üzerinde biraz daha durmak gereklidir. Aşağıda KRS ile ilgili klinik, etiyo-patolojik, tanısal ve yönetimsel bilgiler verilmiştir.

    KLİNİK

    Sinüzit, çok değişik semptomlar ile karşımıza gelebilir. Anterior veya posterior pürülan akıntı rinosinüzit tanısı için en önemli semptomdur. Klinik değerlendirme için minör ve major kriterler belirlenmiştir. ARS için major kriterler; pürülan akıntı, baş ağrısı, sinüs bölgelerinde ağrı veya dolgunluk hissi, nazal konjesyon veya tıkanıklık, koku almada azalma, ateş yüksekliğidir. Minör kriterler ise; ağız kokusu, ateş, halsizlik, diş ve diş etlerinde ağrı, kulaklarda dolgunluk hissi ve ağrı, öksürük ve çocuklarda irritabilitedir (7,13,14).

    Yukarıda sayılan kriterlerden, 2 veya daha fazla major kriter, 1 major 2 minör kriter 6 hafta ve daha uzun süredir mevcutsa KRS tanısı olasıdır. Bazı hastalar yılda 3-4 kez olan 10 gün kadar süren akut sinüzit atakları geçirmektedir. Ayrıca tedaviyi takiben 4 hafta sonrasında halen tomografide paranazal sinüslerle ilgili bulgular devam ediyorsa KRS düşünülmelidir (7,15).

    ETİYOLOJİ

    KS hastalarının çoğunluğuna, alerjik veya enfeksiyöz rinit eşlik etmektedir. Ayrıca vazomotor rinit, ilaç nedenli rinosinüzit, non-alerjik eozinofilik rinit (NARES), anatomik nedenli rinit, nötrofilik rinosinüzit ve nazal polip de sıklıkla birliktelik gösterir. Vazomotor rinit; genellikle sigara, ter veya diğer kokular, mesleksel nedenlerle maruz kalınan nonspesifik uyaranlarla ilişkili olarak gelişen durumlar için kullanılan bir terimdir. Alerjik rinosinüzitten farklı olarak vazomotor rinosinüzit hastalarında konjonktival semptomlar yoktur. Nazal dekonjestanların uzun süreli kullanımı sonrası gelişen kronik ilerleyici rinit “rinitis medikomentosa” olarak tanımlanır. NARES’ de nazal sekresyonlarda eozinofili mevcuttur; ancak, hastada alerjik bir durum yoktur. Steroid tedavisine yanıt verir ayrıca astım veya aspirin duyarlılığı gelişimi öncesinde görülebilir. Anatomik nedenli rinit genellikle septal deviasyon veya diğer septal deformitelerle ilişkilidir tek veya iki taraflı olabilir. Rinosinüzit ile birlikte aspirin ve diğer NSAİ ajanlara duyarlılığın eşlik ettiği hastalarda genellikle nazal polip vardır. Aspirin duyarlılığı sendromunda eozinofil göçü ve mast hücre aktivasyonu üzerinde inflamatuvar sitokinler ve lökotrienlerin etkisi olduğunu düşündüren bazı bulgular vardır (16-18).

    PATOGENEZ

    Maksiler, ethmoid, frontal ve sfenoid sinüslerin tamamı nazal kaviteye drene olmaktadır. Frontal, maksiller ve anterior ethmoid sinüs osteomeatal kompleks aracılığıyla orta turbinata, posterior ethmoid sinusler ve sfenoid sinüsler sfenoethmoidal reses aracılığı ile süperior turbinata drene olmaktadır (19). Maksiller sinüs mukosilier aktivitesi yerçekimine karşı çalışmaktadır. Otörlerin çoğu KRS hastalarında, orta meatus ve sinüslerde opasifikasyon ve inflamasyon varlığını tanımlamışlardır. Alerji, immün yetmezlik, viral enfeksiyon, anatomik bozukluklar osteal tıkanıklığı arttırarak staza neden olur. Enfeksiyona sekonder olarak sitokin sentesi ve lökosit birikimi olmaktadır. Alerjik rinit de çeşitli mekanizmalarla sinüzite neden olmaktadır. Alerjik rinit ve sinüzitte, mukus üretiminde artma, mukosilier aktivitede bozulma ve doku ödemi görülmektedir. Bu durum hava yolunda obstrüksiyon, staz ve sekonder olarak enfeksiyona yol açar. Hastada anatomik bozukluk, immün yetmezlik, kistik fibrozis ve viral enfeksiyon gibi eşlik eden anormallikler varsa klerens mekanizmaları hızla bozulur ve sinüzit gelişir. İnflamatuvar yanıt doku ödemi ve remodelinge yol açar; sonuçta, hava yolunda obstrüksiyon, sekonder olarak enfeksiyon, inflamatuvar sitokin salınımı, lökosit birikimi gelişir (20).

    Mukozal ödem, osteal tıkanıklık, mukus yoğunluğunda artış, mukosilier aktivitede azalma; ARS veya KRS gelişimine veya KRS’ de akut ataklara neden olmaktadır. Sinüs ostiumlarında tam veya tama yakın tıkanıklık olması hipoksi ve hiperkapni ile sonuçlanır. Bu durumda artan nötrofil aktivasyonu, inflamasyonu ilerletir ve pH’ ın düşmesi de silier bozukluğa neden olur (21). Bunların dışında yabancı cisim varlığı yetişkinlerde genelde nazotrakeal veya nazogastrik tüpün neden olduğu osteal blokaj ve mukozal şişliğe neden olmaktadır. Enfekte nazal sekresyonlar da sinüslere geri drene olup ve KRS’ e neden olabilmektedir (22).

    KRS’ DE ALERJİNİN ROLÜ

    Amerika’ da KRS prevalansı en sık karşılaşılan kronik hastalıklar içinde bildirilmiştir. Yine aynı ülkede alerjik rinit (AR) de oldukça yaygındır. AR’ in yıllık 2.4 milyar dolar maliyete neden olduğu düşünülmektedir. Astım ve sinüzitin ilişkili olduğu düşünüldüğünde bu maliyet 10 milyar doları bulmaktadır. Alerji, KRS, astım ve reflü arasında sıkı bir ilişki görülmektedir. Bu durumların birçoğunun aynı hastada birlikteliği olduğunda tek bir bireysel tedavi yaklaşımına ihtiyaç vardır (23).

