Etiket: Akciğer

Sigaranın, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve ateroskleroza eğilimi artırdığı, aynı zamanda AIDS’in hızlı klinik progresyonunda da önemli role sahip olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Sigaranın immun sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle bu tür sistemik hastalıklara yol açtığı düşünülmektedir. Sigara hücresel immünite elemanı olan T hücrelerinin çoğalımını baskılamakta; doğal öldürücü hücreler (natural killer) ve alveolar makrofaj fonksiyonlarını etkilemekte; Ig G ve Ig A’nın serum düzeylerinde düşüklüğe neden olmaktadır (1).

Sigaranın solunum sistemi enfeksiyonlarına eğilimi artırma nedenleri arasında, en önemlilerinden birisi T hücre yanıtının baskılanmasıdır. T hücre yanıtının baskılandığı durumlarda humoral immünite de dolaylı olarak negatif yönde etkilenmektedir. Tütün flavinoidlerinin prolizisi sonucu ortaya çıkan hidrokinon (HQ) ve katekol, T hücresinin IL-2 ye bağlı olarak çoğalmasını baskılamakta ve hücrenin S fazına girmesini engellemektedir. Sigaradaki katranın, ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu enzim inhibisyonu için 2 yada 3 sigara içilmesi yeterli olup, inhalasyon havasında bulunan bu maddeler bir dahaki sigara içimine kadar bu inhibisyonu devam ettirmekte ve her tekrar edilen sigara içimi ile bu kısır döngü sürdürülmektedir. Hidrokinon (HQ) hücre içinde bir nükleer transkripsiyon faktörü olan NF-’nin aktivasyonunu engelleyerek, hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engellemektedir. Hücre siklusu kontrol ağının bozulması aynı zamanda tümör progresyonu üzerinde de etkili olmaktadır (17).

Hayvan modelleri ve insanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda sigaranın pulmoner T hücre yanıtında belirgin supresyona yol açtığı gösterilmiştir. Hidrokinon (HQ) ve katekol, reaktif oksijen ürünlerinin fazla miktarda oluşumunu sağlayarak DNA hasarına yol açmaktadır. In vitro koşullarda yapılan çalışmalarda 50 M hidrokinon ve katekolün DNA sentezini bloke ettiği gösterilmiştir.

Sigara içenlerin BAL (bronko-alveolar lavaj) örneklerinde, hidrokinon ve katekolün T hücrelerinin mitojenlere karşı olan proliferatif cevabını ve alveolar makrofajların sitokin (IL-1) üretim ve salımını azalttığı; ayrıca yardımcı (helper ) ve baskılayıcı (supressör) T hücreleri arasındaki oranı değiştirdiği gösterilmiştir (5).

Bronş assosiye lenfoid doku (BALT), immün sistemin akciğerlerdeki komponentlerinden biri olup; follikül oluşturan lenfosit toplulukları, yüksek endotelial venüller, intraepitelial lenfositler ve M hücrelerinden oluşmuştur. Ancak bazı çalışmalar BALT’ın sigara içen kişilerde saptanabileceğini, sigara alışkanlığı olmayan kişilerde ise mevcut olmadığını göstermiştir. BALT’ın partikül şeklindeki antijenlere, özellikle sigara içerek inhale edilen antijenik yapıdaki moleküllere, karşı geliştiği belirtilmektedir (2-4).

Sigaranın periferik hava yollarında, özellikle subepitelyal bölgede, inflamasyona yol açtığı bilinmektedir. Normal bir akciğerde goblet hücreleri santral hava yollarında saptanırken, periferik hava yollarında ise nadir olarak saptanır. Sigara içenlerde ise periferik hava yollarında goblet hücre popülasyonu yanında nötrofillerin de arttığını görmekteyiz. Nötrofiller goblet hücrelerinin sekretuar fonksiyonunu arttırmakta ve aşırı mukus salınımına yol açmaktadır. Ayrıca santral, periferik havayolları, subepitel ve epitel dokusunda CD8 + T hücre, makrofaj infiltrasyonu akciğerdeki yaygın inflamasyonun kanıtlarıdır (6). Niewoehner ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, akciğer fonksiyonları normal olan sigara içicilerin bronş epitelinde, makrofaj ve CD45 taşıyan hücrelerin arttığı gösterilmiştir. Astmatik hastalarda hava yollarının dış yüzeyi olan adventisya tabakasında bu inflamatuar hücrelerin birikimi gözlenirken, sigaraya bağlı obstrüktif akciğer hastalığı gelişen hastalarda ise, inflamasyonun iç yüzeyde olduğu ve hava yolunun çapının bu sebeple daraldığı bildirilmektedir (7).

