Bir Site

Kategori: Dahiliye – İç Hastalıkları

  • Kahve iyidir!

    KAHVE İYİDİR !

    Kahve denince insanın aklına keyif geliyor…

    Kahve sadece bir tat değil, aynı zamanda sohbet, dostluk, arkadaşlık demek…

    Ama ne yazık ki, her keyifli şey gibi sağlığa zararlı olarak algılandı hep.

    Hatta kahvenin pankreas kanserine neden olduğu bile ileri sürüldü.

    Yapılan bazı çalışmalar, pankreas kanseri sıklığı ile kahve kullanımı arasında paralellik olduğunu istatistiksel olarak gösterdi ve kahve uzun yıllar pankreas kanserine neden olan bir içecek olarak anıldı.

    Saptamanın yanlışlığı ancak yakın zamanlarda anlaşılabildi. Kahve tiryakilerinin iyi birer sigara içicisi ve sigaranın pankreas kanseri sebeplerinden biri olması kahveyle ilgili bu yanlış inanışın nedeniydi.

    Ne demiş Mark Twain?

    “Üç tür yalan vardır. Pembe yalanlar, kuyruklu yalanlar ve istatistik…”

    Çok hoş ama bu önerme doğru değil tabii, istatistik masumdur hep.

    Doğru istatistik model kullandığınızda “yanıltan” istatistik değil, onun yorumudur. Gerçekte istatistik, bilimin ve aklın en büyük yardımcısıdır.

    Geçtiğimiz günlerde dünyanın en saygın tıp dergilerinden biri olan New England Journal of Medicine'da çok önemli bir makale yayımlandı.

    Çalışma, yaşları 50-71 arasında değişen 229.119 erkek ve 173.141 kadın denek içeriyordu ve 1995-2008 yılları arasında gerçekleştirilmişti.

    Sonuç şaşırtıcıydı.

    “Günde 2-3 fincan kahve içen erkeklerde, içmeyenlere göre ölüm riski %10, kadınlarda ise %13 azalıyordu”.

    Bu bulgular, kahvenin üzerindeki kara bulutları dağıtmaya yeter mi, bilinmez.

    Nitekim birçok başka klinik veri, kahve kullanımının damar sertliği için risk olan düşük ağırlıklı kan yağlarını (low density lipoprotein) yükselttiğini, kan basıncında geçici de olsa bir artışa neden olduğunu ve kalp hastalığı için risk taşıdığını gösteriyor.

    Ancak bu ilişkilerde tıpkı pankreas kanserinde olduğu gibi sigaranın ne kadar parmağı var, net belli değil.

    “New England Journal of Medicine” dergisinde yayımlanan çalışma sonuçları sigara ve kahve ilişkisine de bir yanıt veriyor.

    Çalışma, sigara ile beraber kahve içenlerde ölüm oranının yüksek olduğunu ortaya koyuyor.

    Yani kahvenin yaşamı uzatması için tütün kullanılmaması kesin gerekiyor.

    Bir diğer önemli nokta da günde içilen kahve miktarı…

    Eğer fincan sayısı artıyorsa denge tersine dönüyor ve risk hiç kahve içmeyenlere göre artıyor.

    Çalışma, ölüm riskinin günde 6 fincan ve daha fazla sayıda kahve içen erkeklerde içmeyenlere göre %10, kadınlarda ise %15 daha fazla olduğunu gösteriyor.

    Çalışma sonucunda ulaşılan bir diğer önemli sonuç ise kahvenin kanserden ölüm riski üzerine etki etmiyor olması…

    Yani kahve kanser riskinden korumuyor.

    Doğru yorumlar için yeni verilere ve çalışmalara gereksinim olduğu çok açık.

    Ama benim kendi hesabıma öğrendiğim; sigara içmeyenler için günde 2-3 fincan kahve iyidir.

    Buna çok sevindim, dedim ya, kahve benim için dostluktur, sohbettir, keyiftir.

    Hatta biraz daha fazlası, aynı zamanda bir dostun da adıdır.

    Prof Dr Hamdi Akan…

    Gerçek bir bilim insanı, iyi bir dost ve tanıdığım en iyi kahve sever…

    Eğer bir kahve tiryakisiyseniz, bir gün benim bayram günü yaptığımı yapın.

    Kendinize bir fincan kahve hazırlayın, elinize sevgili Hamdi ağabeyin “Kahve ve Sağlık” isimli kitabını alın, okumanın ve kahvenin zevkini çıkarın.

  • Kanser olmak ve bir mektup

    Geçtiğimiz günlerde tedavi sonrasında tamamen sağlığına kavuşan eski bir lösemi hastamızdan bir mektup aldım. Mektupta yazanlar, hastaların takibi sırasında doğru yapıyoruz sandığımız bir çok şey konusunda yanıldığımızı, yıllar öncesinde “hastalık yok, hasta vardır” diyen Hipokrat'ın halen haklılığını sürdürdüğünü açıkça gösteriyordu.
    Sevgili Sevcan mektubunda diyordu ki;
    “Kanserin genelde sebepleri arasında sinir ve stres de belirtilir, 'kanser oldum' dediğinde insanlar hemen geçmişte üzüldüğün bir şeyler olduğunu varsayarlar ve ona yorarlar. Heh, işte ben bu tez için kesinlikle anti tez olarak yaratılmiş bir hastayım. Hani sanki insanların yüzyıllardır süregelen bu önyargısını yıkmak için bir hasta seçilmesi gerekmis ve en üzülmeyecek kişi kim olabilir diye bir düşünmüşler ve o “ben” olmuşum gibi…”
    Bu cümleler, 'moralini sağlan tut' öğütleri ile tedavi edilmeye çalışılan hastalar için yazılmış sanki. “Moralini sağlam tut” zorlaması, hastaların yaşadıkları o büyük travmaya, onca sıkıntı, korku ve endişeye bir de 'moralimi sağlam tutmalıyım' kaygısı ekliyor. Bu konuda yapılan bilimsel çalışmaların hiç biri tek başına stres faktörünün kansere neden olduğunu, stresli olanların tedaviye daha kötü yanıt verdiğini ikna edici bir biçimde gösteremedi.
    Ülkemizde bu inanış, neden bilmiyorum ama çok güçlü ne yazık ki. Mesela başka bir dilde ' beni kanser ettin' diye bir deyim var mıdır, bilmiyorum.
    Oysa kanser tanısı alan hastaların o dönemde yaşadıkları travmayı, üzüntüyü, kızgınlığı rahatça yaşamalarına olanak sağlamak lazım.
    Sevcan'ın mektubuna geri dönelim…
    “O dönemlerimde içime kapanmıştım. Ama bunun yaşadığım buhranla bir alakası yoktu. Sadece ben hastalik sürecimi Gloria Gaynor'dan “I will survive” tadında yaşayacağım sanırken birden Mahsun Kırmızıgül'den “yıkılmadım ayaktayım” klibinde bulmuştum kendimi.”
    Yani Sevcan, bizim hastalardan beklediğimiz gibi cesurca, korkmadan bu süreci geçiremediğini söylemeye çalışıyor belki de.
    “Metin olmalısın, cesur olmalısın” sözleri kanserli hastalara en çok söylenen sözlerdendir. Oysa metin olmak o kadar kolay mı?
    Sevgili Sevcan hastalık sürecini bizim varsayımlarımızın, “öyle olması gerekir” ön yargılarımızın tam tersine yaşamış.
    Sağlık çalışanları ile ilişkisi ve onları değerlendirmeleri de her şeyi yeni baştan düşünmemiz gerekliliğini gösteriyor.
    “… nedense hastanede tanışmamam gereken bir insan gibi gelmisti. Sanki Starbucks'ta kasa sırası beklerken, yanlışlıkla önüne geçtiğim, sonra farkettiğimde 'yo yo siz buyrun lütfen' diye yerini feda eden tatlı kadındı. Ya da ne bileyim D&R'da ayni kitaba elimizi uzattığımız, hafiften mahcupça gülümsediğimiz birisi de olabilirdi… Ama hastanede beni tedavi eden biri olamazdı…
    Söz ettiği hekimin neden onun hekimi olamayacağının ipucu şu cümlelerinde saklıydı aslında.
    “Audrey Hepburn filmlerinden bahsettik, hayranlığımı görünce beni kortizondan şişmiş patates suratımla Audrey Hepburn'e benzetti. O sırada merhum Audrey Hepburn muhtemelen mezarında ters döndü.
    Mesaj çok açık değil mi? Bana, ne kadar acıtırsa acıtsın, yalan söylemeyin.
    Onun hissettikleri elbette çok “subjektif” olabilir. Ancak yazdıkları tıpta hastalık bulgularının, klinik, laboratuar ve radyolojik verilerin arasına saklanan, kimi zaman belki de 'profesyonel deformasyon' nedeniyle göremediğimiz, hastalıktan tamamen bağımsız “bireysel” farklılıkların önemini bize hatırlatıyor.
    Günümüzde çağdaş tıp uygulamaları bile bu bakış açısıyla yeniden tartışılıyor. Elbette 'kanıta dayalı tıp bilgisi' önemli ama bireysel farklılıklar da bir o kadar önemli. Yüzlerce hastanın verileri kullanılararak elde edilen genel doğrulardan yola çıkmanın sakıncaları olduğunu, hekimlerin konfeksiyon satan değil, elbise diken terziler gibi olması gerektiğini söyleyenler var. Tabii, modayı izlemeden, yani güncel gelişmeleri bilmeden iyi terzi olunamayacağının da farkında olarak.
    İşleyen bu süreçte sevgili Sevcan'ın ve onun gibilerin bize öğreteceği çok şey var. Söylediklerine mutlaka kulak vermeliyiz.

  • Yaşasın çikolata

    Yaşasın çikolata

    İnsanlık çikolata ve sigara ile eş zamanlı olarak tanıştı. Her ikisi de Amerika'nın keşfiyle beraber yeni kıtadan Avrupa'ya getirilen yeni tatlardı.

    Yakın zamana kadar çikolatanın tıpkı sigara gibi sağlığımızın düşmanlarından biri olduğu inancı yaygındı. Ancak bu inanış son zamanlarda yapılan bilimsel çalışmalarla tamamen değişmiştir.

    Son iyi haber geçtiğimiz yıl Paris'te yapılan Avrupa Kardiyoloji Derneği Kongresinden geldi. İngiliz araştırmacılar, çikolata yiyen kişilerin yemeyenlere göre %37 oranında daha az kalp ve damar sistemi hastalıklarına yakalandığını bildirdiler. Çalışma sonuçlarına göre “inme” riski de çikolata yiyenlerde %29 oranında daha azdı.

    Cambridge Üniversitesinde yapılan bu bilimsel çalışmada yer alan araştırmacılardan Dr Adrian Buitrago-Lopez diyor ki; “elbette çok çikolata tüketilmesini önermiyoruz ancak az miktarda çikolata yiyenlerde kalp hastalığı riskinin yemeyenlere göre daha düşük olduğu su götürmez bir gerçektir.”

    Çalışma sonuçlarını gerçekten de yabana atmamak lazım. Çünkü çalışma aslında birden çok klinik çalışmanın bir meta analizi niteliğinde. Yani çalışmadan elde edilen son sonuç birbirinden farklı 7 klinik çalışmanın birlikte yorumlanmasıyla ortaya çıkıyor.

    Çalışma, bu etkinin çikolata tipinden bağımsız olduğunu ortaya koyuyor. Değerlendirme sonuçlarına bakarsanız bitter veya sütlü çikolata tüketmek eşdeğer oranda kalp ve dolaşım sistemi hastalıklarının önlenmesine katkı sağlıyor. Çikolata barlar, çikolatalı içecekler, bisküviler ve tatlıların tümü de eşdeğer etki ile dolaşım sistemimizi koruyor.