    AR gelişimine neden olan alerjenler astım gelişimde de önemlidirler. Çalışmalara göre ev içi alerjenlerin etkili şekilde uzaklaştırıldığı agresif tedavi yaklaşımlarında, akciğer fonksiyonlarında düzelme olduğu görülmüştür. Astımlı hastaların %28-78’ inde rinit, kronik rinit tanılı hastaların %38’ inde astım görülmektedir. Bu bulgular sonucunda alerjik rinosinüzitin astım gelişimi için bir risk faktörü olduğu düşünülmektedir. Bazı çalışmalarda antihistaminik kullanımı ve alerjik rinosinüzitin etkili tedavi edilmesi ile astımın iyileştiği gösterilmiştir. Bu durumun rinitin tedavi olmasının indirek bir etkisi mi yada astımın düzelmesinin direk bir etkisi mi olduğu net değildir (11).

    İMMÜN SİSTEMİN DEĞERLENDİRİLMESİ

    KRS tanısında immün sistemin değerlendirilmesi önemlidir. Çünkü nadiren de olsa spesifik tedavi yaklaşımı gerektiren durumlarla karşılaşılabilir. Nazal sitolojide eozinofil değerlendirilmesi NARES veya alerjik rinit tanısında yardımcıdır. Nazal sürüntüde nötrofil hakimiyeti, bakteriyel rinosinüzit düşündürür. Bakteriyel rinitte kültür ile neden olan patojenin belirlenmesi immün sistemin etkilenen bölümünü saptamak açısından önemlidir. Ancak bu işlemler invaziv olması nedeniyle sıklıkla uygulanamamaktadır. Sinüzit tedaviye yanıt vermez ve ilerlerse kültür veya biopsi ile etkenin belirlenmesi tedaviyi direk etkileyeceği için gereklidir. Tekrarlayan KRS olan bir hastada tekrarlayan pulmoner enfeksiyonlar da görülüyorsa immün fonksiyonların değerlendirilmesi gereklidir. Antikor düzeylerinin düşük olduğu humoral immün sistem bozukluklarında piyojenik veya kapsüllü patojenlerle enfeksiyonlar sıktır; ayrıca bu hastalarda otoimmün hastalıklar da görülür.

    KRS’ TE TANISAL YAKLAŞIMLAR

    Alerjinin ve immün sistemin değerlendirilmesi KRS’ te etiyolojiyi ve spesifik bir tedavi yaklaşımını belirlemek açısından faydalıdır. Standart radyolojik görüntüleme yöntemleri tüm sinüsleri göstermediğinden yeterli değildir. BT ve MR ise çok iyi sonuçlar verebilir. BT ile tüm major sinüsler görüntülenir aynı zamanda osteomeatal kompleks bozuklukları da saptanabilir. MR ise fungal sinüziti sapatamak açısından daha duyarlıdır. USG sinüslerin değerlendirilmesinde duyarlılık ve özgüllüğü düşük bir yöntemdir ve yalnızca gebelik durumunda tercih edilir. Fiber-optik rinoskopi ile poliklinik hastasında direk olarak nazal pasaj görüntülenebilir.

    KRS’ Lİ HASTA YÖNETİMİ

    GENEL TEDAVİ ÖNLEMLERİ

    Mukozal Nemlendirme

    Tuzlu su içeren nazal spreyler hem alerjik hem de alerjik olmayan rinitte kuruluğu azaltıp nemlendirmeyi sağlayarak ve mukus atılımını kolaylaştırır ve semptomları hafifletirler. Bazı klinisyenler, normale daha yakın pH sağlamak için tuzlu suya sirke eklenmesini, bazıları da hidrojen peroksid ile sinüslerin temizlenmesini önermektedir (24).

    Ortam Nemlendirme

    Kuru bir ortamda mukosilier aktivite yavaşlayıp mukus kalınlaşabilir; bu nedenle ortamın nemlendirilmesi faydalıdır. Bunun için sıcak veya soğuk buğu kullanılabilir. Bu yöntem semptomları hafifletmekle birlikte kontrollü çalışmalarla geçerliliği kanıtlanmamıştır. Ayrıca aşırı nemlendirmeden kaçınılmalıdır (25).

    SPESİFİK FARMAKOTERAPİ

    Mukolitikler

    Guaifenesin gibi mukolitikler mukusu inceltip mukus stazını azalttığından rinosinüzit tedavisinde yararlıdır. Bir, çift kör-plasebo kontrollü çalışmada nazal konjesyonu azaltıp drenajı düzelttikleri gösterilmiştir (26).

    Dekonjestanlar

    Üst hava yolları mukozasında alfa adrenarjik reseptörler uyarıldığında mukozal kapillerlerde vazokonstrüksiyon gelişir ve ödem azalır. Nazal ödem ve tıkanıklığın azalmasının ventilasyonu iyileştireceği beklenmektedir. Oksimetazoline hidroklorid, ksilometolazine, nafazoline, fenilefrine gibi topikal dekonjestanlar obstrüksiyonda anlamlı azalma sağlarken minimal sistemik etki gösterirler. Hastalar semptomatik olarak fayda görürler ancak nazal şişliğin giderilmesinin rinosinüzitte pozitif bir etki sağladığı net değildir (27).
    Bazı bulgular mukozal kan akımı azalmasının lokal defans mekanizmalarını olumsuz etkilediğini düşündürmektedir. Ayrıca da uzun süre bu tür ilaçların kullanımı rebaund olarak konjesyona neden olduğu için 3 günden uzun kullanılmamalıdırlar. Psödoefedrin, fenilefrine gibi sistemik dekonjestanlar KRS’ te kullanılabilir. Hipertansiyon, koroner arter hastalığı, diabetes mellitus, hipertiroidisi olan ve monoamino okidaz inhibitörü kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (28).

    Antihistaminikler

    Sinir uçlarında, düz kas hücrelerinde ve glandüler hücrelerdeki histaminin H1 tipindeki reseptörlerine kompetitif antagonizma ile bağlanarak etki gösterirler. Aynı zamanda anti-kolinerjik, anti-muskarinik, lokal anestetik ve anti-serotoninerjik etkileri vardır. Alerjik rinitte burun akıntısı ve hapşırmayı nasıl azatlıkları halen net değildir (29). Yeni kuşaklardan azatadine maleate, azelastine ve setirizinin, lökotrien inhibisyonu etkileri invivo olarak gösterilmiştir. Bu etkileri akut ve kronik alerjik rinosinüzitte önleyici ve tedavi edici olarak faydalı olmalarını sağlar (30). Ayrıca sinüslerdeki mukus stazını azaltarak sekonder enfeksiyona neden olan durumları azaltırlar. İkinci kuşaklar kullanıldığında aşırı kuruma ve kabuklanma gibi yan etkiler nadiren görülür (24).

    İpratropium bromide nazal spray

    Topikal nazal ipratropium bromide nazal mukozal kolinerjik reseptörleri bloke ederek nazal boşaltımın sağlanmasında faydalıdır. Ancak rinosinüzitte etkinliğini gösteren çalışmalar yetersizdir.