Sigara içmek, 4000 in üzerinde biyoaktif partikülü duman şeklinde solumak demektir. Bu biyoaktif komponentler, konağın hücre içi ve hücre dışı DNA P-450 ve glutatyon transferaz gibi detoksifikasyon sistemleriyle etkileşime girmektedir. Böylece oksidatif kaynaklı bir stres meydana getirilmekte ve immün sistem aktivasyonu ile inflamatuar sistem devreye sokulmaktadır. Sigara içenlerde, dolaşımdaki makrofajların sayısının arttığı ve bu hücrelerden oksijen radikal salınımının arttığı gösterilmiştir (8). Çeşitli çalışmalarda sigara içimi ile endotele, trombosi ve lökosit adezyonunun arttığı, trombositlerin agregasyonunun kolaylaştığı ve bu yolla sigaranın ateroskleroza zemin hazırladığı gösterilmiştir. Yine bu kişilerde C-reaktif protein, interselüler adezyon molekülleri ve nötrofil sayısının artışı ile aterosklerozdan dolayı mortalitede artış arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Ateroskleroz plağında bu inflamatuar reaksiyonların progresyonu, plağın rüptürüne ve tromboza yol açabilmektedir. İnflamasyon ve beraberinde eşlik eden pro-oksidan proçes, aynı zamanda karsinogenezisin pek çok evresinden de sorumlu tutulmaktadır (9).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) gelişmesinde en önemli faktörlerden biri, bilindiği gibi, sigara içmektir. Proteaz ve antiproteazlar arasındaki denge, patogenezdeki faktörlerden biridir. Yine bu denge içerisinde de, oksidatif sistemi devrede görmekteyiz. Oksidatif stresin, akciğer makrofajlarının nükleer ve mitokondrial genomlarında genetik hasara yol açtığı bildirilmektedir (10).

Yoğun sigara içenlerde mukozal yüzeylerde bulunan sekretuar Ig A’nın azaldığı, yine bu kişilerde epitelyal baş ve boyun tümörlerinin görülme olasılığının arttığı belirtilmiştir. Sigara içen bireyler üzerinde yapılan bir başka çalışmada, mukozal yüzeyden ve bronko-alveolar lavaj ile alınan materyellerde sekretuar Ig A’nın azaldığı ve lokal antikor düzeylerinin yetersiz olduğu gösterilmiştir. Sigara içimi immüniteyi direk yolla etkilediği gibi; mukus yapımı, serbest oksijen radikali üretimi gibi sekonder faktörlerin yapımını da değiştirerek, indirekt yolla vücudun savunma mekanizmalarını bozmaktadır.

Sigara içimi ile pek çok kanserojen madde vücuda alınmakta olup, bunlardan birisi de polisiklik hidrokarbonlardır (PAH) . PAH grubu elemanı olan benzopyrene, sitokrom P450 (CYP) ile katalize edilmekte, daha sonra hücre DNA’sına bağlanmaktadır. Doku DNA’ larında bu toksik madde seviyesi karsinojen maddeye ne kadar maruz kalındığı hakkında bize kantitatif bilgi verebilmektedir. Bronkoalveolar makrofajlar (BAM), inhale partiküllere karşı defansta oldukça önemli immün sistem elamanlarıdır. BAM’daki bu karsinojen maddelerin metabolizması ve bioaktivasyonu kanser etiyolojisinde oldukça önemlidir. Son yapılan çalışmalarda CYP enzimlerinden olan CYP1 A1, CYP1 B1, CYP3 A4 ve CYP3 A5’in, PAH prokarsinojenlerini aktive ederek, akciğer kanser oluşumunda rol oynadığı belirtilmektedir (15).

Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, sigaranın majör komponentlerinden biri olan nikotine, kronik olarak maruz kalım durumlarında antikor yapımının ve antijene bağlı T hücre sinyalizasyonunun inhibe edildiği gösterilmiştir. Ayrıca inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve sensitif intraselüler kalsiyum depolarında azalma; bunun sonucunda T hücre fonksiyonlarında bozulma meydana geldiği bildirilmiştir. Kalsiyum depoları, hücrenin nükleusu ile sitoplazması arasındaki iletişim için kritik derecede önemli olup, eksikliğinde hücrenin G0/G1 fazından S fazına geçişi bloke olmaktadır. Yine uzun süre nikotine maruz kalındığı durumlarda, T hücre anerjisinin geliştiği de bildirilmektedir (11).

Langerhans hücreleri, oral mukoza ve derinin epitel tabakasında yerleşimli, immün sistemin oldukça önemli elemanlarından biri olup, lenfosit aktivasyonu ve antijen sunumuyla ilgilidir. Hücresel immünitenin önemli komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinin, viral, fungal infeksiyonlar ve neoplastik değişikliklerin engellenmesinde de oldukça önemli görevleri vardır. Yaşla birlikte hücresel immünitede ve onun komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinde sayı ve fonksiyonca azalma meydana geldiğinden, yukarıda bahsedilen enfeksiyonlar ve maligniteye eğilim artmaktadır (12-13). Yapılan çalışmalarda sigara içen kişilerde, oral kavite ve dudakta, epitel langerhans hücre sayısında belirgin azalma olduğu ve bu etkinin yaşla birlikte görülen azalmadan daha ciddi olduğu belirtilmiştir. Oral mukoza, sigaradaki kanserojen maddelerden benzopyrene karşı geçirgendir. Langerhans hücreleri ise savunmada oldukça önemli lokal immün sistem elemanı olarak görev yapmaktadır. Oysa sigara içenlerde, sigara; bu hücrelerin azalmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına; dolayısıyla lokal bariyerin kırılmasına yol açmaktadırlar. Sigara içen kişilerde oral mukoza ve servikal mukoza kanserlerinin sigara içmeyenlere göre daha sık görülme nedenlerinden birisinin, langerhans hücrelerindeki azalmaya bağlı olduğu bildirilmektedir (14).

Sigara içenlerde periodontitis gelişme olasılığı, içmeyen bireylere göre daha yüksektir. Periodontitisli sigara içen bireylerin salya ve ağız çalkalama suyunda bakılan nötrofil sayısı ve elastaz seviyesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Elastaz enziminin periodontitisden korunmada ve hastalığın iyileşmesinde önemli bir rolü vardır. Sigara içenlerde doku onarımının geciktiği ve tam olmadığı yönündeki yayınlar bu enzimin rolünü açığa koymaktadır. Sigara damar duvarlarında konstrüksiyona ve permeabilitede azalmaya; bu durum ise nötrofillerin migrasyonunun bozulmasına yol açmaktadır. Sigara aynı zamanda, nötrofil kemotaksisini inhibe etmekte, hücre membranını paralize etmektedir. Tüm bu negatif etkiler nötrofil fonksiyon bozukluğuna yol açmaktadır (16).

Sonuç olarak; sigaranın immün sistemde baskılayıcı etkisi özellikle T, B hücreleri ve makrofajlar üzerine olmaktadır. Hücresel, humoral ve fagositer immün sistem hücrelerinin fonksiyonlarını, özellikle çoğalma kabiliyetlerini, bozarak vücudun defans mekanizmalarını kırmakta, bu yolla tekrarlayan kronik enfeksiyonlar, kanser ve ateroskleroz gibi hastalıklara yol açmaktadır.