    Burada kritik olan tüketilen çikolatanın miktarı gibi görünüyor. Araştırmacılar, çikolatanın günde sadece tek defa ve az miktarda tüketilmesini öneriyor. Çünkü çalışma sonucuna göre çikolata kullanım sıklığı ve miktarı ile bu risklerin azalma oranları arasında bir ilişki yok. Yani çikolatayı az miktarda yemek ile çok yemek arasında bir farklılık oluşmuyor.

    Çalışmaya temel oluşturan 7 klinik çalışmanın 5'inde çok net biçimde koroner arter hastalığı yanında bu hastalıktan ölüm oranlarının da belirgin olarak azaldığı görülüyor. Dahası, ilginç bir biçimde çikolata tüketen erkeklerde şeker hastalığına yatkınlıkta azalıyor ancak benzer etki kadınlar için söz konusu olmuyor.

    Dr Buitrago-Lopez ve arkadaşlarına sorarsanız, söz konusu bu etki kakao içinde bulunanpolifenollere bağlı olarak ortaya çıkıyor. Polifenoller, damar iç duvarını döşeyen endotel hücre fonksiyonlarını iyileştirmek, pıhtılaşmayı sağlayan trombosit isimli hücrelerin etkilerini sınırlandırmak ve pıhtı oluşumuna engel olmak gibi fonksiyonları olan bileşiklerdir. Bu etkileri yanı sıra kan basıncının düzenlenmesi, insülin direncinin kırılması ve kan lipitlerinin düzenlenmesi üzerine de olumlu etkiler göstermektedir.

    Buitrago-Lopez ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışma geçtiğimiz yıl ünlü İngiliz tıp dergisi British Medical Journal'da “Chocolate consumption and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis” ismiyle yayımlandı. Meraklıları makaleye kolayca ulaşabilirler.

    Buitrago-Lopez ve arkadaşlarının bulgularını destekleyen bir başka çalışma ise 2010 yılında Avustralyalı bilim adamları tarafında yayımlandı. Bu da tıpkı ilk özetlediğim çalışma gibi bir meta analizdi ve toplam 13 çalışma sonuçları temel alınarak değerlendirme yapılmıştı.

    Bu çalışma, kakao'nun içinde bulunan ve antioksidan özellik gösteren flavanol içeriği yüksek çikolata ve bitter çikolata ile ilgiliydi ve bu çikolataların tüketiminin kan basıncının düzenlenmesine katkı sağladığını gösteriyordu. Kan basıncındaki düşüklük hem büyük (sistolik) hem de küçük (diyastolik) tansiyon değerleri için de geçerliydi. Ancak bu etki kan basıncı sistolik 140 ve diyastolik 80 mmHg değerinin altında olan bireyler için söz konusu değildi. Yani çikolata normal kan basıncına sahip olanlarda kan basıncı değerlerinin daha da düşmesine neden olmuyordu.

    Son bilimsel veriler, benim gibi çikolata severlerin içini oldukça rahatlattı.

    O halde çikolata seven bayanlar ve baylar ne duruyoruz; buyurun çikolataya.

    Ama unutmayalım, günde sadece bir defa ve az miktarda…

  • Sessiz tiroidit, gebelik tiroiditi , subakut tiroidit nedir? Tedavisi takibi nasıl olmalıdır? Farkları nelerdir?

    Tiroiditler denildiginde akilimiza tiroid bezi iltihaplari gelir ki bunlar cok cesitlidir. Cok az bir kismi mikroplara bagli olarak iltihapli gelisir ve bunlara akut tiroiditletdenir. Biz bu makalede bu tiroiditlerden bahsetmeyecegiz. Bizim asil irdelyecegimiz subakut tiroiditler, sessiz tiroiditler ve gebelikte ve sonrasinda gelisen mikropsuz iltihabi tiroiditlerdir. Bunlarin nasilgelistigi, niye gelistigi, nasil tedavi edilmeleri gerektigi, ne kadar takip edilmeleri gerektigi ve nasil bir yaklasimla ayirici tanilarinin yapilmasi gerektigi her zaman biz hekimletin en buyuk sorunlarindan olmustur. Dolayisiyla da hastalar genellikle yanlis tani konarakyanlis takip ve tedavi almislardir. Cogu kalici hipotiroidi zaddedilmis veya Graves hastasi zannedilmis ve cok agresif tirod tedavilerine maruz birakilmislar ve sonucta omur boyu ilac mahkumu olmuslardir. Halbuki buhastaliklarin tumubuyuk oranda gecicidir. Evet yanlis duymadiniz …. Bu hastaliklarin hemen tumu gecicidir. Tamamen atlatabiliriz. Asla kalici bir zehirli veya tembel guatr durumu yoktur. Hersey en gec alti ay icinde gecer. Ancak dogru tani konur ve tedavi edilirse bu durum boyle olur maalesef….
    Demek ki hastaligi basta tanimlamak cok onemlidir. Aslinda uc hastalik da birbirine cok benzer.. Immun temellidir. Subakut tiroiditte oncesinde viral bir enfeksiyon gecirmis olma ihtimalimiz yuksektir. Boyun on bolgemizde tirod bezimizin oldugu bolgede siddetli bir hassasiyet ve agri ile baslar. Usume titreme kirginlik ates hafifce yapar. Sedimentasyon ve crp yuksekligi ile seyreder. Tiroid otoantikorlari negatiftir. Ilk ay tirotoksikoz dedigimiz zehirli tiroidit fazidir sonra hafifce hipotroidi ve / veya otiroid fazina kayar… Ve sedimentassyon crp normale doner. Bu donemde tedavi olarak sadece nonsteroid antiinflamatuar ajanlar, cok zorda kalinirsa steroidlerden faydalanir hekimler… Asla tiroid hormonu veya antitiroid ilaclar vermezler!!!!! Bunlar cok zarar verebilir cunku tirod bezine… Carpinti ve periferik etkileri duzenlemek icin betablokerler faydali olur bu hastalarda…..
    Sessiz tiroidit bir daha farklidir. Otoantikorlar negatif veya pozitif de olabilir . Genellikle pozitiflesir. Daha uzun surer. 1-6 ay surenilir. Bazen hipo fazinda cok dusuk L- tiroksin ihtiyaci bir kac ay olabilir ama genellikle olmaz … Bu hasta grubunda steroid genellikle gerekmez. Tiroid sintigrafisi tirotoksikoz yani zehirli fazda tani koymak icin bicilmis kaftandir… Doppler Usg de yardimci olur. Ancak bezin uptakelerinin azaldigini gormek kesin tani koydurur. Tirotoksik faz genelde bir- iki aydan uzun surmez. Ve antitiroid ajan asla kullanilmaz, bu kalici tiroidhasarina yolacabilir. Iyot mutlaka kesilir. Iyotsuz tuz onerilir.
    Tiroid fonksiyon testleri 2-4 haftada bir takip edilir.
    Gebelik tiroiditi ise sessiz tiroiditin genelik sonrasi ucuncu- dorduncu ayinda gorulen formudur. Gelisimi aynidir ve geri donusumludur. Yeterki dogru tani konsun.
    Ancak laktasyon yani sut verme donemi iyot kesilmez cunku bebegin seka gelisimi ve tiroid bezi acisindan iyot cok onemlidir ve annenin iyot ihtiyaci cok artmistir. ( yaklasik ikibucuk kat) bu nedenle iyotsuz diet vermeyiz. Sadece takip, nonsteroid antienflamatuarlar, gerekirse betablokerler verilebilinir.
    VITAMiNLERIN ROLU
    Her immun olayda oldugu gibi vitamin eksiklikliklerinin de bu tip olaylarda tetikleyici rolu oldugu dusunulmustur. Sessiz tiroiditlerde selenyum ve cinko takviyesi koenzim Q 10 ve c vitamini takviyesinin tedavi surecini hizlandirdigi gozlenmistir. D vitamini eksikligi varsa duzeltilmelidir. Ayni sekilde b12 folat eksikligi duzeltilmelidir.
    Sessiz tiroiditlerde kesinlikle ailesel yatkinlik soz konusudur.
    Yapilan USG de meydana gelen heterojen alan zemininde gercek noduller gelecek yillarda gelisebilir. Bu nedenle bu hastalar hastaligi atlattiktan sonra iki uc yilda bir USG kontrolune girmelidir.

  • Kanserde ağrı tedavisi

    Kanser olan hastalarda önemli problemlerden biri ağrı yakınmasıdır. Yeni tanı konmuş hastaların %30′ unda, ileri evre kanser olan hastaların %70′ den fazlasında ağrı söz konusudur.

    AĞRI TİPLERİ

    Üç tip ağrı tanımlanmıştır:

    Somatik ağrı

    Kutanöz veya derin dokulardaki nosiseptörlerin aktivasyonu ile ortaya çıkar. İyi lokalize edilen bir ağrıdır. Metastatik kemik ağrısı, cerrahi sonrası kesi bölgesindeki ağrı, miyofasiyal ve muskuloskletal ağrı bu grupta yer alır.

    Viseral ağrı

    Torasik, abdominal, pelvik organların infiltrasyonu, kompresyonu ve gerilmesi ile nosiseptörlerin aktivasyonundan kaynaklanır. Tipik olarak intraperitoneal metastazı olan hastalarda ortaya çıkar ve pankreatik kanserde yaygındır. İyi lokalize edilemez, baskı hissi, sıkıştırma şeklinde tanımlanır. Akut olduğu zaman bulantı, kusma gibi otonomik disfonksiyonla birliktedir.

    Nöropatik ağrı

    Periferal veya santral sinir sisteminin kompresyonu, infiltrasyonu gibi nedenlerle hasarlanması sonucu ortaya çıkar. Yine iyatrojenik olarak radyoterapi, kemoterapi ve cerrahi tedavileri komplikasyonu olarak görülebilir.

    Bu üç tipte ağrı aynı hastada tek veya kombine olarak ortaya çıkabilir. Bu ağrı tiplerinde farklı ilaç ve ilaç dışı yaklaşımlar gerekli olabilir.

    ZAMANA GÖRE AĞRI
    Akut ağrı

    Genellikle başlangıcı iyi tanımlanır ve genellikle otonomik sinir sistemi disfonksiyonuna ilişkin semptomlarla beraberdir.

    Kronik ağrı

    3 aydan fazla devam eden ağrıdır. Başlangıcı pek iyi hatırlanmaz. Genellikle ağrıya adapte olunmuştur ve beraberinde davranış, yaşam stili değişiklikleri vardır.

    AĞRININ KLİNİK OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ

    Dikkatli anamnez

    Hastanın psikolojik durumunun değerlendirilmesi

    Ayrıntılı sistemik ve nörolojik muayene

    Diagnostik taramalar

    Analjezi sağlanması

    Tedaviye yanıtın düzenli olarak değerlendirilmesi

    Tanısal ve tedaviye yönelik girişimlerin hasta düzeyinde kişiselleştirilmesi

    Tedavide hedefin tam olarak belirlenmesi

    Hasta ve yakınlarının bilgilendirilmesi

    AĞRI TEDAVİSİ

    Ağrı tedavisi multidisiplinerdir ve hastanın primer hastalığının tedavisi ile birlikte yürütülür. Analjezik ilaç tedavisi yanı sıra gerekli durumlarda anestezik, cerrahi önlemler alınmalı ve rehabilitasyon, psikiyatrik tedavi uygulanmalıdır.

    Ağrının ilaçlarla kontrol altına alınması belli düzenlemelerle yapılmaktadır. Daha çok tercih edilen WHO tarafından düzenlenmiş basamak tedavisidir. Temel olarak bu yöntemde NSAİ ajanlarla tedaviye başlanır ve ağrının kontrol altına alınıp alınmama durumuna göre opioid kullanımına giden bir süreçte tedaviye devam edilir.