    Topikal steroidler

    Kolinerjik reseptör duyarlılığını, nazal epitelyumdaki bazofil sayısını, mukozadaki eozinofil sayısını azaltır, geç faz alerjik yanıtı inhibe eder. Bu etkiler sekretuvar yanıtın azalması ile sonuçlanır. Uygun şekilde kullanıldıklarında sistemik etkileri yok denecek kadar azdır. Enfeksiyöz rinosinüzitte antibiyotik tedavisine ek olarak kullanılabilir. Sinüs blokajının azalmasında de en iyi etkiyi gösterirler (31, 32).

    Topikal kromolin sodyum

    Mast hücre membranını stabilize ederek özellikle atopik ve KRS’ li hastalarda steroidlere alternatif olabilir. Ancak günde 4-5 kez kullanılması gerekliliği hasta uyumunu azaltmaktadır. Halen bilinen bir alerjen maruziyeti öncesi proflaktik kullanımı faydalıdır.

    Sistemik steroidler

    Prostaglandinler, lenfokinler, lökotrienler, bradikininler, serotonin ve interferon gibi inflamatuvar mediyatörlerin üretimini inhibe ederek doku ödemini azaltırlar (33). Gluko-kortikoidlerin nükleer faktör kappa B gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyon ve ekspresyonunu düzenleyerek etkili olduğu bilinmektedir (34). Ciddi yan etkilerinden dolayı ARS’ de rutin olarak kullanılmazlar.

    İmmünoterapi (SİT)

    Çoğu araştırmacı alerjinin tedavi edilmesi ve rinosinüzit ataklarının engellenmesi açısından önermektedir. Bununla birlikte SİT’ nin etkili olduğunu destekleyen çalışma yoktur (29). Alerji KRS hastalarının % 50’ sinde anlamlı bir rol oynamamaktadır. Eğer, hastada inhaler bir ajana duyarlılık saptanırsa SİT endikedir. Çoğu hastada alerji ve rinosinüzit arasındaki ilişki kabul edilmiştir. SİT, alerjen spesifik IgE düzeylerinde azalma, alerjene yanıt olarak bazofillerden histamin, lenfositlerden sitokin salınımında azalma, alerjen spesifik supresör T hücrelerde artma sağlar (35). SİT, medikasyona yanıt vermeyen, çevresel kontrol önlemlerinin faydalı olmadığı, yılın büyük bir bölümünde semptomları olan, her gün tedavi alması gereken, medikasyona bağlı yan etkiler gelişen hastalarda tercih edilmelidir (34,35).
    Cerrahi Tedavi
    Sinüs drenajı, tekrarlayan ARS atakları olan, tedaviye dirençli hastalarda düşünülmelidir. Endoskopik cerrahi olan hastaların % 80-90’ ında semptomlar tama yakın veya orta düzeyde azalmaktadır. Komplikasyon oranı deneyimli kinliklerde %2’ den azdır (36).

    KAYNAKLAR
    1- Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. (2001) Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol. 108(suppl), S147-334.
    2- Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. (2008) Allergic Rhinitis and itsImpact onAsthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 63(suppl 86), 8-160.
    3- Bousquet J, Lund VJ, Van Cauwenberge P, Bremard-Oury C, Mounedji N, Stevens MT, et al. (2003) Implementation of guidelines for seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial. Allergy. 58, 733-41.
    4- White P, Smith H, Baker N, Davis W, Frew A. (1998) Symptom control in patients with hay fever in UK general practice: how well are we doing and is there a need for allergen immunotherapy? Clin Exp Allergy. 28, 266-70.
    5- Bousquet J, Fokkens W, Burney P, Durham SR, Bachert C, Akdis CA, et al. (2008) Important research questions in allergy and related diseases: nonallergic rhinitis: a GA2LEN paper. Allergy. 63, 842-53.
    6- Bousquet PJ, Leynaert B, Neukirch F, Sunyer J, Janson CM, Anto J, et al. (2008) Geographical distribution of atopic rhinitis in the European Community Respiratory Health Survey I. Allergy. 63, 1301-9.
    7- Lanza,D.C. and Kennedy,D.W. (1997) Adult rhinosinusitis defined. Otolaryngol.Head Neck Surg. 117, 1-7.
    8- Osguthorpe,J.D. (1998) Finally: standardized definitions and practice parameters for rhinosinusitis [see comments]. J.S.C.Med.Assoc. 94, 539-541.
    9- Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, Swierczynska M, Dahlen B, Dahlen S, et al. (2007) Aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin sensitivity. EAACI/GA2LEN guideline. Allergy. 62, 1111-8.
    10- Lund,V.J. (1997) Rhinosinusitis. Br.J.Hosp.Med. 57, 308-312.
    11- Muller,B.A. (2000) Sinusitis and its relationship to asthma. Can treating one airway disease ameliorate another?. Postgrad.Med. 108, 55-61.
    12- Moscato G, Vandenplas O, Gerth Van Wijk R, Malo JL, Quirce S, Walusiak J, et al. (2008) Occupational rhinitis. Allergy. 63, 969-80.
    13- Wald,E.R. (1992) Sinusitis in children. N.Engl.J.Med. 326, 319-323.
    14- Wald,E.R. (1995) Chronic sinusitis in children. J.Pediatr. 127, 339-347.
    15- Lund,V.J. and Kennedy,D.W. (1995) Quantification for staging sinusitis. The Staging and Therapy Group. Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.Suppl. 167, 17-21.
    16- Kowalski,M.L., Grzegorczyk,J., Wojciechowska,B., and Poniatowska,M. (1996) Intranasal challenge with aspirin induces cell influx and activation of eosinophils and mast cells in nasal secretions of ASA-sensitive patients. Clin.Exp.Allergy. 26, 807-814.
    17- Jankowski,R. (1996) Eosinophils in the pathophysiology of nasal polyposis. Acta Otolaryngol. 116, 160-163.
    18- Wagner, W. and Kuvuru, M. Diagnosing sinusitis. Diagnosis and management of rhinitis (1), 11-98. 1996. Caddo, Oklahoma, Professional Communications,Inc.
    19- Messerklinger,W. (1987) Role of the lateral nasal wall in the pathogenesis, diagnosis and therapy of recurrent and chronic rhinosinusitis. Laryngol.Rhinol.Otol.(Stuttg). 66, 293-299.
    20- Lloyd,G.A., Lund,V.J., and Scadding,G.K. (1991) CT of the paranasal sinuses and functional endoscopic surgery: a critical analysis of 100 symptomatic patients. J.Laryngol.Otol. 105, 181-185.
    21- Hamilos,D.L. (2000) Chronic sinusitis. J.Allergy Clin.Immunol. 106, 213-227.
    22- Infectious rhinosinusitis in adults: classification, etiology and management. (1997) International Rhinosinusitis Advisory Board. Ear Nose Throat J. 76, 1-22.
    23- Spector,S.L. (1997) Overview of comorbid associations of allergic rhinitis. J.Allergy Clin.Immunol. 99, 773-780.
    24- Nuutinen,J., Holopainen,E., Haahtela,T., Ruoppi,P., and Silvasti,M. (1986) Balanced physiological saline in the treatment of chronic rhinitis. Rhinology. 24, 265-269.
    25- Hendley,J.O., Abbott,R.D., Beasley,P.P., and Gwaltney,J.M., Jr. (1994) Effect of inhalation of hot humidified air on experimental rhinovirus infection [see comments]. JAMA. 271, 1112-1113.
    26- Wawrose,S.F., Tami,T.A., and Amoils,C.P. (1992) The role of guaifenesin in the treatment of sinonasal disease in patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV). Laryngoscope. 102, 1225-1228.
    27- Delafuente,J.C., Davis,T.A., and Davis,J.A. (1989) Pharmacotherapy of allergic rhinitis. Clin.Pharm. 8, 474-485.
    28- Bende,M., Fukami,M., Arfors,K.E., Mark,J., Stierna,P., and Intaglietta,M. (1996) Effect of oxymetazoline nose drops on acute sinusitis in the rabbit. Ann.Otol.Rhinol.Laryngol. 105, 222-225.
    29- Benninger,M.S., Anon,J., and Mabry,R.L. (1997) The medical management of rhinosinusitis. Otolaryngol.Head Neck Surg. 117, 41-49.
    30- Naclerio,R.M. and Baroody,F.M. (1996): H1 receptor antagonists: antiallergic effects in humans. In: Histamine and H1 receptor antagonists in allergic disease, edited by F.E.R.Simons, pp. 145-174. Marcel Dekker,Inc., New York.
    31- Pipkorn,U., Proud,D., Lichtenstein,L.M., Kagey-Sobotka,A., Norman,P.S., and Naclerio,R.M. (1987) Inhibition of mediator release in allergic rhinitis by pretreatment with topical glucocorticosteroids. N.Engl.J.Med. 316, 1506-1510.
    32- Spector,S. (1999) Ideal pharmacotherapy for allergic rhinitis. J.Allergy Clin.Immunol. 103, 386-387.
    33- Nadel,D.M. (1996) The use of systemic steroids in otolaryngology. Ear Nose Throat J. 75, 502-10, 511.
    34- Baraniuk,J.N. (1996) Molecular actions of glucocorticoids: an introduction. J.Allergy Clin.Immunol. 97, 141-142.
    35- Corren,J. (2000) Allergic rhinitis: treating the adult. J.Allergy Clin.Immunol. 105, 610-615.
    36- Levine,H.L. (1990) Functional endoscopic sinus surgery: evaluation, surgery, and follow-up of 250 patients. Laryngoscope