Sigaranın, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve ateroskleroza eğilimi artırdığı, aynı zamanda AIDS’in hızlı klinik progresyonunda da önemli role sahip olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Sigaranın immun sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle bu tür sistemik hastalıklara yol açtığı düşünülmektedir. Sigara hücresel immünite elemanı olan T hücrelerinin çoğalımını baskılamakta; doğal öldürücü hücreler (natural killer) ve alveolar makrofaj fonksiyonlarını etkilemekte; Ig G ve Ig A’nın serum düzeylerinde düşüklüğe neden olmaktadır (1).

Sigaranın solunum sistemi enfeksiyonlarına eğilimi artırma nedenleri arasında, en önemlilerinden birisi T hücre yanıtının baskılanmasıdır. T hücre yanıtının baskılandığı durumlarda humoral immünite de dolaylı olarak negatif yönde etkilenmektedir. Tütün flavinoidlerinin prolizisi sonucu ortaya çıkan hidrokinon (HQ) ve katekol, T hücresinin IL-2 ye bağlı olarak çoğalmasını baskılamakta ve hücrenin S fazına girmesini engellemektedir. Sigaradaki katranın, ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu enzim inhibisyonu için 2 yada 3 sigara içilmesi yeterli olup, inhalasyon havasında bulunan bu maddeler bir dahaki sigara içimine kadar bu inhibisyonu devam ettirmekte ve her tekrar edilen sigara içimi ile bu kısır döngü sürdürülmektedir. Hidrokinon (HQ) hücre içinde bir nükleer transkripsiyon faktörü olan NF-’nin aktivasyonunu engelleyerek, hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engellemektedir. Hücre siklusu kontrol ağının bozulması aynı zamanda tümör progresyonu üzerinde de etkili olmaktadır (17).

Hayvan modelleri ve insanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda sigaranın pulmoner T hücre yanıtında belirgin supresyona yol açtığı gösterilmiştir. Hidrokinon (HQ) ve katekol, reaktif oksijen ürünlerinin fazla miktarda oluşumunu sağlayarak DNA hasarına yol açmaktadır. In vitro koşullarda yapılan çalışmalarda 50 M hidrokinon ve katekolün DNA sentezini bloke ettiği gösterilmiştir.

Sigara içenlerin BAL (bronko-alveolar lavaj) örneklerinde, hidrokinon ve katekolün T hücrelerinin mitojenlere karşı olan proliferatif cevabını ve alveolar makrofajların sitokin (IL-1) üretim ve salımını azalttığı; ayrıca yardımcı (helper ) ve baskılayıcı (supressör) T hücreleri arasındaki oranı değiştirdiği gösterilmiştir (5).

Bronş assosiye lenfoid doku (BALT), immün sistemin akciğerlerdeki komponentlerinden biri olup; follikül oluşturan lenfosit toplulukları, yüksek endotelial venüller, intraepitelial lenfositler ve M hücrelerinden oluşmuştur. Ancak bazı çalışmalar BALT’ın sigara içen kişilerde saptanabileceğini, sigara alışkanlığı olmayan kişilerde ise mevcut olmadığını göstermiştir. BALT’ın partikül şeklindeki antijenlere, özellikle sigara içerek inhale edilen antijenik yapıdaki moleküllere, karşı geliştiği belirtilmektedir (2-4).

Sigaranın periferik hava yollarında, özellikle subepitelyal bölgede, inflamasyona yol açtığı bilinmektedir. Normal bir akciğerde goblet hücreleri santral hava yollarında saptanırken, periferik hava yollarında ise nadir olarak saptanır. Sigara içenlerde ise periferik hava yollarında goblet hücre popülasyonu yanında nötrofillerin de arttığını görmekteyiz. Nötrofiller goblet hücrelerinin sekretuar fonksiyonunu arttırmakta ve aşırı mukus salınımına yol açmaktadır. Ayrıca santral, periferik havayolları, subepitel ve epitel dokusunda CD8 + T hücre, makrofaj infiltrasyonu akciğerdeki yaygın inflamasyonun kanıtlarıdır (6). Niewoehner ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, akciğer fonksiyonları normal olan sigara içicilerin bronş epitelinde, makrofaj ve CD45 taşıyan hücrelerin arttığı gösterilmiştir. Astmatik hastalarda hava yollarının dış yüzeyi olan adventisya tabakasında bu inflamatuar hücrelerin birikimi gözlenirken, sigaraya bağlı obstrüktif akciğer hastalığı gelişen hastalarda ise, inflamasyonun iç yüzeyde olduğu ve hava yolunun çapının bu sebeple daraldığı bildirilmektedir (7).