    1. Basamak ağrı tedavisi

    Bu basamakta hafif derecede, ılımlı kanser ağrısı tedavi edilir. Bu grup hastalar nonopioid analjeziklerle tedavi edilmelidir. Ağrının spesifitesine göre bir adjuvant eklenebilir.

    2. Basamak ağrı tedavisi

    Bu grupta hafif yada orta derecede olup birinci basamakta kontrol edilememiş ağrı tedavi edilir. Nonopioid analjeziğe bir opioid eklenir (codeine, oxycodone). Ağrı özelliğine göre gerekirse adjuvant ilave edilmelidir.

    3. basamak ağrı tedavisi

    İkinci basamak ağrı tedavisi ile kontrol altına alınamamış ağrı tedavisi bu gruba girer. Nonopioid ile opioid (morfin) kombine edilir. Gereken olgularda adjuvant eklenmelidir.

    Adjuvant olarak kullanılan ilaçlar sıklıkla Amitriptyline, carbamazepine, Corticosteroid lerdir.

    Dikkatli bir yaklaşımla yapılan ilaçla ağrı tedavisi ile hastaların %90 ında ağrı kontrol edilebilir. %10 undan az bir kısmında daha invaziv yöntemler gerekli olabilir.

    MORFİN

    Ağrı tedavisinin en önemli komponentidir. Genellikle kanser ağrısı tedavisinde doz ağrı kontrolü sağlanıncaya kadar artırılabilir.

    Farmakokinetiği

    Ağız yolu ile alındığı zaman KC de ilk geçişte eliminasyona uğrar. Bu nedenle oral ve parenteral doz ayarlanırken dikkatli olunmalıdır.

    İntravenöz kullanımında etkisi 10-20 dakikada max olur ve kısa sürede kaybolur. Yarılanma ömrü 2-3 saattir.

    İntramusküler veya cilt altı uygulamada etki 2 dakikada başlar 45-9 dakikada max erişir. 4-6 saat etki devam eder.

    Etki mekanizması: Morfin ağrı yolaklarını hem spinal hem de supraspinal düzeyde etkiler. Spinal düzeyde medulla spinalis arka boynuzunda presinaptik opioid (delta ve kappa) reseptörlerini aktive ederek presinaptik inhibisyon yapar. Supraspinal analjeziyi ise mü reseptörleri aracılığı ile yapar.

    Morfinin etkileri:

    üAnaljezi

    üSedasyon

    üSolunum depresyonu*

    üBulantı ve kusma

    üGözde miyozis

    üHipotansiyon

    üHipotermi

    üAntitüssif etki

    üMide tonüsünü artırır, boşalmasını geciktirir, asid salgısını artırır

    üKonstipasyon

    üSafra kanalları ve oddi sfinkterinde spazm

    üMesane tonüsünü artırır, idrar retansiyonu

    üTükürük bezleri salgısını azaltır, ağız kuruluğu

    üTolerans ve bağımlılık**

    * Solunum depresyonu durumunda antidotu naloksandır.

    ** Kanserde ağrı tedavisinde bağımlık çok düşük oranlarda belki görülebilir; bu nedenle tedavinin planlanmasında kriter değildir.

  • Uyku hakkında ne biliyorsunuz?

    Doğru bildiğimiz yanlışlar

    Uyku ve sağlık hakkında bildiklerimizin çoğu, doğru bildiğimiz yanlışlardır. Hatta uyku ile ilgili hakim fikirlerimizin bazıları tehlikeli bile olabilir. İşte uyku hakkında bazı genel inançlar ve ardındaki gerçekler.

    Horlamak sinir bozucu olabilir ama tehlikesizdir!

    Pek çok kişi için bu doğru olabilir ama bazen de horlama, uyku apnesi olarak bilinen bir hastalığın habercisidir. Bu durum uyku sırasında nefes almayı durdurur. Uyku apnesi çeken kişiler sıklıkla horlarlar ve ileri vakalarda geceleri defalarca nefessiz kalarak uyanırlar. Uyku apnesinin ciddi sonuçları olabilir. Horlama ayrıca obeziteyle de ilgili olup hava yolunu kapatabilir.
    Kronik olarak horlayan kişilerin bir doktora görünüp hayatlarını tehdit edecek düzeyde potansiyel bir sorun yaşayıp yaşamadıklarını kontrol ettirmeleri gerekir.

    Tüm gece sürecek bir uyku tavsiye edilir ama daha azıyla da yetinebilirsiniz.

    İhtiyacınız olandan daha az uyku uyumak sadece sizi yorgun hissettirmekle kalmaz aynı zamanda sağlığınıza da zararı olabilir. Obezite, tansiyon, depresyon, düşük verimlilik ve zihinsel aktivite uykusuzluğun sonuçlarındandır.

    Araç kullanırken uykunuz gelirse, radyoyu ya da camı açmanız uyanık kalmanıza yardımcı olur

    Bu taktikler sizi kandırabilir; sizi birkaç dakikalığına canlandırabilir ama yorgun bir beden kısa süre sonra uyaranları algılayamayacaktır. Bunun sonunda da yine kafanız önünüze düşmeye başlar. Araç kullanırken uykunuz geldiğinde yapılacak en iyi şey, aracınızı uygun ve güvenli bir bölgeye çekmek ve en azından 15 dakika kestirmektir. Bu bile aslında geçici bir önlemdir. Uykulu araç kullanmanın tehlikelerinden korunmanın yegane yolu, bir önceki gece iyice uyumuş olmaktır.

    Ergenlik dönemindekiler yeterince büyümüş olduğundan yetişkinler kadar uykuyla yetinebilirler.

    Sınıfta uyuklayan bir ergen, tembellik ya da dikkatsizlik belirtileri gösteriyor diyemeyiz. Uyku uzmanları, ergenlik dönemindeki gençlerin, ortalama bir yetişkinden daha fazla uykuya ihtiyaçları olduğunu bildiriyor –en az 8,5 – 9,5 saat. Tek sorun şu ki ergenlik dönemindekilerin biyolojik saati yetişkin ritmine daha yakındır: akşamın geç saatlerinde uyanık olmak ve sabah daha geç saatlere kadar uyumak şeklinde. Pek çok okul çok erken saatte eğitime başladığından, bu öğrenciler kronik olarak uykusuzluk çekiyor olabilirler.

    Uykuya dalmakta sorun yaşamıyorsanız, uykusuzluk da çekmezsiniz

    Uykuya dalmakta çekilen güçlük, uykusuzluk ile bağlantılı dört semptomdan sadece biridir. Diğerleri; çok erken uyanmak ve tekrar uyuyamamak, sık uyanmak ve yorgun uyanmaktır. Bu uykusuzluk tiplerinden herhangi biri uyku bozukluğunun bir semptomu veya bir başka medikal sorun olabilir.

    Obezite, diyabet, yüksek tansiyon ve depresyon gibi sağlık sorunları ya genetiktir ya da yaşam tarzı ile ilgilidir, uyku ile bir ilgisi yoktur.

    Aksine, bilimsel çalışmalar, pek çok sağlık sorunu ile uyku arasındaki bağlantıyı kanıtlamıştır. Örneğin, yetersiz uyku, kilo kontrolü ile ilgili büyüme hormonlarının üretimini etkiler. Kardiyovasküler sorunlar, diyabete yatkınlık ve diğer sağlık durumları kötü uyku ile bağlantılı görünmektedir.

    Yaşlandıkça daha az uykuya ihtiyacımız olur.

    Yaşlandıkça değişen uyku düzenimizdir, ihtiyacımız olan uyku miktarı değil. Yaşlılar gece daha sık uyanabilir ama gündüz de daha fazla şekerleme yapma eğilimindedirler.

    Uyku, beyninizin dinlendiği bir zaman parçasıdır.

    Aslında uykunun belli bazı aşamalarında önemli miktarda zihinsel aktivite gerçekleşir. Her bir 90 dakikalık uyku çevriminde pek çok aşama bulunur. Her çevrimin en derin bölümünde bile beyin bilgi işlemekte ya da rüya görmektedir. Bilim insanları halen neden rüya gördüğümüz konusunda emin değil ancak şu biliniyor ki; beyin aktivitesinin periyotları yaşamsal bir onarım fonksiyonuna hizmet etmektedir.
    Geceyarısı uyanırsanız, koyun sayarak ya da başka bir yöntem kullanarak uykuya dalmaya çalışın.

    Geceyarısı uyanıp da kendinize uyumak zorunda olduğunuzu söylediyseniz, bunun ne kadar imkansız olduğunu bilirsiniz. 15 dakika içinde yeniden uykuya dalamazsanız, yataktan kalkın ve sizi rahatlatacak bir şeyler yapın. Böylece yeniden uykunuzun geldiğini hissedebilir ve yatağa dönebilirsiniz.

  • Tekrarlayan ağızdaki yaralar (oral aftlar) uçuklar

    TEKRARLAYAN AĞIZDAKİ YARALAR (oral aftlar) UÇUKLAR Bu konuda yapılan araştırmalar ve tedaviler hastaları sıkılıkla başarısız kılmakta ve yıllar yılı sorunların hep süregeldiğini , hiç çözümlenmediğini görmekteyiz. Oysaki çözüm çok basittir. Kişiye özel mini bir araştırma yaptığımızda neden sıkça ağız yarası çıkardığını veya uçukladığını veya sıkça mantar enfeksiyonuna yakalandığını hemen buluruz?.. HELİKOBAKTER PYLORİ VE VİTAMİNLER Bu konuda yapılan araştırmalar ve tedaviler hastaları sıkılıkla başarısız kılmakta ve yıllar yılı sorunların hep süregeldiğini, hiç çözümlenmediğini görmekteyiz. Oysaki çözüm çok basittir. Kişiye özel mini bir araştırma yaptığımızda neden sıkça ağız yarası çıkardığını veya uçukladığını veya sıkça mantar enfeksiyonuna yakalandığını hemen buluruz? Genelde biz hekimleri bu konuda sürükleyen net algoritmalar , yani çok net araştırma basamakları maalesef bulunmamaktadır? Tekrarlayan oral ülserler deyince akla hep Behçet Hastalığını illaki araştırmak zorunluluğu gelir ki bu da hastalarımızı uzun bunaltıcı bir seri test silsilesine sokmak demektir. Oysaki günümüzde Canım Türkiye?m de Behçet hastalığından çok daha sıklıkla görülen ve oral aft uçuk yapan ve taranması gereken başka durumlar da vardır. Bizi özellikle hekimlerimizi ve tabii ki popülasyonun genelini de bu konuda bilinçlendirmek gereklidir. Örneğin B vitamin eksiklikleri ve bunun olası nedenleri. Mide hastalığı yani; Helikobakter pylori mikrobunun varlığı ve/ veya paraziter enfeksiyonlar (özellikle B 12 vitamin kaybı yapanlar) ; B vitamin eksikliğine yol açan Tiroit hastalıkları (HASHİMOTO Tiroidit ve otoimmun tiroiditler) ve bir takım diğer otoimmün hastalıklar. Listemizde öncelikli taranması gerekenler bunlardır, ama nedense hep bir Behçet aranır. Hâlbuki bunların saptanması, tanı konması çok daha kolay ve tedavileri basittir. Hasta ömür boyu aft ve uçuktan kurtulur aynı benim kurtulduğum gibi. HELİKOBAKTER PYLORİ VE VİTAMİNLER Gastrit ve ülser yapan tüm mide ve on iki parmak barsağını tutabilen Helikobakter pylori mikrobunun üzerinde biraz durmak gerekir. Bu mikrop sadece bu bölgeyi etkilemez, tüm sindirim kanalını etkiler ve aşırı gaz ve dışkılama değişikliklerine de yol açar. Vitamin emilim bölgelerini de etkilediği için unutkanlık, halsizlik, yorgunluk ve sinirlililiğe; hatta depresyona da yol açabilir. Hatta kişi bazen hiç mide ağrısı çekmez sadece gaz yakınması veya ishal veya kabızlık ve gaz yakınması ile gelebilir. Bazen sadece unutkanlık ve ağız yaraları ile gelebilir ve biz midesinde bu mikrobu saptar tedavi ederiz. Bu mikrop Türkiye?de %80-93 pozitiftir ama herkeste hastalık yapmaz. Kişinin tedavisi sırasında tüm bağışıklık sisteminin elden geçirilmesi ve kişiye özel değerlendirme çok önemlidir. Bu değerlendirmede; Kişinin yaşı, cinsiyeti, geçirdiği hastalıklar, Tüm aile ağacındaki hastalıklar; amca, hala teyze dedeler büyükanneler dahil. Yaşam şekli. Uyku düzeni, horlaması, burun tıkanıklığı vs. Su içme miktarı ve hangi suyu tükettiği! Güneşlenmesi veya güneşlenmemesi! Güneşlenme şekli! Beslenme şekli; hangi gıdaları çok sevdiği; hangi tip eti tükettiği; hangi yağı tükettiği; nasıl tükettiği, ne sıklıkta beslendiği vs. konuşulur not alınır. Hastalarımıza bu denli titizlikle yaklaşılmaz ise basit bir ağız yarası veya uçuk dediğimiz hastalık beyine giden kanalların üzerinde veya gözümüzde çıkar ki çok ciddi sonuçlara götürür. Sık ağız yarası ve uçuk çıkarmak özetle bağışıklık sistemimizin hiç de iyi gitmediğinin en net göstergesidir. Eğer böyle bir sorunla berabersek veya yakın zamanda benzer bir hastalık olan zona çıkarmış isek vücudumuz alarm zillerini çalıyor demektir. LÜTFEN KULAK VERELİM! DERHAL ŞEKERLİ GIDALARI KESELİM! İlk yapmamız gereken budur. Bunun dışında da bu konunun özellikli uzmanlarına başvuralım.