    Sağlıklı günler dileğiyle…
    Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

  • Astım ve gebelik!

    Astım ve özellikle alerjik astım giderek artan bir sıklıkta karşımıza çıkmaktadır (1). Bu hastalık için bir çok etiyolojik sebep varken, bazı özel durumlardan da etkilendiği aşikardır. Gebelik gibi fizyolojik geçici değişiklik de bu hastalığın gidişini önemli ölçüde etkileyebilmektedir. Halen dünyada yaygın bir şekilde önemli bir sağlık problemi olan bu hastalığın % 3.4-12.4 oranında gebede karşımıza çıktığı bildirilmektedir (2,3). Gebe kadınlarda bu hastalığın takip ve tedavisi için bir çok uzlaşı raporu da yayınlanmıştır (4-8).

    Gebelik astımı etkiler mi?

    Geçmişte yayınlanmış bir çok kohort ve prospektif çalışmada gebelikte astımın 1/3 kuralına tabii olduğu konusu vurgulanmıştır. Yani astımın gebeliklerin 1/3’ ünde etkilenmediği, 1/3’ ünde kötüleştiği, 1/3’ ünde de iyileştiği bildirilmiştir (9,10). Bunun yanında prospektif iki çalışmada da ağır astımlı gebelerin %52-65’ inde hastalığın daha da kötüleştiği, hafif astımlı gebelerde ise yalnızca %8-13’ ünde kötüleşme olduğu gösterilmiştir (11,12). Astım alevlenmelerinin genel olarak 24-36. haftalar arsında olduğu belirtilmiştir (11,13). Murphy ve arkadaşlarının yaptığı çalışma ile astımlı hastalarda alevlenmelerden 1. derecede sorumlu olan etkenin viral solunum yolu enfeksiyonları (%34) olduğu, bunu da inhale steroid tedavisine uyumsuzluğun (%29) takip ettiği gösterilmiştir (11). Bir başka çalışmada ise ağır astımlı gebelerin % 69’ unda, hafif astımlı gebelerin %31’ inde, astımı olmayan gebelerin ise sadece %5’ inde solunumsal ya da üriner enfeksiyonların bulunduğu gösterilmiştir (14). Bu bilgilerimize dayanarak esasen astımın ağırlığını önemsemeden gebe astımlı hastalarımızı çok iyi takip etmemiz gerektiği söylenebilir.

    Gebelikte astımı etkileyen fizyolojik değişiklikler tablo.1’ de gösterilmiştir.

    Tablo.1: Gebelikte astımı etkileyen fizyolojik faktörler.

    – Serbest kortizol düzeylerindeki artış inflamatuvar tetiklenmelere karşı koruyucu etkili olabilir
    – Bronkodilatatör substanslarda artış (progesteron gibi) havayolu cevaplarında düzelmeye neden olabilir
    – Bronkokonstrüktör substanslarda artış (prostaglandin F2-alfa gibi) havayolu cevaplılığını arttırabilir.
    – Plasental 11 beta hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2’ nin azalan aktivitesi plasental kortizol konsantrasyonunu arttırarak düşük doğum ağırlığına sebep olur
    – İnflamatuvar sitokinlerin plasental gen ekspresyonları düşük doğum ağırlığı riskini arttırabilir
    – Hücre aracılı immün sistemin modifikasyonu infeksiyon ve inflamasyona verilen maternal cevabı etkileyebilir.

    Astım gebeliği etkiler mi?