Sigara içmek, 4000 in üzerinde biyoaktif partikülü duman şeklinde solumak demektir. Bu biyoaktif komponentler, konağın hücre içi ve hücre dışı DNA P-450 ve glutatyon transferaz gibi detoksifikasyon sistemleriyle etkileşime girmektedir. Böylece oksidatif kaynaklı bir stres meydana getirilmekte ve immün sistem aktivasyonu ile inflamatuar sistem devreye sokulmaktadır. Sigara içenlerde, dolaşımdaki makrofajların sayısının arttığı ve bu hücrelerden oksijen radikal salınımının arttığı gösterilmiştir (8). Çeşitli çalışmalarda sigara içimi ile endotele, trombosi ve lökosit adezyonunun arttığı, trombositlerin agregasyonunun kolaylaştığı ve bu yolla sigaranın ateroskleroza zemin hazırladığı gösterilmiştir. Yine bu kişilerde C-reaktif protein, interselüler adezyon molekülleri ve nötrofil sayısının artışı ile aterosklerozdan dolayı mortalitede artış arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Ateroskleroz plağında bu inflamatuar reaksiyonların progresyonu, plağın rüptürüne ve tromboza yol açabilmektedir. İnflamasyon ve beraberinde eşlik eden pro-oksidan proçes, aynı zamanda karsinogenezisin pek çok evresinden de sorumlu tutulmaktadır (9).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) gelişmesinde en önemli faktörlerden biri, bilindiği gibi, sigara içmektir. Proteaz ve antiproteazlar arasındaki denge, patogenezdeki faktörlerden biridir. Yine bu denge içerisinde de, oksidatif sistemi devrede görmekteyiz. Oksidatif stresin, akciğer makrofajlarının nükleer ve mitokondrial genomlarında genetik hasara yol açtığı bildirilmektedir (10).

Yoğun sigara içenlerde mukozal yüzeylerde bulunan sekretuar Ig A’nın azaldığı, yine bu kişilerde epitelyal baş ve boyun tümörlerinin görülme olasılığının arttığı belirtilmiştir. Sigara içen bireyler üzerinde yapılan bir başka çalışmada, mukozal yüzeyden ve bronko-alveolar lavaj ile alınan materyellerde sekretuar Ig A’nın azaldığı ve lokal antikor düzeylerinin yetersiz olduğu gösterilmiştir. Sigara içimi immüniteyi direk yolla etkilediği gibi; mukus yapımı, serbest oksijen radikali üretimi gibi sekonder faktörlerin yapımını da değiştirerek, indirekt yolla vücudun savunma mekanizmalarını bozmaktadır.

Sigara içimi ile pek çok kanserojen madde vücuda alınmakta olup, bunlardan birisi de polisiklik hidrokarbonlardır (PAH) . PAH grubu elemanı olan benzopyrene, sitokrom P450 (CYP) ile katalize edilmekte, daha sonra hücre DNA’sına bağlanmaktadır. Doku DNA’ larında bu toksik madde seviyesi karsinojen maddeye ne kadar maruz kalındığı hakkında bize kantitatif bilgi verebilmektedir. Bronkoalveolar makrofajlar (BAM), inhale partiküllere karşı defansta oldukça önemli immün sistem elamanlarıdır. BAM’daki bu karsinojen maddelerin metabolizması ve bioaktivasyonu kanser etiyolojisinde oldukça önemlidir. Son yapılan çalışmalarda CYP enzimlerinden olan CYP1 A1, CYP1 B1, CYP3 A4 ve CYP3 A5’in, PAH prokarsinojenlerini aktive ederek, akciğer kanser oluşumunda rol oynadığı belirtilmektedir (15).

Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, sigaranın majör komponentlerinden biri olan nikotine, kronik olarak maruz kalım durumlarında antikor yapımının ve antijene bağlı T hücre sinyalizasyonunun inhibe edildiği gösterilmiştir. Ayrıca inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve sensitif intraselüler kalsiyum depolarında azalma; bunun sonucunda T hücre fonksiyonlarında bozulma meydana geldiği bildirilmiştir. Kalsiyum depoları, hücrenin nükleusu ile sitoplazması arasındaki iletişim için kritik derecede önemli olup, eksikliğinde hücrenin G0/G1 fazından S fazına geçişi bloke olmaktadır. Yine uzun süre nikotine maruz kalındığı durumlarda, T hücre anerjisinin geliştiği de bildirilmektedir (11).

Langerhans hücreleri, oral mukoza ve derinin epitel tabakasında yerleşimli, immün sistemin oldukça önemli elemanlarından biri olup, lenfosit aktivasyonu ve antijen sunumuyla ilgilidir. Hücresel immünitenin önemli komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinin, viral, fungal infeksiyonlar ve neoplastik değişikliklerin engellenmesinde de oldukça önemli görevleri vardır. Yaşla birlikte hücresel immünitede ve onun komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinde sayı ve fonksiyonca azalma meydana geldiğinden, yukarıda bahsedilen enfeksiyonlar ve maligniteye eğilim artmaktadır (12-13). Yapılan çalışmalarda sigara içen kişilerde, oral kavite ve dudakta, epitel langerhans hücre sayısında belirgin azalma olduğu ve bu etkinin yaşla birlikte görülen azalmadan daha ciddi olduğu belirtilmiştir. Oral mukoza, sigaradaki kanserojen maddelerden benzopyrene karşı geçirgendir. Langerhans hücreleri ise savunmada oldukça önemli lokal immün sistem elemanı olarak görev yapmaktadır. Oysa sigara içenlerde, sigara; bu hücrelerin azalmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına; dolayısıyla lokal bariyerin kırılmasına yol açmaktadırlar. Sigara içen kişilerde oral mukoza ve servikal mukoza kanserlerinin sigara içmeyenlere göre daha sık görülme nedenlerinden birisinin, langerhans hücrelerindeki azalmaya bağlı olduğu bildirilmektedir (14).

Sigara içenlerde periodontitis gelişme olasılığı, içmeyen bireylere göre daha yüksektir. Periodontitisli sigara içen bireylerin salya ve ağız çalkalama suyunda bakılan nötrofil sayısı ve elastaz seviyesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Elastaz enziminin periodontitisden korunmada ve hastalığın iyileşmesinde önemli bir rolü vardır. Sigara içenlerde doku onarımının geciktiği ve tam olmadığı yönündeki yayınlar bu enzimin rolünü açığa koymaktadır. Sigara damar duvarlarında konstrüksiyona ve permeabilitede azalmaya; bu durum ise nötrofillerin migrasyonunun bozulmasına yol açmaktadır. Sigara aynı zamanda, nötrofil kemotaksisini inhibe etmekte, hücre membranını paralize etmektedir. Tüm bu negatif etkiler nötrofil fonksiyon bozukluğuna yol açmaktadır (16).

Sonuç olarak; sigaranın immün sistemde baskılayıcı etkisi özellikle T, B hücreleri ve makrofajlar üzerine olmaktadır. Hücresel, humoral ve fagositer immün sistem hücrelerinin fonksiyonlarını, özellikle çoğalma kabiliyetlerini, bozarak vücudun defans mekanizmalarını kırmakta, bu yolla tekrarlayan kronik enfeksiyonlar, kanser ve ateroskleroz gibi hastalıklara yol açmaktadır.