  • İnsülin direnci ne demektir?

    Günümüzde ençok karşımıza çıkan konulardan biri olan insulin direncini irdelemek , danışanlarımıza açıkça ifade edebilmek adına bu makaleyi hazırlamayı öncelikle istedim.

    Türkiye'deki veriler tüm dünydaki verilerden çok da farklı olmayıp bir çok ülkenin de önüne geçmiştir.2010 da açıklanan dünya çapında yapılan PURE çalışmasının Türkiye ayağı açıklamasına göre ve 2011 de açıklanan çok geniş çaplı epidemiyolojik bir çalışma olan TURDEP II çalışmasının verileri göstermiştir ki Türkiyede yaşayan insanların her ikisinden birinde insulin direnci , veya gizli şeker yani şeker hastası olma riski mevcuttur. !!!!!!

    Bu çok dehşet bilimsel veriler ışığında biz doktorlara düşen vazife de halkımızı bu konuda bilinçlendirmek ve bu hastalıkların gelişim yollarını önlemek yolunda , yani koruyucu hekimlik adına çalışmaktır.

    Sağlık Bakanlığımızında son yıllarda Türkiye'deki obeziteye karşı vermiş olduğu mücadele ve bilinçlendirme toplantı ve çalışmaları taktire şayandır.

    Türkiye insanında yaygın olarak gözlenen bel bölgesinde kalınlaşma , göbeklenmenin temel nedeni metaboliktir yani insulin direncidir. Bel kalınlaşması gördüğümüz kişilerde artık iç organ yağlanmasının da başlamış olduğunu görüyoruz. Bel kalınlaşmasıgerçekleşmemiş zayıf kişilerde bile ; ailesinde şiddetli şeker hastalığı öyküsü olan gençlerde iyi irdelendiğinde insulin direncine rastlıyoruz.

    KLİNİK DURUM:

    Bu gençlerin çok sık hastalandığını, basit enfeksiyonları ağır geçirdiğini, gebe kalamadıklarını veya düşükle sonlandığını gözlemliyoruz. Erken dönemde vücutta fazla sıvı birikimi yani ödemle tanışıyorlar. Genellikle tansiyonları yükselmeye başlıyor ve özellikle sinirsel hipertansiyonları erken yaşlarda başlıyor. Hatta ailede birçok kişide hipertansiyon öyküsü mevcut olduğu için genetic hipertansiyonları olduğunu zannediyorlar. Bağışıklık sistemleri zayıladığı için vücutlarının değişik bölgelerinde egzemalar, mantar enfeksiyonları , aftlar sedef vb lezyonlar çıkıyor.

    Romatizmaya da yakalanabiliyorlar.

    Kolesterol seviyeleri giderek yükseliyor. İyi huylu kolesterolleri düşüyor kötü huylu kolesterol ve şekerle ilgili kolesterol olan Trigliseridleri yükseliyor.

    Genelde standart olarak depresyona giriyorlar çünkü vitamin emilimleri bozuluyor çünkü B12 folat ve D vitaminleri özellikle çok düşük seviyelerde olduğu için giderek kısır döngüye giriyorlar.

    Bu hastalara öncelikle kolesterol , aspirin , tansiyon ve depresyon ilaçları başlanır. Çünkü erken evrede onlar aşikar olmuştur. Oysaki onları ortaya çıkaran ana mekanizma sinsice orada durmaktadır. Farkedilmeyi beklemektedir. Eğer hekimlerce farkedilmez ise başka başka muzurluklar yapmayı planlamaktadır: koroner kalp hastalığı ; kanser, Alzheimer vs…..

    Sinsice duran ve asıl tedavi edilmesi gereken ana problem insulin direnci ve gizli şekerdir.

    Bugün birçok hastalığın zemininde yeraldığı kesin kanıtlanmıştır.

    Tedavi edilmeli midir? Kesinlikle evet. Artık otörler gizli şeker evresinin de tip2 diyabetin bir fazı olduğunu kabul etmektedirler . çünkü bazı şeker hastalığına özgü komplikasyonlar duyarlı kişilerde bu evrede de görülebilmektedir.

    TURDEP II çalışmasında Türkiyede25 (OH) D 3 vitamin ortalamasının 10ng/mlolduğu saptanmıştır ki optimum olması gereken yanidiabetten ve kemik erimesinen , alzheimerdan, kanserden korunmak için olması gereken değerimiz minimum 30 ng/ml olmalıdır. Yine aynı çalışmada 4 kişiden birinde guatr olduğu ortaya çıkmıştır ve ortalama TSH seviyemiz yüksek bulunmuştur (4 civarı) Tüm bunlar Türkiyedeki obezitede önemli yer işgal etmektedir.

    Bu konuda ilgilenen uzmanlar epidemiyolojik çalışmalar ışığında halkı bilinçlendirmeli, halkı nasıl güneşleneceği konusunda bile eğitmelidir.

    Yakında gerçekleştireceğimiz halk toplantılarımızda tamamen bu konulara ağırlık vereceğiz, çünkü bu toplumumuzda en önemli konuların temelini oluşturmaktadır

  • Alerjik hastalıklarda bağışıklık sistemini değiştiren (immünomodülatuvar) tedaviler

    Alerjik hastalıklar, sıklıkla karşılaşılan çevresel antijenlere (alerjen) verilen anormal immün yanıt ile karakterize hastalıklardır. Bu hastalıkların immünopatogenezinde (oluşum mekanizmalarında) en önemli rölü alerjen spesifik olarak gelişen yardımcı T (Th) hücreleri üstlenirler. Bahsi geçen Th hücreleri birçok inflamatuvar (iltihabi) hücrenin aktive olması ve mediyatör salgılaması ile ortaya çıkan alerjinin akut (erken) fazından tutun da kronik inflamasyon ile sonuçlanan süreçlere etkilidirler. Güncel tedavi yaklaşımları da inflamasyonun baskılanması ve semptomların (bulguların) ilaçlarla kontrolünü hedefleyen tedavilerdir. Bu tedavinin yararlı olduğu bilinse de maalesef immün patolojik süreçleri baskılamadıkça küratif (köklü çözüm) değildir. Bu nedenle günümüzde alerjik inflamatuvar süreçlerin immün mekanizmalarını değiştiren daha etkili tedavi yaklaşımları üzerinde durulmaktadır. Bu gün için immün modülasyon tedavilerden en çok kullandığımız alerjen spesifik immünoterapi (aşı tedavisi)dir. Son zamanlarda ise alerjik astımlı hastalarda alerjide rol oynayan antikorlar olan IgE’ yi bloke eden anti-IgE tedavi kullanılmaktadır. Bunlar dışında bu gün için Th2 tipinde immünolojik olayları baskılayan mikrobiyal ajanların kullanımı, alerjik sitokinlerin, kemokinlerin yahut diğer Th2 kaynaklı mediyatörlerin baskılanmasını sağlayan moleküllerin kullanımı inceleme aşamasındaki immünomodülatuvar tedavi yöntemleridir.

    Alerjik hastalıklar endüstriyelleşmiş ülkelerde yaklaşık toplumun %20′ sini etkilemektedir. Ağır solunumsal rahatsızlıklar ve hayatı tehtit eden anaflaktik şok gibi durumları içeren geniş bir hastalık spektrumuna sebep olmaktadır. Geçtiğimiz 40 yılda alerjik hastalıkların görülme sıklığı artmıştır. Özellikle astımın ortalama sakat bırakma ve ölcül sonuçları son on yılda ikiye katlanmıştır. Şu an için geliştirilmiş anti alerjik ilaçlar maalesef hastalığın kalıcı kürünü sağlamada etkili değildir. Antihistaminikler, lökotrien antagonistleri ve kortikosteroidler gibi güncel ilaç rejimleri, alerjik patogenezi anlamlı bir şekilde etkilemeden, birincil olarak semptomların kontrolünü ve/veya inflamasyonun baskılanmasını hedef alırlar. Bu tedavi rejimleri uzun süre kullanılamamaktadır ve etkileri hasta ilacı aldıkça devam eder. Şu an ki akademik ve endüstriyel araştırmalar ise akut alerjik reaksiyon ve kronik inflamasyonun gelişmesini sağlayan immün mekanizma anormalliklerinin değiştirilmesini hedef almaktadır. Bu hedefleri daha iyi tanımlayabilmek adına alerjik hastalıkların immünopatogenezini iyi bir şekilde anlamak gerekir.