    Gebelik öncesi astım kontrolünün gebelik gidişatını nasıl etkileyeceğine dair çok sınırlı bilgimiz vardır. Martel ve arkadaşlarının yaptığı ve bu konuda ilk çalışma sayılabilecek olan 1808 astımlı gebeyi inceleyen araştırmada gebelikleri öncesinde astımın kötü kontrol edildiğine dair kriterlere sahip olan gebelerde hipertansiyon ortaya çıkma riskinde artış saptanmıştır (15). Daha önceleri yapılan bazı çalışmalar çelişkili sonuçlar vermekle birlikte değişen ağırlıkta astıma sahip olan, kontrolsüz ve uygun tedavi almayan astımlı gebelerde bir takım sorunların ortaya çıktığına dikkat çekilmiştir. Astımlı kadınların düşük doğum ağırlıklı ya da intrauterin gelişme geriliği olan bebeklere sahip olduklarını gösteren çalışmalar (9,16) olmasına rağmen geniş prospektif çalışmalarda bu gösterilmemiştir (13,17,18). 1453 astımlı gebeyi inceleyen 4 çalışmayı sistematik olarak gözden geçiren bir derlemede inhale steroid kullanmayan gebelerin düşük doğum ağırlığı olan bebeğe sahip olma rölatif riskleri 1.55 olarak saptanmıştır (19). 934 hastayı gözden geçiren diğer bir üç çalışmayı sistematik olarak değerlendiren başka bir derlemede de astım alevlenmesi olan gebelerde astımı olmayan gebelere ve astım alevlenmesi olmayan gebelere göre düşük doğum ağırlıklı bebeğe sahip olma riskinin arttığı gösterilmiştir (16). Çoğu çalışma sonucunda astımlı gebelerde inhale steroid kullanımının fetal gelişme üzerinde olumlu etkilerinin olduğu belirlenmiştir (20). Buna karşılık, hafif astımlı olduğu kabul edilerek steroid tedavi verilmeyen gebeliklerde, anlamlı derecede düşük doğum ağırlıklı bebekler rapor edilmiştir (20).

    Astımlı gebelerde hipertansiyonun görülme sıklığındaki artışı ortaya koyan eski çalışmalar dışında iki geniş, çok merkezli, prospektif ve iyi düzenlenmiş çalışmada astım semptomları olan veya düşük hava akımı hızları olan gebelerde gestasyonel hipertansiyonun daha sık görüldüğü gösterilmiştir (21,22). Bunlara ek olarak, hem eski hem de prospektif değişik çalışmalarda astımlı olan gebelerde astımlı olmayan gebelere göre sezeryan gerekliliğinin arttığı bildirilmiştir (9,13,17).

    Gebelikte astıma yaklaşım:

    Gebelikte astıma yaklaşım ve tedavi prensipleri genel olarak gebelik dışındaki kadınlara ve erkek hastalara göre herhangi bir farklılık göstermez (4-8). Ancak, özellikle astım alevlenmesi esnasında tablo-2’ de gösterildiği gibi bazı önelmler alınmalıdır. Astımlı gebeleri inceleyen geniş prospektif bir çalışmanın sonuçlarına göre gebelikte astıma uygun yaklaşım hem maternal hem de fetal problemleri azaltmaktadır (12,17). Antenatal fetal değerlendirmele sıklığının, astım ağırlığı, intrauterin gelişme geriliği ve pre-eklampsi riski baz alınarak belirlenmesi gerekmektedir (fetal ultrasonografi, non-stres test).

    Tablo.2: Akut astımlı gebede yaklaşım.

    – Erkenden müdahale edilmeli
    – Anne ve fetüsün iyi olduğu sıkı bir şekilde devamlı takip edilmeli
    – Oksijen saturasyonu %95’ in üzerinde tutulmalı
    – PaCO2 40 mmHg altında tutulmalı
    – Anne sol yan pozisyonda yatırılmalı
    – Sıvı alımı mümkün değilse yoğun IV sıvı (125 ml/saat) verilemli
    – Uygun pozisyon, hidrasyon ve tedavilerle hipotansiyonda sakınılımalı
    – Yalnızca anafilaktik bir durum vars adrenalin kullanılmalı
    – Eğer gerkli ise erkenden entübasyon yapılmalı, ancak ödem nedeni ile gebelerde bu durum için uzman bir kişi gerekebilir..

    Eğitim:

    Astımı olan bir gebeye çok iyi bir şekilde astım hastalığının temel mekanizmaları anlatılmalı; tetikleyiciler, astım kontrolü, kullanılacak olan aletler, ilaçlar ve kişisel davranışlar hakkında bilgi verilmelidir. Özellikle alerjenler gibi çevresel faktörler konusunda hem hekim hem de hasta uyanık olmalıdır.

    Farmakolojik tedavi:

    Bazı anne ve hekimler astım ilaçlarının anne ve bebek üzerinde oluşabilecek olan potansiyel yan etkileri açısından oldukça endişelidirler. Son dönemlerde yapılan bir çalışmaya göre kadınların hamile kalınca % 23’ ünün inhale steroidlerini, %13’ ünün kısa etkili ?2 agonistlerini, % 54’ ünün de ataklar için verilen oral steroidlerini azalttıkları gözlenmiştir (23). Bir başka çalışmada da acil servise başvuran gebe kadınlara gebe olmayanlara göre daha az oranda steroid tedavisi başlamaktadırlar, bunun yanında kullanılan steroid dozlarını düşürmektedirler (24). Bu tür yaklaşımlar güvenli gibi göüzkse de aslında perinatal bir sürü problemin düşük ekspiratuvar akım ve kontrolsüz astım ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (21,22). Ayrıca prospektif çalışmalar, vaka-kontrol çalışmaları ve sistematik derlemeler inhale steroidlerin, teofilinin, kısa etkili ?2 agonistlerin fetal konjenital malformasyon, preeklampsi, erken doğum veya düşük doğum ağırlığı riskini arttırmadığını da göstermiştir (15,25-27). Dolayısıyla gebelikte iyi bir astım kontrolü sağlanmalı, ilaçlar düzenli kullanılmalı ve hasta uyumu sağlanmalıdır.

    Hamilelikte bir çok ilacın farmakokinetiği ve absorpsiyon oranları değişmekle birlikte gebelikte astım tedavisi açısından gereken ilaçlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. İlk trimesterde kullanılan sistemik dekonjestanların fetal gastroşisis, intestinal atrezi ve hemifasiyal mikrozomi riskinde hafif bir artış yaptığı gösterilmiştir (28).

    İlk trimesterde kullanılan oral kortikosteroidlerin fetal yarık dudak-damak anomalisi yaptığına dair epidemiyolojik çalışmalar vardır (29). Buna rağmen özellikle ağır astımlı vakalarda hayat kurtarıcı etkileri nedeniyle bu tür yan etkiler göz ardı edilebilir.