    ALERJİ: ZARARSIZ ÇEVRESEL PROTEİNLERE ANORMAL İMMUN YANIT

    Alerjik hastalıklar polenler, ev tozu akarları, küf mantarı sporları, hayvansal alerjenler, gıda, böcek venomları gibi genellikle zararsız çevresel proteinlere (alerjenler) verilen anormal immun yanıt ile karakterizedir. Hepimiz bahsi geçen bu alerjenlere maruz kalırız. Ancak sağlıklı kişilerde bu tür alerjenlere immün tolerans gösterilir ve etkili bir cevap oluşturulmaz. Ancak alerjik kişilerde alerjene karşı aktif bir immün cevap gelişmekte ve tolerans gelişimi olamamaktadır. Alerjik hastalıklarda alerjen immün yanıt patogenezinde orkestra şefi alerjen spesifik CD4+ T hücrelerdir. Bu hücreler yalnızca alerjen duyarlılanması için değil bunun yanında alerjik hastalıkların bütün inflamatuvar süreçlerinin ortaya çıkışı için gereklidir. Aktive olmuş özgül T hücreleri alerjik hastaların damarlarında dolaşan kanında çok yüksek oranda bulunurlar. Ancak bunun yanında esasen burun, akciğerler, deri ve barsaklar gibi hedef organlarda çok yoğun bir şekilde bulunurlar (1-3). Alerjik duyarlanma oluşturulmuş hayvan modellerinde bloke edici antikorlarla bu T hücrelerin etkisizleştirilmesi veya uzaklaştırılması hastalık gelişimini baskılamıştır (4,5). Alerjene özgül CD4+ T hücreler IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 gibi Th2 tipinde sitokin profili ile alerjik inflamasyonu düzenler (1-7). İmmün çevrede bu tür Th2 tipinde sitokinlerin yüksek düzeyde bulunması patogenezin alerjik hastalığa doğru kaymasını sağlar (1,2,8). Örneğin; IL-4 ve IL-13, B hücrelerinden alerjide sorumlu antikor olan IgE tipinde antikor üretimi sağlarlar, IL-5 alerjik iltihapta en önemli hücrelerden biri olan eozinofil çoğalmasından ve olgunlaşmasından, inflamasyon bölgesine eozinofil toplanmasından sorumludur; IL-9 ise yine alerjide sorumlu histamin gibi bir çok mediyatörün kaynağı olan mast hücreleri ve bazofillerin aktive olmasını tetikler (8,9). Tüm bunlara ek olarak bazı Th2 tip sitokinler hava yolu aşırı cevaplılığı, mukus aşırı salgılanması gibi hastalık özgül bulguların direk meydana gelmesini sağlayabilirler (3,10).

    Kemik iliğinden kaynaklanan Th hücrelerin Th2 tipinde bir hücreye dönüşmesi ve Th2 sitokinlerin salgılanması bir takım hücre içi sinyal moleküllerinin karmaşık ağı tarafından düzenlenir. Th2 tipindeki sitokin üretiminin başlatılması için alerjik rinit (saman nezlesi)’te örneğin burunda bölgesel olarak önceden IL-4 varlığı mutlaka gereklidir (11). IL-4 reseptörünün uyarılması ile hücre içi bazı moleküller aktive olurlar böylece Th hücresinin çekirdeğinde Th2 sitokin üretimi için gerekli genlerin uyarılması oluşur (11,12). Bu moleküllerden STAT6′ nın aktivasyonu etkin bir IL-4 oluşumu ve Th2 dönüşümü için çok önemlidir (12,13). STAT6 geni silinmiş farelerde Th2 hücre gelişimi yetersizdir bu nedenle IL-4 üretiminde de yetersizlik vardır (13). STAT6 aktivasyonundan sonra Th2 hücrelerde GATA-3 gibi faktörlerinin artışı sağlanır. Th hücrelerde GATA-3 ile Th2 tipinde gelişim sağlanır (14).

    Th2 tipinde bir cevabın gelişmesi alerjene özgül IgE yapımının artışı sonucunda alerjik bulguların meydana gelmesini sağlar. Yüksek düzeyde IgE’ nin bulunması hem akut alerjik reaksiyon hem de kronik inflamasyonun oluşması için gereklidir (15). Alerjene özgül IgE esasen dokulardaki mast hücreleri ve dolaşan bazofillerdeki IgE resptörüne (FcεRI) bağlanır. Hücre yüzeyindeki IgE’ lerin spesifik alerjenle çapraz bağlanması sonucunda bu hücrelerin granüllerinden histamin, lökotrien, prostaglandin ve PAF gibi iltihabi mediyatörler salınır. Ardından dakikalar içerisinde bazı sitokinler açığa çıkar. Bunlar sonucunda düz kas kasılması, mukus üretimi ve damar dışına sıvı kaçışı gibi akut alerjik reaksiyon cevapları oluşur (15). Bunun ardından alerjik bu mediyatörler aracılığı ile alerjen maruziyet bölgesine Th2 hücreleri, eozinofil, bazofil ve monosit hücresi gibi hücrelerin toplanması ile uzamış alerjik iltihabi durum tetiklenir (15). Bu bölgeye toplanan hücrelerden salınan yeni mediyatörler ile de erken faz reaksiyonun abartılı semptomları ve lokal dokuda hasarlanma meydana gelir. Alerjen maruziyeti devamlılık arz ederse inflamatuvar değişiklikler ciddi ve geri dönüşümü zor faza geçer. Bu durumda çok ciddi doku hasarları ve hedef organ anormallikleri meydana gelir. Alerjenlerin kronik alerjik inflamasyondaki rolleri çok iyi tanımlanmıştır. Ancak non-alerjik uyaranların da bu olayda rolleri vardır (16). Örneğin, infeksiyonlar yalnızca alerjik semptomların geçici olarak alevlenmesi yanı sıra hastalığın ilerlemesi ve doku hasarının artmasına neden olan inflamasyonun artışına da neden olur (16). Non-spesifik irritanlar, alerjenle çapraz reaksiyon veren intrinsik proteinler, inflamatuvar hücrelerin kendi kendine uyarılması ve epitel hücrelerindeki hasralar da inflamasyonun devamlılığına neden olmaktadırlar (16,17). Alerjik inflamasyonun kronik formu son derece karmaşık bir immün mekanizma ile meydana gelir. Burada Th2 hücreler yanında Th1 tip hücrelerinin sitokinlerinin de saptanabileceği, hatta CD8+ T lenfositlerinde bulunabileceği bilinmektedir (17,18).

    Alerjen maruziyeti sonrasında bu bölgeye hücrelerin toplanması bölgesel immün çevredeki bir takım kemokinler ve yapışma molekülleri ile kontrol edilmektedir. Duyarlı kişilerde alerjen maruziyeti sonrası bir takım kemokinler (eotaxin, RANTES, MCP-3, MCP-5 ve MDC gibi) hızla ortama salınmaktadır ve bunlar alerjik hücreleri bu alana çekme görevi görmektedir (9,19). Salgılanan bu kemokinler kan damarlarında bazı hücre yapışma moleküllerinin ortaya çıkmasını arttırmakta bunun da ardından beyaz kan hücreleri (lökositler) dokulara geçmektedir (20). Kemokin dediğimiz bu moleküller yalnızca kendilerine ait özel algılayıcı (reseptör) taşıyan hücreler için etkilidir. Bu sayede kemokinler hangi tip inflamasyonun oluşacağını belirlemektedirler (19-21). Th1 ve Th2 hücreler ayrı ayrı kemokin reseptörü taşımaktadırlar. Bu nedenle inflamasyon bölgesinin ayrı bölgelerine lokalize olmaktadırlar (22,23). Alerjik inflamasyonun olduğu bölgede açığa çıkan CCL11, CCL22, CCL17 kemokinlerine selektif olarak bağlanan CCR3, CCR4, CCR8 reseptörler Th2 hücrelerinde ortaya çıkmaktadır; dolayısıyla bu bölgelere tercihen Th2 hücreleri toplanmaktadır (23). Alerjik inflamasyonda rol oynayan bu kemokin-kemokin reseptör sistemleri içinde en çok bilinen eotaxin sistemidir (24). CCR2 ve CCR3 gibi eotaxin reseptör eksikliği olan hayvan modellerinde alerjen uyarısına rağmen ne akciğerlerde ne de deride eozinofilik infiltrasyon görülmemiş, klinik olarak da hava yolu aşırı cevabı sağlanamamıştır (24).

    Alerjik kişilerden farklı olarak sağlıklı kişilerde alerjene tolerans oluşması nedeniyle sistemik ya da lokal bir reaksiyon gelişmez. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda solunumsal ya da gastrointestinal alerjen uyarımı sonunucunda T hücre yok olması, T hücre cevapsızlığı ve T hücre baskılanması gibi bazı immün tolerans mekanizmalarının hızla aktive olduğu görülmüştür (25,26). Bu mekanizmalar sonucunda alerjik inflamasyonun gelişiminden korunulmuş olur. Sağlıklı kişilerde alerjen maruziyeti sonrası periferik kanda az miktarda alerjen spesifik Th1 hücresi bulunmaktadır; ancak, esas hücre alerjen spesifik düzenleyici T (Treg) hücre olarak karşımıza çıkmaktadır (27). Alerjen spesifik Treg hücreleri çok yoğun miktarda IL-10 üretmektedir ve bu sitokin immün baskılayıcı güce sahip bir sitokindir (28). Alerjisi olan kişilerde bu tür hücrelerin sayı ve fonksiyonlarının arttırılması sonucunda alerjinin üstesinden gelindiği gözlenmiştir (29). Alerjik kişiler araştırıldığında da bu kişilerin damarından alınan kanlarında çok az sayıda alerjene özgül Treg hücresi olduğu gözlenmiştir (29). Değişik dozlarda alerjen maruziyeti sonrasında alerjene özgül Th2 hücre gelişimi veya immün baskılayıcı Treg gelişimi sağlandığı ve alerjik inflamasyon veya sağlıklı durumun geliştiği gözlenmiştir. Doğal olarak uyarılabilen Treg hücreleri, alerjene tolerans gelişiminin sağlanmasında ve alerjik hastalıkların engellenmesinde oldukça önemli olarak görülmektedir (29). Tolerans uyarımı esasında periferal T hücrelerinden başkaca lokal immün düzenleyici mekanizmalar mevcuttur. Örneğin, lokal epitelyum, organ spesifik hücreler (akciğerlerde alveoler makrofajlar gibi), lokal immün baskılayıcı sitokinler (TGF-beta gibi) immün düzenlenme ve dengenin sağlanmasında yardımcıdır (30).

    KLİNİK PRATİKTE KULLANILAN İMMÜNMODÜLATUVAR TEDAVİLER:

    Alerjen İmmünoterapi

    Alerjenlerle yapılan immünoterapinin hedefi alerjik semptomları yok etmek ve klinik olarak alerjene cevapsızlığa ulaşmaktır. Alerjene cevapsızlık (desensitizasyon), devamlı olarak artan dozlarda esasen alerjen olan maddelerden yapılmış ekstrelerin verilmesiyle sağlanır. Cilt altı (subkütan) alerjen immünoterapisi (SCIT) klinik pratikte yaklaşık olarak 100 yıldır kullanılmaktadır ve yaygın olarak kullanılan tek tedavidir. Bu tedavi IgE aracılı alerjisi olan ve sınırlı sayıda alerjene hassasiyeti olan bireylerde daha etkindir (örneğin: mevsimsel alerjik rinit, astma ya da venom hipersensitivitesi gibi). SCIT, alerjik yanıtın erken ve geç faz dönemlerini etkiler ve tedavi bırakıldıktan yıllar sonrada etkinliği devam eder (31). SCIT’ nin alerjenlere immün yanıtı değiştirerek etkinlik sağladığı gösteren bilimsel kanıtlar mevcuttur (31,32). Başarılı bir SCIT tedavisi alerjene özgül bloke edici antikor olan IgG’de artışa (özellikle IgG4 alt tipinde) ve IgE aracılı immün aktivitede azalmaya neden olur (33). Bu durumda IgG antikorları, bazofil ve mast hücrelerinin yüzeylerinde alerjen bağlamak için IgE ile yarışır (33). Ek olarak SCIT alerjen spesifik Th2 yanıtın baskılanmasına ve toleran T hücre oluşumunu sağlar (32,33). Ayrıca geleneksel ve hızlı başlanan SCIT protokollerinden sonra IL-10 üreten Treg hücrelerin periferal kanda ve lokal dokularda sayısı artar (34). Bunun yanında bazı araştırmacılar SCIT’ nin alerjen aracılı immün yanıtı Th1 yönüne kaydırdığına inanmaktadır.
    Etkinliğine rağmen SCIT tedavisinde bazı problemler vardır. Belirli alerjenlere hassasiyeti olan hastalarda kullanılmaktadır. Uzun sürdüğü için hastaların tedaviye katılımları da önemli bir problem yaratır. Ek olarak dil altı (sublingual) ve ağızdan (oral) alerjen immünoterapileri klinik pratikte bulunmaktadır. Değerlendirme sonuçlarına göre sublingual immünoterapinin SCIT’ den daha güvenli olduğu, alerjik rinit ve astım tedavisinde SCIT kadar etkiye sahip olmadığı söylenebilir. Sublingual yolla faydalı sonuçlar almak için daha yüksek dozlarda alerjen verilmelidir (35). Alerjen ekstrelerinin alerjenik etkisini azaltmak (IgE reaktivitesini) ve faydalı etkiyi oluşturmak, ayrıca da daha az doz uygulamak için ekstrelerde kimyasal ve fiziksel modifikasyonlar yapılmıştır (örn: absorbsiyonun uzatılması). Alerjenler aluminyum hidroksit, kalsiyum fosfat, tirosine, liposoma absorbe edilerek veya polietlen glikolle (PEG) kimyasal modifikasyon ya da formaldehit, gluteraldehit, alginik tuzla polimerizasyon (allergoid) aracılığı ile çeşitli sonuçlar elde edilmiştir (31,36). Başka bir yöntem de yakın zamanda keşfedilmiş olan rekombinan teknoloji ile IgE bağlanma kapasitesi az olan alerjenitesi az, ancak T hücrelerini iyi uyarabilen alerjen deriveleri oluşturmaktır (37). Rekombinan alerjenlerin diğer bir avantajı ise yeni IgE antikorları oluşturmamalarıdır (37). Tüm bunlara rağmen rekombinan alerjenlerle immünoterapinin etkinliği hala araştırma gerektirmektedir.

    Anti IgE

    IgE alerjinin patogenezinde anahtar antikor olduğundan yıllardır IgE’ nin aktivitesini bloke edecek güvenli bir molekül geliştirilmeye çalışılmaktadır. Son zamanlarda insan rekombinan monoklonal antikoru olan omalizumab bulunmuştur; IgE’ ye karşı etkilidir ve FcεRI reseptörüne IgE’ nin bağlanmasını önler (38). İlk olarak alerjik astımlı hastalarda denenmiştir. Çalışmalar, orta ve ağır astımda omalizumab’ ın iyi tolere edildiğini göstermektedir (38,39). Astım semptomlarını azatlığı ve akciğer fonksiyonlarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir (39). Omalizumab tedavisinden sonra görülen iyileşme, serbest IgE seviyesinde ve FCεRI ekspresyonunda azalmayla birlikte aereoalerjen maruziyetini takip eden erken ve geç alerjik aktivitenin azalması şeklindedir (40). Önemli bir diğer husus; tedavi maliyetidir. Atopik egzema, alerjik rinit, besin alerjisi gibi diğer alerjik hastalıklarda kullanımıyla ilgili çalışmalılara da ihtiyaç vardır. Tüm bunlar dışında bizim kendi uygulamalarımız ve diğer bazı klinik çalışmalarda diğer tedavilere dirençli kurdeşen (ürtiker) tedavisinde iyi sonuçlar alınmaktadır.

    Değerlendirme Döneminde Olan İmmün Modülatuvar Yöntemler

    Th hücrelerin alerjik fizyopatolojideki merkezi rolünün anlaşılması anti-T hücre tedavi stratejilerin geliştirilmesini gündeme getirmiştir. Deneysel çalışmalar sonucunda astımlı hastalarda kimerik anti-CD4 monoklonal antikorun alerjik Th hücre yanıtını inhibe ettiği bildirilmiştir (3). Deneysel çalışmalarda CD4+ hücre miktarında, astım semptomlarında azalma, zirve akımında artma olduğu; ancak, FEV1′ de değişme olmadığı saptanmıştır (41). Son dönemde tüm T hücrelerini baskılamanın yan etkilerinden kaçınmak için Th2 yanıtını hedef alan çalışmalar sürdürülmektedir. Bunun yanında Th2 hücre oluşumunu sağlayan stimulatuvar yolakları inhibe etme yönüne de çalışmalar vardır (42). CD28′ in antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki CD86 ile etkileşiminin Th2 oluşumunu tetiklediği bilinmektedir (43). Fare deneylerinde CD28′ in CD80/CD86′ ya bağlanmasını bloke eden antikorlar verilmesinin Th2 sitokin seviyesini azatlığı, akciğer inflamasyonunu ve hava yolu aşırı cevap oluşumunu azatlığı gösterilmiştir (44). ICOS solunumsal alerjenlere karşı gelişen Th2 yanıtında etkili diğer bir kostimulatuvar moleküldür. Bazı yayınlarda ICOS’ un ligandına bağlanmasının önlenmesi deneysel alerjik reaksiyonların oluşumunu azalttığı görülmektedir (42-45). OX40, CD30 4-1BB gibi kostimülatuvar ve CTLA-4 gibi negatif kostimulatörler alerji tedavisinde potansiyel diğer hedeflerdir (42).

    Mikrobiyal Ajanlarla İmmün Yön Değiştirme (Deviyasyon)

    Th1 hücrelerin antagonistik etkileri ile Th2 hücrelerin proliferasyonunu ve fonksiyonlarını inhibe ettiklerinin bilinmesi nedeniyle Th1 immün sistemin uyarılmasıyla alerjik hastalarda koruyucu bir etki sağlanabilir fikri akla yatkındır. Bu nedenle Th2 yanıtı, Th1 yönüne çevirmek için birçok deneysel model geliştirilmiştir. Th1 tipinde immün yanıtı aktive etmenin en etkili yolu mikroplardır. Bu amaç için atenüe mikropların tek başına ya da alerjen immünoterapisi ile birlikte kullanımı söz konusu olmuştur (46). Deneysel çalışmalarda ısıyla öldürülmüş Listeria ve atenüe mikobakterilerin (BCG aşısı ya da Mycobacterium vaccae) doğru zamanda kullanımının farelerde alerjik reaksiyonları önlediği gösterilmiştir (47-49). Ancak bu yöntemlerin alerji tedavisinde ve önlenmesindeki yerini değerlendirmek için klinik deneyimlere ihtiyaç vardır. Viral aşılarda kullanılan ve lipopolisakkarit derivesi olan 3 deasile monofosforil lipid A (MPL) sayesinde mikrobiyal ürünlerin bu konuda etkisi ile ilgili birçok bilgi sağlanmıştır (46). MPL ve çim poleni kombinasyonuyla yapılan ilk çalışmalarda alerjik rinit semptomlarında ve ilaç skorlarında azalma tespit edilmiştir (46). Th2 modifiye edici mikrobiyal adjuvanlar, IL-12 ve IFN sentezini stimüle ederek Th1 yanıtı arttırırlar. Bunun yanında bu ajanlar Treg hücreleri aktive derek IL-10 ve/veya TGF-β salgılamasını da tetiklerler (32,46). Th1/Treg hücreleri uyarmanın güvenli bir yolu da immünostimülatuvar DNA sekansları kullanmaktadır (50). Bu sekanslar tekrar eden sitozin-guanin dinükleotid (CpG) motifleri taşır. Bu sekanslar mikrobiyal DNA’ da bulunup memeli DNA’ sında bulunmazlar. CpG motifleri bütün omurgalılarda doğal immün sistemin üyesi olan toll like reseptörlerle tanınır ve koruyucu immün yanıt oluşturur (50). Astımlı fare modellerinde unmetile CpG içeren sentetik oligodeoksinükleotidlerin (ISS-ODNs) kullanılması ile alerjenle indüklenmiş Th2 tip yanıtın önlendiği ve geri çevirildiği gösterilmiştir (51,52). Alerjenle konjuge edilmiş olan ISS-ODNs’ in alerjen spesifik Th2 yanıtı hem farelerde hem de insanlarda etkili olarak baskıladığı gösterilmiştir (52). Bunun yanında ragweed-ISS-ODNs konjugatlarının konvansiyonel ragweed immünoterapisinden 100 kat daha az alerjenik olduğu bildirilmiştir (53). Erken faz klinik çalışmalarda elde edilen bu başarı alerjinin önlenmesinde DNA aşıların geliştirilmesi konusunda hevesleri arttırmaktadır.

    Alerjik İnflamasyonda Görevli Sitokin Ağının Baskılanması (İnhibisyonu)

    Bazı sitokinler T ve B hücrelerin alerjik yanıt oluşturmasında ve sonuç olarak alerjik inflamasyonun oluşmasında görevlidirler. Bu nedenle IL-4, IL-13 ve/veya IL-5 gibi anahtar sitokinlerin bloke edilmesi sadece alerjen spesifik immün yanıtın fenotipini değil aynı zamanda hastalığın gidişini de etkileyebilir. Bu hipotezi araştırmak için anti-sitokin antikorlar, sitokin reseptör antikorları ve solubl sitokin reseptörleri geliştirilmiştir (11,54,55). İlk çalışmalarda, insan kaynaklı anti-IL-4 monoklonal antikoruyla (pascolizimab) ve rekombinan solubl IL-4 reseptörüyle IL-4 aktivitesi inhibe edilmiştir. Sonuçlar Th2, IgE inhibisyonu açısından yüz güldürücü olsa da klinik olarak faydalı olmamıştır (56). Mepolizumab bir anti-IL-5 monoklonal antikoru olup bu antikorla yapılan çalışmalarda astım tedavisiyle ilgili karmaşık sonuçlar elde edilmiştir (57). Ancak, hipereosinofilik sendrom gibi eosinofil kaynaklı hastalıklarda ise anti-IL-5 tedavi mükemmel sonuçlar ortaya çıkarmıştır (57). IL-13Ra2- IgGFc füzyon proteini gibi IL-13 tarafından tetiklenen yolakları inhibe eden ajanlar ise hala geliştirilme sürecindedir (58). STAT6 veya GATA3 aktivitesinin baskılanması ile de alerjik inflamasyonda iyi sonuçlar elde edilebilir (59).

    İnflamatuvar Hücre Göçünün Baskılanması

    Alerjik inflamasyonu tedavi etmenin bir başka yöntemi de alerjen maruziyetinin olduğu bölgelere aberan lökosit birikiminin önlenmesidir. Bu durum, kemokinler ve adezyon molekülerine müdahale edilmesi ile Th2, eozinofil, bazofil ve mast hücre trafiğinin düzenlenmesiyle sağlanır. Örneğin; LFA1 ya da ligandı ICAM-1′ in bloke edilmesi ile hayvanlarda alerjik erken ve geç faz yanıtları yanında inflamasyon da azaltılmaktadır (60). Yapılan ilk çalışmalarda anti-LFA-1/CD11 monoklonal antikorunun kullanımı (efelizumab) ile bahsi geçen sonuçlar elde edilmiştir (60).

    SONUÇ

    İmmünomodülatuvar stratejiler alerjik hastaların rutin tedavilerine bir alternatif oluşturacaktır. Ancak bu yöntemler klinikte kullanılmadan önce değerlendirilmesi gereken birçok konu vardır; örneğin, tedavilerin etkinliği, güvenliği, sürdürülebilirliği, uygulanma yöntemi ve maksimum yarar sağlamak için tedaviye başlanma zamanı gibi. Erken dönemde başlanan tedaviyle hastalığın patogenezinde değişim sağlamak mümkün olabilir; ayrıca, hastalığın evresindeki ilerleme de önlenebilir. Yüksek riskli atopik çocuklar için profilaktik immünoterapi formları oluşturabilir. Alerjik vakalarda, yoğun, çoklu stratejilerin denenmesi ile alerjik inflamasyonda rol alan immün yolakların inhibe edilmesi daha iyi yanıtlar elde etmemize yardımcı olabilir.