    Geniş prospektif vaka-kontrollü çalışmalarda kortikosteroidlerin erken doğum ve preeklampsi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (15,30). Bu ilaçlar içerisinde prednisonun özellikle % 90’ ının plasentada inaktive edilmesi nedeniyle fetal herhangi bir yan etkisi yoktur (31).

    İnhale steroidler gebe astımlılarda en önemli tedavi araçları olup herhangi bir fetal marformasyon ya da perinatal mortalite yaratmamaktadırlar (15,19,25-27).

    Kromolin sodyum ve kısa etkili beta-2 agositlerde gebelikte güvenli gözükmektedirler (21,25,30). Uzun etkili beta-2 agositlerle ilgili az sayıda çalışma vardır. Hayvan deneylerinde formeterol ve salmeterolün fetal malformasyona neden olduğu gösterilse de az sayıda deneğin katıldığı prospektif çalışmlarda insanlarda fetal malformasyon, erken doğum veya düşük doğum ağırlığına neden olmamıştır (21,32,33). Uzun etkili beta-2 agonistler açısından en iyisinin kortikosteroidlerle kombine kullanılması olduğu gösterilmiştir (34).

    Lökotrien antagonistlerinin gebelerde kullanımına dair çalışma çok çok azdır. Çok kısıtlı sayıdaki hastayı değerlendiren iki çalışmada da fetal malformasyon gözlenmemiştir (21,35).

    Kaynaklar

    1. Devereux G. The increase in the prevalence of asthma and allergy: food for thought. Nat Rev Immunol 2006;6:869-74.
    2. Kwon HL, Belanger K, Bracken MB. Asthma prevalence among pregnant and childbearing-aged women in the United States: estimates from national health surveys. Ann Epidemiol 2003;13:317-24.
    3. Kurinczuk JJ, Parsons DE, Dawes V, Burton PR. The relationship between asthma and smoking during pregnancy. Women Health 1999;29:31-47.
    4. National Asthma Education and Prevention Program Working Group. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment—2004 update. Expert panel report. J Allergy Clin Immunol 2005;115:34-46.
    5. Global Initiative for Asthma (www.ginasthma.com)
    6. Lemiere C, Bai T, Balter M, Bayliff C, Becker A, Boulet LP et al. Adult Asthma Consensus Guidelines Update 2003. Can Respir J 2004;11:9A-18A.
    7. British Thoracic Society; Scottish Intercollegiate Guidelines Network; British guideline on the management of asthma. Thorax 2003;58 Suppl 1:i1-94.
    8. National Asthma Concil Australia. Asthma management Hanbok 2006. Melbourne: 2006.
    9. Lao TT, Huengsburg M. Labour and delivery in mothers with asthma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990;35:183-90.
    10. Schatz M, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, Hoffman C, Sperling W et al. The course of asthma during pregnancy, post partum, and with successive pregnancies: a prospective analysis. J Allergy Clin Immunol 1988;81:509-17.
    11. Murphy VE, Gibson P, Talbot PI, Clifton VL. Severe asthma exacerbations during pregnancy. Obstet Gynecol 2005;106:1046-54.
    12. Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, Thom EA, Landon M, Mabie W, et al. Asthma morbidity during pregnancy can be predicted by severity classification. J Allergy Clin Immunol 2003;112:283-8.
    13. Stenius-Aarniala BS, Hedman J, Teramo KA. Acute asthma during pregnancy. Thorax 1996;51:411-4.
    14. Minerbi-Codish I, Fraser D, Avnun L, Glezerman M, Heimer D. Influence of asthma in pregnancy on labor and the newborn. Respiration 1998;65:130-5.
    15. Martel MJ, Rey E, Beauchesne MF, Perreault S, Lefebvre G, Forget A et al. Use of inhaled corticosteroids during pregnancy and risk of pregnancy induced hypertension: nested case-control study. BMJ 2005;330:230.
    16. Murphy VE, Clifton VL, Gibson PG. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes. Thorax 2006;61:169-76.
    17. Dombrowski MP, Schatz M, Wise R, Momirova V, Landon M, Mabie W, et al. Asthma during pregnancy. Obstet Gynecol 2004;103:5-12.
    18. Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP, Harden K, Forsythe A, Chilingar L et al. Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective controlled analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1170-4.
    19. Murphy VE, Gibson PG, Smith R, Clifton VL. Asthma during pregnancy: mechanisms and treatment implications. Eur Respir J 2005;25:731-50.
    20. Murphy VE, Zakar T, Smith R, Giles WB, Gibson PG, Clifton VL. Reduced 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 activity is associated with decreased birth weight centile in pregnancies complicated by asthma. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1160-668.
    21. Bracken MB, Triche EW, Belanger K, Saftlas A, Beckett WS, Leaderer BP. Asthma symptoms, severity, and drug therapy: a prospective study of effects on 2205 pregnancies. Obstet Gynecol 2003;102:739-52.
    22. Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, Momirova V, Landon M, Mabie W et al. Spirometry is related to perinatal outcomes in pregnant women with asthma. Am J Obstet Gynecol 2006;194:120-6.
    23. Enriquez R, Wu P, Griffin MR, Gebretsadik T, Shintani A, Mitchel E et al. Cessation of asthma medication in early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2006;195:149-53.
    24. Cydulka RK, Emerman CL, Schreiber D, Molander KH, Woodruff PG, Camargo CA, Jr. Acute asthma among pregnant women presenting to the emergency department. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:887-92.
    25. Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, Momirova V, Landon M, Mabie W, et al. The relationship of asthma medication use to perinatal outcomes. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1040-5.
    26. Blais L, Beauchesne MF, Rey E, Malo JL, Forget A. Use of inhaled corticosteroids during the first trimester of pregnancy and the risk of congenital malformations among asthmatic women. Thorax 2006.
    27. Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Meta-analysis finds use of inhaled corticosteroids during pregnancy safe: a systematic meta-analysis review. Hum Exp Toxicol 2006;25:447-52.
    28. Werler MM. Teratogen update: pseudoephedrine. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2006;76:445-52.
    29. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, Moretti ME, Beique L, Hunnisett L et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62:385-92.
    30. Schatz M, Zeiger RS, Harden K, Hoffman CC, Chilingar L, Petitti D. The safety of asthma and allergy medications during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1997;100:301-6.
    31. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. Seventh ed. Philadelphia: 2005.
    32. Jones KL, Johnson DL, Van Maarseveen ND, Chambers CD, Schatz M. Salmeterol use and pregnancy outcome: A prospective multi-center study. J Allergy Clin Immunol 102, S156. 2002.
    33. Wilton LV, Shakir SA. A post-marketing surveillance study of formoterol (Foradil): its use in general practice in England. Drug Saf 2002;25:213-23.
    34. Ernst P, McIvor A, Ducharme FM, Boulet LP, FitzGerald M, Chapman KR et al. Safety and effectiveness of long-acting inhaled beta-agonist bronchodilators when taken with inhaled corticosteroids. Ann Intern Med 2006;145:692-4.
    35. Merck Research Laboratories. Seventh annual report on exposure during pregnancy from the Merck pregnancy registry for Singulair® (montelukast sodium) covering the period from U.S. approval (February 20, 1998) through July 31, 2005. Merck Research Labs, editor. 2006. West Point, PA.