    Kaynaklar:

    1. ROMAGNANI, S. 2000. The role of lymphocytes in allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 105: 399–408.
    2. KAY, A.B. 2001. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N. Engl. J. Med. 344: 30–37.
    3. LARCHE, M., D.S. ROBINSON & A.B. KAY. 2003. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 111: 450–463.
    4. LAMBERT, L.E., J.S. BERLING & E.M. KUDLACZ. 1996. Characterization of the antigen-presenting cell and T cell requirements for induction of pulmonary eosinophilia in a murine model of asthma. Clin. Immunol. Immunopathol. 81: 307–311.
    5. DE SANCTIS, G.T. et al. 1997. T-lymphocytes regulate genetically determined airway hyperresponsiveness in mice. Nat. Med. 3: 460–462.
    6. CORRY,D.B. et al. 1998. Requirements for allergen-induced airway hyperreactivity in T and B cell-deficient mice. Mol. Med. 4: 344–355.
    7. UMETSU, D.T. & R.H. DEKRUYFF. 1997. TH1 and TH2 CD4+ cells in human allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 100: 1–6.
    8. BROIDE, D.H. 2001. Molecular and cellular mechanisms of allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 108: S65–S71.
    9. ROMAGNANI, S. 2002. Cytokines and chemoattractants in allergic inflammation. Mol. Immunol. 38: 881–885.
    10. HERRICK, C.A. & K. BOTTOMLY. 2003. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma. Nat. Rev. Immunol. 3: 405–412.
    11. LI-WEBER, M. & P.H. KRAMMER. 2003. Regulation of IL4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives. Nat. Rev. Immunol. 3: 534–543.
    12. PERNIS, A.B. & P.B. ROTHMAN. 2002. JAK-STAT signaling in asthma. J. Clin. Invest. 109: 1279–1283.
    13. TAKEDA, K., T. KISHIMOTO & S. AKIRA. 1997. STAT6: its role in interleukin 4- mediated biological functions. J. Mol. Med. 75: 317–326.
    14. ZHOU, M. & W. OUYANG. 2003. The function role of GATA-3 in Th1 and Th2 differentiation. Immunol Res. 28: 25–37.
    15. PLATTS-MILLS, T.A. 2001.The role of immunoglobulin E in allergy and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 164: S1–S5.
    16. EL BIAZE, M. et al. 2003. T cell activation, from atopy to asthma: more a paradox than a paradigm. Allergy 58: 844–853.
    17. HOLGATE, S.T. 2002. Airway inflammation and remodeling in asthma: current concepts. Mol. Biotechnol. 22: 179–189.
    18. GIROLOMONI, G. et al. 2001. T-cell subpopulations in the development of atopic and contact allergy. Curr. Opin. Immunol. 13: 733–737.
    19. BISSET, L.R. & P. SCHMID-GRENDELMEIER. 2005. Chemokines and their receptors in the pathogenesis of allergic asthma: progress and perspective. Curr. Opin. Pulm. Med. 11: 35–42.
    20. ONO, S.J. et al. 2003. Chemokines: roles in leukocyte development, trafficking, and effector function. J. Allergy. Clin. Immunol. 111: 1185–1199.
    21. LUKACS, N.W. 2001. Role of chemokines in the pathogenesis of asthma. Nat. Rev. Immunol. 1: 108–116.
    22. SALLUSTO, F. & A. LANZAVECCHIA. 2000. Understanding dendritic cell and T lymphocyte traffic through the analysis of chemokine receptor expression. Immunol. Rev. 177: 134–140.
    23. COSMI, L. et al. 2001. Chemoattractant receptors expressed on type 2 T cells and their role in disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 125: 273–279.
    24. AMERIO, P. et al. 2003. Eotaxins and CCR3 receptor in inflammatory and allergic skin diseases: therapeutical implications. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2: 81–94.
    25. VAN PARIJS, L., V.L. PEREZ & A.K. ABBAS. 1998. Mechanisms of peripheral T cell tolerance. Novartis Found. Symp. 215: 5–14.
    26. TSITOURA,D.C. et al. 1999. Intranasal exposure to protein antigen induces immunological tolerance mediated by functionally disabled CD4+ T cells. J. Immunol. 163: 2592–2600.
    27. AKBARI, O. et al. 2003. Mucosal tolerance and immunity: regulating the development of allergic disease and asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 130: 108–118.
    28. AKDIS, M., K. BLASER & C.A. AKDIS. 2005. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 116: 961–968.
    29. ROBINSON, D.S., M. LARCHE & S.R. DURHAM. 2004. Tregs and allergic disease. J. Clin. Invest. 114: 1389–1397.
    30. BLUMENTHAL, R.L. et al. 2001. Human alveolar macrophages induce functional inactivation in antigen-specific CD4 T cells. J Allergy Clin. Immunol. 107: 258–264.
    31. NELSON, H.S. 2004. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113: 635–642.
    32. TILL, S.J. et al. 2004. Mechanisms of immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113: 1025–1034.
    33. WACHHOLZ, P.A. & S.R. DURHAM. 2004. Mechanisms of immunotherapy: IgG Rvisited. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 313–318.
    34. AKDIS, C.A., K. BLASER & M. AKDIS. 2006. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Chem. Immunol Allergy. 91: 195–203.
    35. PASSALACQUA, G., C.LOMBARDI&G.W.CANONICA. 2004. Sublingual immunotherapy: an update. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 31–36.
    36. WHEELER, A.W. & S.R.WORONIECKI. 2004. Allergy vaccines—new approaches to an old concept. Expert Opin. Biol. Ther. 4: 1473–1481.
    37. LINHART, B. & R. VALENTA. 2005. Molecular design of allergy vaccines. Curr. Opin. Immunol. 17: 646–655.
    38. BROWNELL, J. & T.B. CASALE. 2004. Anti-IgE therapy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 24: 551–568.
    39. BUHL, R. 2005. Anti-IgE antibodies for the treatment of asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 11: 27–34.
    40. INFUHR, D. et al. 2005. Molecular and cellular targets of anti-IgE antibodies. Allergy. 60: 977–985.
    41. KON,O.M. et al. 2001. The effects of an anti-CD4 monoclonal antibody, keliximab, on peripheral blood CD4+ T-cells in asthma. Eur. Respir J. 18: 45–52.
    42. KROCZEK, R. & E. HAMELMANN. 2005. T-cell costimulatory molecules: optimal targets for the treatment of allergic airway disease with monoclonal antibodies. J. Allergy Clin. Immunol. 116: 906–909.
    43. LARCHE,M. et al. 1998. Costimulation through CD86 is involved in airway antigenpresenting cell and T cell responses to allergen in atopic asthmatics. J. Immunol. 161: 6375–6382.
    44. CHEN, Y.Q. & H.Z. SHI. 2006. CD28/CTLA-4-CD80/CD86 and ICOS-B7RP-1 costimulatory pathway in bronchial asthma. Allergy. 61: 15–26.
    45. GONZALO, J.A. et al. 2001. ICOS is critical for T helper cell-mediated lung mucosal inflammatory responses. Nat. Immunol. 2: 597–604.
    46. FRANCIS, J.N. & S.R. DURHAM. 2004. Adjuvants for allergen immunotherapy: experimental results and clinical perspectives. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 543–548.
    47. HANSEN, G. et al. 2000. Vaccination with heat-killed Listeria as adjuvant reverses established allergen-induced airway hyperreactivity and inflammation: role of CD8+ T cells and IL-18. J. Immunol. 164: 223–230.
    48. LI, X.M. et al. 2003. Engineered recombinant peanut protein and heat-killed Listeria monocytogenes coadministration protects against peanut-induced anaphylaxis in a murine model. J. Immunol. 170: 3289–3295.
    49. ZUANY-AMORIM, C. et al. 2002. Long-term protective and antigen-specific effect of heat-killed Mycobacterium vaccae in a murine model of allergic pulmonary inflammation. J. Immunol. 169: 1492–1499.
    50. CHU, R.S. et al. 1997. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 186: 1623–1631.
    51. HORNER, A.A. & E. RAZ. 2002. Immunostimulatory sequence oligodeoxynucleotide-based vaccination and immunomodulation: two unique but complementary strategies for the treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 110: 706–712.
    52. HUSSAIN, I. & J.N. KLINE. 2003. CpG oligodeoxynucleotides: a novel therapeutic approach for atopic disorders. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2: 199–205.
    53. BROIDE, D.H. 2005. Immunostimulatory sequences of DNA and conjugates in the treatment of allergic rhinitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 5: 182–185.
    54. FOSTER, P.S. et al. 2002. Interleukins-4, -5, and -13: emerging therapeutic targets in allergic disease. Pharmacol. Ther. 94: 253–264.
    55. CHUNG, K.F. 2003. Individual cytokines contributing to asthma pathophysiology: valid targets for asthma therapy? Curr. Opin. Investig. Drugs. 4: 1320–1326.
    56. STEINKE, J.W. 2004. Anti-interleukin-4 therapy. Immunol Allergy Clin. North Am. 24: 599–614.
    57. KAY, A.B. & A.D. KLION. 2004. Anti-interleukin-5 therapy for asthma and hypereosinophilic syndrome. Immunol. Allergy Clin. North Am. 24: 645–666.
    58. YANG, G. et al. 2004. Anti-IL-13 monoclonal antibody inhibits airway hyperresponsiveness, inflammation and airway remodeling. Cytokine 28: 224–232.
    59. NAKAMURA, Y. & M. HOSHINO. 2005. TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma. Curr. Drug Targets Inflamm Allergy. 4: 267–270.
    60. GAUVREAU, G.M. et al. 2003. The effects of an anti-CD11a mAb, efalizumab, on allergen-induced airway responses and airway inflammation in subjects with atopic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 112: 331–338.

    Sağlıklı günler dileğiyle,

    Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

  • Bağışıklık sitemi güçlendirilebilir mi?

    Son yıllarda adını sıkça duyduğumuz bağışıklık sisteminin destekçisi olarak nitelendirilen Beta-Glukan molekülü mevsimsel değişiklikle birlikte artan salgın hastalıklar döneminde yine popüler oldu. Günümüze kadar 8000 makale ve araştırmaya konu olan Beta-Glukan sık enfeksiyon geçiren, uzun süre antibiyotik alma ihtiyacı olan çocuk veya erişkinlerde immün sisteminin aktive edilmesi, güçlendirilmesi için kullanıldığında antibiyotik ihtiyacında ve enfeksiyon sıklığında ciddi azalma meydana getirmektedir.

    Çocukların okul, yetişkinlerin yoğun iş stresi kısır döngüsüne girdiği mevsimsel geçiş dönemlerinde bağışıklık sistemini güçlendirmenin formülleri aranmaya başlanır. Bu sırada sık enfeksiyon geçiren, sık antibiyotik kullanmak zorunda kalan, rutin kullanım dozlarında çok yeterli yanıt alınamayan vakalarda Beta-Glukan’ın iyi bir destek olabilmektedir. Çocuklar toplum içine girdikleri ilk yıl; anaokulu, kreş, ilkokul birinci sınıf olabilir sık enfeksiyon geçirme riski ile karşı karşıya kalır. Kaldı ki 60 aylık çocukların immün sistemlerinin dışarıdan toplumsal kaynaklı enfeksiyon faktörlerine çok hazırlıklı olduğu söylenemez. İmmün sistemleri birçok virüsü, toplumsal kaynaklı bakteriyi tanımadığı için çocuklar karşıdan gelen bu tür enfeksiyon faktörlerine karşı abandone olup, sıkıntıya girebilir. Sık enfeksiyon geçirmek, sık antibiyotik almak, sık kulak iltihabı yaşamak, sık üst solunum yolu enfeksiyonu olmak sonrasında zatüre-pnömöni gibi tablodan tabloya geçen vakalar olabilir. Bu tablolar ilk okul yılı içinde olur. Sonraki yıllarda enfeksiyon sıklıkları –gerçek bir mmün yetmezliği olmayan çocuklarda- ciddi oranda azalır. Çünkü çocuk toplum kaynaklı enfeksiyonları tanır hale gelir.