    Sağlıklı günler dileğiyle…
    Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

  • Sigara, alerji ve astım

    Astım, hem özgül hem de kimyasal bir takım uyaranlara fazlaca verilen iltihabi yanıtla karakterize kronik bir hava yolu hastalığıdır (1). Bu cevabı uyaran bazı ajanlar bilinirken bazıları bilinmemektedir. Bu ajanlarla tekrar eden maaruziyetler sonucunda hastalık giderek kötüleşmekte ve bronşial normal cevaplarda ikincil değişiklikler meydana gelmektedir.

    Sigara içme sonucunda hava yollarını direkt olarak etkileyen bir çok zararlı madde içeren toksik ajanlarla karşılaşılırken akciğerlerdeki bölgesel iltihap da tetiklenmektedir. Hem kronik obstrüktif akciğer hastalığı (kronik bronşit + amfizem) hem de astım gibi sigara ile ilişkili akciğer hastalıklarında kalıcı ve devamlı süren hava yolu iltihabı meydana gelmektedir (2).

    Sigara içmek astımlı hastalarda akut (ani) atağı tetikleyebilmektedir; bunun yanında astım ağırlığı ile sigaraya maaruziyet arasında çok sıkı bir ilişki vardır (3-5). Bu bilgiler hayvan modelleri ile de desteklenmektedir (6,7). Son dönemdeki bilgilerimiz aktif sigara içiminin erişkinlerde astımın başlangıcı için önemli bir risk faktörü olduğunu göstermektedir (8).

    Sigara ile ilişkili hava yolu iltihabı (inflamasyonu)

    Sigara içmek devamlılık arz eden hava yolu iltihabına yol açar. Sigara çok miktarda toksik, karsinojenik madde bulundurur bu nedenle bronşiyal hücrelerde kısa ve orta dönemde hasara neden olur (9). Biyolojik ve moleküler mekanizmalar değişik yollardan ancak birlikte hareket ederek hasara neden olur (10). Bronşiyal hücrelerdeki anormal değişiklikler yanında moleküler tamir mekanizmalarında görevli bazı hücrelerdeki (makrofajlar ve diğer inflamatuvar hücreler) fonksiyon bozuklukları sonucunda programlı hücre ölümü (apopitozis) sisteminde anormallikler ortaya çıkmaktadır. Tüm bunlar sonucunda apoptozis ve marofaj fagositozunda bozulma, hücrelerde beklenmeyen ölüm (nekroz) başlangıcı ve son olarak da geriye dönüşü olmayan bronş daralmaları meydana gelmektedir (11-13). Ayrıca astımı olmayan sigara içenlerde de hava yolları, içmeyenlerle karşılaştırıldığında hava yolu iltihabını ortaya çıktığı gözlenmiştir (14-17).

    Sigara içen astımlılarda hava yolundaki iltihabi (inflamatuvar) hücreler

    Sigara içen insanlarda havayolu duvarında oldukça fazla iltihabi hücre (daha çok CD8+ T hücre ve makrofaj), bronşiyal sıvılarda (balgam) da nötrofil şeklindeki iltihap hücrelerinde artış olduğu gözlenmiştir (14,18). Akciğer biopsi kesitlerinde ise sigara içen kişilerde içmeyenlere göre alerjideki en önemli hücre olan eozinofil artışı saptanmıştır (19). Astımı olup da sigara içen kişiler hakkında yeterli yayın olmasa da deney hayvanı astım modellerinde sigara dumanına maaruziyetin bronşiyal aşırı tetiklenmeyi artırdığı ve alerjen uyarısını takiben bu örneklerde eozinofil ve alerjik tipteki Th-2 sitokin cevabının arttığı gösterilmiştir (20,21).

    Sigara içen astımlılarda sitokinler ve diğer mediyatörler

    Astımlı sigara içicilerin balgamlarında IL-8 denilen ve nötrofil tipindeki iltihap hücrelerini akciğere çağırmaya yarayan sitokinde artış olduğu, bunun sonucunda akciğere iltihap hücrelerinin toplandığı ve bu değişikliklerin sigara içme miktarı ile ilişkili olup; hastanın solunum fonksiyon testlerinin (% FEV1 gibi) bozulduğunu görmekteyiz (22). Aynı şekilde sigara içen astımlılarda balgam alerji hücrelerinin doku yıkıcı proteinlerinin (eozinofilik katyonik protein = ECP) düzeylerinin de arttığı gösterilmiştir (22). IL-18 sitokini, anti-alerjik mekanizmaları çalıştıran Th-1 tipinde gelişimden sorumlu önemli bir sitokindir. Dolayısıyla bu sitokin, alerjik mekanizmaları çalıştıran Th-2 yönünde gelişimi de baskılamaktadır. Sigara içen hem astımlı hem de astımı olmayan vakalarda sigara içmeyenlere göre IL-18 düyezlerinde anlamlı bir düşme saptanmıştır. Bu etki özellikle astımlılarda çok belirgin olarak bulunmuştur (23). Tüm bu bulgularla sigara içiminin astımlı hastalarda bağışıklık cevabını (immün cevap) alerjik tip olan Th-2 yönüne doğru çevirdiği söylenebilir.

    Kortizon (steroid) tedavisi almamış olan astımlı sigara içicilerde, sigara içmeyen astımlılara göre bronşları genişlettiği bilinen nitrik oksit (NO) düzeylerinin de düştüğü görülmüştür (24). Sigara içimi muhtemelen NO üretimini sağlayan enzimi baskılayarak (inhibe ederek) NO düzeyini düşürmektedir. Ayrıca sigara içen astımlılarda oksidatif stresin arttığı görülmüştür (25,26). Yine nörojenik iltihabın da sigara içen astımlılarda olaya katkıda bulunduğu bilinmektedir (27).

    Sigara içen astımlılarda hava yolunda yeniden yapılanma (remodeling)

    Astımlı hastalarda dokuların anormal şekilde yeniden düzenlemesi ve yapılanması (remodeling) bir gerçektir. Sigara içen astımlı hastalarda ise remodelingin çok daha ağır olduğu saptanmıştır (28).

    IgE ve sigara

    Genel populasyonda sigara içimi ile ev tozu akarlarına karşı gelişen alerji antikoru olan spesifik IgE düzeyleri arasında pozitif bir ilişki vardır (29).

    Pasif sigara içimi

    Pasif sigara içimi ile özellikle çocuklarda astım görülme sıklığında artma ve bununla birlikte öksürük, hırıltı, bronşit, bronşiolit, pnömoni görülme sıklığında artma, akciğer fonksiyon testlerinde bozulma görülmektedir. Pasif sigara içimi ile astım görülme sıklığı ve ağırlığında artma saptanırken ataklar da daha sık görülmektedir. Bu nedenle acil servise başvuru sıklığında da artış gözlenmektedir (30,31). Bu riskler özellikle erken yaşlarda ailenin sigara içimi ile çok ilişkilidir.

    Son zamanlarda Almanya’ da yapılan bir çalışmaya göre erişkinlerde pasif sigara içimi ile alerjik duyarlılanma arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. İstatistiki anlamlı olmasa da pasif sigara içimi ile alerjik duyarlılanma ve alerjik rinit görülme sıklığı arasında pozitif bir ilişki saptanmıştır (32).

    Sonuç olarak, sigara içimi ile alerjik duyarlılanma ve astım arasında göz ardı edilemeyecek bir ilişki olduğu kesindir. Bu sebeple hastalarımızı sigarayı bırakmaya yönlendirmeli ve pasif sigara içiminden de korunmalarını önermeliyiz.

    Kaynaklar

    1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Available at: http://www.ginasthma.com/Guidelineitem. Accessed 31th August 2007.

    2. Hargreave FE, Parameswaran K. Asthma, COPD and bronchitis are just components of airway disease. Eur Respir J 2006;28:264-7.

    3. Althuis MD, Sexton M, Prybylski D: Cigarette smoking and asthma symptom severity among adult asthmatics. J Asthma 1999; 36:257-64.

    4. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G: A 15-year followup study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:1194-200.

    5. Siroux V, Pin I, Oryszczyn MP, Le Moual N, Kauffmann F: Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Epidemiological study on the Genetics and Environment of Asthma. Eur Respir J 2000; 15:470-7.

    6. Seymour BW, Pinkerton KE, Friebertshauser KE, Coffman RL, Gershwin LJ: Second-hand smoke is an adjuvant for T helper-2 responses in a murine model of allergy. J Immunol 1997;

    159:6169-75.

    7. Moerloose KB, Pauwels RA, Joos GF: Short-term cigarette smoke exposure enhances allergic airway inflammation in mice. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:168-72.

    8. Piipari R, Jaakkola JJ, Jaakkola N, Jaakkola MS: Smoking and asthma in adults. Eur Respir J 2004; 24:734-9.

    9. Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette, 1950-1995. J Toxicol Environ Health 1997;50:307-64.

    10. Bartal M. COPD and tobacco smoke. Monaldi Arch Chest Dis 2005;63:213-25.

    11. Stockley RA. Neutrophilic inflammation; “Don’t you go to pieces on me!”. Eur Respir J 2006;28:257-8.

    12. Rydell-Törmänen K, Uller L, Erjefalt JS. Direct evidence of secondary necrosis of neutrophils during intense lung inflammation. Eur Respir J 2006;28:268-74.

    13. Willemse BWM, Ten Hacken NHT, Rutgers B, Lesman-Leegte IGAT, Postma DS, Timens W. Effect of 1-year smoking cessation on airway inflammation in COPD and asymptomatic smokers. Eur Respir J 2005;26:835-45.

    14. Saetta M, Turato G, Maestrell P, et al. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Repir Crit Care Med 2001; 163: 1304–9.

    15. Jeffery P. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma. Thorax 1998; 53: 129–36.

    16. Roth M, Arora A, Barsky S, Kleerup E, Simmons M, Tashkin D. Airway inflammation in young marijuana and tobacco smokers. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 928–37.

    17. Kuschner W, D9Alessandro A, Wong H, et al. Dosedependent cigarette smoking-related inflammatory responses in healthy adults. Eur Respir J 1996; 9: 1989–94.

    18. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, et al. Decreased T lymphocytes infiltration in bronchial biopsies of subjects with severe chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allergy 2001; 31: 893–902.

    19.Lams B, Sousa A, Rees P, et al. Immunopathology of the small-airway submucosa in smokers with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1518–23.

    20. Seymour BW, Schelegle ES, Pinkerton KE, et al. Secondhand smoke increases bronchial hyperreactivity and eosinophilia in a murine model of allergic aspergillosis. Clin Dev Immunol 2003; 10: 35–42.

    21. Seymour BW, Pinkerton KE, Friebertshauser KE, Coffman RL, Gershwin LJ. Second-hand smoke is an adjuvant for T helper-2 responses in a murine model of allergy. J Immunol 1997; 159: 6169–75.

    22. Chalmers G, MacLeod K, Thomson L, Little S, McSharry C, Thomson N. Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma. Chest 2001; 120: 1917–22.

    23. McKay A, Komai-Koma M, MacLeod K, et al. Interleukin-18 levels in induced sputum are reduced in asthmatic and normal smokers. Clin Exp Allergy 2004; 34: 904–10.

    24. Verleden G, Dupont L, Verpeut A, Demedts M. The effect of cigarette smoke on exhaled nitric oxide in mild steroid-naive asthmatics. Chest 1999; 116: 59–64.

    25. MacNee W, Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 58–65.

    26. Caramori G, Papi A. Oxidants and asthma. Thorax 2004; 59: 170–173.

    27. Kwong K, Wu Z-X, Kashon M, et al. Chronic smoking enhances tachykinin synthesis and airway responsiveness in guinea pigs. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: 299–305.

    28. Carroll N, Perry S, Karkhanis A, et al. The airway longitudinal elastic fiber network and mucosal folding in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 244–8.

    29. Jarvis D, Chinn S, Lucynska C, Burney P. The association of smoking with sensitization to common environmental allergens: results from the European Community Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 934–40.

    30. DiFranza JR, Aligne CA, Weitzman M. Prenatal and postnatal environmental tobacco exposure and children’s health. Pediatrics 2004; 113:1007–15.

    31. Macaubas C, Klerk NH, Holt BJ, et al. Association between antenatal cytokine production and the development of atopy and asthma at age 6 years. Lancet 2003; 362:1192–7.

    32. Topp R, Thefeld W, Wichmann HE, Heinrich J. The effect of environmental tobacco smoke exposure on allergic sensitization and allergic rhinitis in adults. Indoor Air 2005 Aug;15(4):222-7.

    Sağlıklı günler dileğiyle…

    Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