    Beta Glukan Molekülü Nedir?

    Beta-Glukan’ın immün sistemini güçlendirdiğini, desteklediğini gösteren hem deney ortamında hem de insan vücudunda gözlemsel olarak yapılmış çalışmalar bulunmaktadır. İyi kanıt düzeylerine sahip çift kör plasebo kontrollü birçok çalışmada etkin sonuçlar elde edilmiştir. Şu anda piyasada FDA’ den onay almış Beta-Glukan genel olarak güvenli bir molekül olarak tanımlanmıştır. Aynı zamanda Beta-Glukan’ ın klinik olarak etkili olduğuna dair de güncel 7500-8000 çalışmada insan vücuduna bir toksik etkisi olmadığı görülmüştür. Kanser hastalarında kemoterapiye yardımcı olarak kullanıldığını ve iyi sonuçlar alındığını gösteren, radyoterapinin yarattığı sıkıntılar, yıkıcı, kırıcı, dökücü etkileri çok daha hızlı topladığına dair de çok sayıda makaleler bulunmaktadır. Benim bu konuyla ilgili yaptığım preklinik çalışmada alerjik hastalarda çok faydalı olduğunu gördük. Preklinik çalışmada iki grup oluşturuldu. Bir gruba Beta-Glukan bir gruba plasebo verdik ki bu çalışmada çift kör plasebo kontrollüydü; yani “tıbben bir molekül etkili midir-değil midir?” diye net sonuçlar alacağınız metodoloji ile yapılmış bir çalışmaydı. Beta-Glukan verdiğimiz alerjik rinit vakalarında, burun içerisindeki alerji tarzındaki proteinleri (sitokinleri) üreten Th2 hücresi dediğimiz hücreleri anti-alerjik mekanizmaları çalıştıran sitokinleri üreten ve Th2 hücreleri baskılayan Th1 hücre fonksiyonlarına doğru döndürdüğünü tespit ettik. Bahsi geçen Th1 hücresi immünolojik sistemde iyi bir anti-viral yanıt; iyi bir anti-kanser yanıt ile viral enfeksiyonlar veya kanserle savaşımızda temel hücrelerden birisidir. Aynı zamanda hücre içinde yaşayan bakterilere iyi bir örnek olan tüberküloza karşı da iyi ve güçlü bir Th1 cevabı gerekmektedir. Benim çalışmalarımdan elde edilen sonuç şu ki: Th2 aktif olan alerji hastalarının hücreleri Beta-Glukan’ la Th1′ e doğru kaydı ya da Th1 fonksiyonlarını daha iyi gösterebildi. Bu da klinikte bizim alerji vakalarında Beta-Glukan ile sağlanan iyilik ve viral enfeksiyona yakalanma sıklığındaki azalmayı açıklamaktadır.

    Çocuklarda Beta-Glukan Ne Zaman ve Nasıl Kullanılır?

    FDA’den güvenilir onayı alan Beta-Glukan kullanımında bir sakınca yoktur. Kış aylarıyla birlikte sıkıntılı enfeksiyon dönemlerine yaklaşırken bağışıklık sistemini desteklemek üzere Beta-Glukan kullanılabilir. Burada dikkat edilecek nokta: sık hastalanan, sık enfeksiyon olan kişilerde bunun gerçek sebebinin araştırılmasıdır. Öncelikle immün yetmezliği olup olmadığı sorgulanmalıdır. Gerçek immün yetmezliği ya da bir antikor eksikliği varsa tedavisi bellidir. Antikoru yerine koymak zorundasınız veya kemik iliği transplantasyonu yapmak zorundasınız. Ancak ortada kalan bir grup var. Gerçekten immün yetmezliği olduğu biyokimyasal ve immünolojik kriter ile laboratuvar şartlarında kanıtlanamıyor. İmmün yetmezliği yok ama çocuk tam olarak sağlıklı değil. Herkes yılda bir-iki kere enfeksiyon geçirebilir. Bunda bir sıkıntı yok ama yılda altı- sekiz- on kere orta kulak iltihabı gibi enfeksiyon geçiriliyorsa burada problem araştırılmalıdır. Sık pnömoni-zatüre sebebiyle hastanede yatan, uzun süre antibiyotik alma ihtiyacı olan çocuklar var. Bu çocukların esasında immün sisteminin birazcık aktive edilmesi, birazcık güçlendirilmesi gerekiyor. Bu vakalarda Beta-Glukan molekülü kullandıktan sonra ilaç sarfiyatında ciddi bir azalma, ilaç kullanım ihtiyacında gerçekten belli bir düşme ve enfeksiyon sıklıklarında gözle görülür azalma olduğu saptanmıştır. Bunun dışında çocuğun yaşam kalitesi ile birlikte ailenin de yaşam kalitesi de yükselir. Ders başarısı artar.

    Bilimsel Deneylerde Beta-Glukan Nasıl Sonuçlar Verdi?

    Beta Glukan’ın immünolojik olarak etkileri kanıtlanmıştır. Virüs, bakteri ya da mantar vücudunuza girdiğinde bunu ilk karşılayan doğal bağışıklık sistemidir. Doğal immün cevapta nonspesifik yani özgül olmayan en çalışkan eleman makrofajdır. Gider yabancıyı tanır, içine alır ve içinde enzimatik fonksiyonlarla yok etmeye çalışır. Normal bir savunma mekanizmasının başlangıcı bu şekilde çalışır. Makrofajın bunu yapabilmesi için gerçekten aktif, yürüyebilir, yalancı ayakçıklar çıkarabilir, yabancı virüs ya da bakteri yani yabancı materyali içine alıp içinde enzimatik aktivite başlatabilmesi gerekir. Beta-Glukan’ın tüm bu aktiviteleri makrofaj üzerinde laboratuvar şartlarında etkilediği daha düzgün çalıştırdığı, daha iyi aktivasyona geçirdiği gösterilmiştir.

    Bağışıklık Sistemini Güçlendirmek Mümkün mü?

    Dengeli ve düzenli beslenmek, dinlenmek, uykuya dikkat etmek, vakit buldukça spor yapmak, stresten uzak durmak bağışıklık sisteminin ayakta durmasını sağlar. Ancak; bunun dışında “dışarıdan bir takım etkenlerle immün sistemini güçlendirmek mümkün mü? İmmün sistem dışarıdan alınacak takviye ile güçlenir mi?” Bilim yıllardır bu konuyla uğraşıyor. Bugüne kadar çok sayıda tıbbi katkı maddesi, ilaç olabilecek türden maddelerden bahsedildi. Hala da çalışmalar devam ediyor. Buradaki temel sorular şunlardır: “Dışarıdan gelen enfeksiyon ajanlarına karşı immün sistem nasıl daha dik ve sağlıklı olabilir, kişilerin enfeksiyonlardan nasıl daha az etkilenmesi sağlanır?. Hastalığın tedavisinde kullanılacak antibiyotik, antiviral-ya da başka problemler gelişirse kanser gibi- kemoterapötik ilaçların alınması azaltılabilir mi?” Biliyoruz ki tüm ilaçlar normal şartlarda toksik etkili kimyasal maddelerdir. Tıpta ilaçlar fayda/zarar oranına göre kullanılırlar. Açıklamak gerekirse; antibiyotik ve antivirallerin belli bir kullanım süresi ve dozajı vardır. İnsanlarda etkili olduğu kanıtlanmış yan etkisi minimalize edilmiş- tolere edilebilecek-dozlarda bu ilaçlar kullanılır. Ancak bazı vakalar var ki; bağışıklık sistemi biraz zorlandığında, sıkıntıya düştüğünde (ya da gerçekten bağışıklık yetmezliği olanlar) rutin tedavi dozlarına ve tedavi sürelerinde normalde uyulması gereken süre ve miktarda alınan ilaca yeterli yanıt veremez. Ya da yanıt aldıktan birkaç gün sonra hasta aynı klinik tabloyla tekrar karşınıza gelebilir. “Bu tür vakalarda özellikle immün sistem desteklenmeli midir? Desteklenirse daha iyi sonuç alınabilinir mi?” şeklinde çok sayıda çalışma-araştırma yapılmış. Sonuçta bazı etkili moleküller saptanmış; bu moleküllerin hastada daha az antibiyotik kullanımına, hastane yatış süresinin kısalması ya da hastaneye hiç gerek kalmamasına, cost-effect yani parasal etkisinin daha az maliyetle tedaviye katkı sağladığı görülmüştür. Ayrıca hastanın klinik tablosunda normal doz ve zamanda iyileştiği tespit edilmiştir.

    Kullanılan Miktara Dikkat Edilmesi Gerekiyor

    En az 100 mg-200 mg gibi rutine göre biraz yüksek dozlar kullanılmalıdır. Literatüre baktığımızda aşağı yukarı 600 mg’lık dozların Beta-Glukan açısından çok daha etkili olduğunu gösteren yayınlar var. Konuyu değerlendiren çalışmalara baktığınızda 100 mg’lık dozların etkili olacağından bahsediliyor. Herhangi bir alanda klinik ihtiyacına göre kullanabilirsiniz ama 100 mg altında ki dozlar etkili mi? Birkaç tane çalışma var bununla ilgili;ancak, yeterince etkili olmadığını görüyoruz. Ben kendi adıma gerek çocuk gerekse erişkinde en az 100 mg kullanıyorum. Akut enfeksiyon veya ani başlayan enfeksiyon tablosu varsa makrofaj denilen hücreler, nötrofil denilen hücreler, bağışıklık sistemi hücreleri çok daha hızlı ve etkin hareket etmeleri gerektiği için klinik ihtiyaca göre iyi sonuç almak için daha yüksek dozlara çıkıyorum.

    Bağışıklık Sistemini Devamlı Uyarmak Doğru mu, Tehlike Yaratır mı?

    Enfeksiyon açısından riskli sezonlar vardır. Mevsim değişikliği ve kış boyu fizyolojik üst solunum yolunda bakteri kolonizasyona hazır ortam olması, dönemsel üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarında artışa sebep olur. Ben klinik kullanımımda yaz aylarının sonlarından, kış ayları süresince ilkbahara gelinceye kadar Beta-Glukan başlatıyorum. Bu, enfeksiyonlardan korunmak açısından düşündüğümüzde normal, rutinde de kullanılması gereken mantıklı süreç. Ama onun dışında bazı kanser vakalarında da destek tedavisi olarak da kullanılıyor. Burada nonspesifik bağışıklık sistemi hücrelerinizin devamlı aktif ve güçlü olması gerekiyor. Yani hastalık süresince belki hastalığı yeninceye kadar, yok edinceye kadar ya da yaşam sürdükçe bu hücrelerin, antikanser hücrelerin ya da immün aktif hücrelerin mutlaka aktive tutulması gerekiyor. Bu mantıkla baktığınız zaman, devamlı kullanmak gerekiyor. Bağışıklık sistemini bu kadar aktive edersek bir tehlikesi var mı? Makrofajı, nötrofilleri ve diğer immün aktif hücreleri aktive ederseniz, kendi kendinize saldırıya sebep olabilirsiniz. Bununla ilgili laboratuvar şartlarında ve insan üzerinde yapılan çalışmalarda Beta-Glukan’ın oto-immüniteyi davet etmediği saptanmıştır. Beta-Glukan; immün sistemini aktif tutmak, profilaktik dediğimiz-öncü olarak hastalık gelmeden korunma amacıyla kullanabilecek moleküllerden bir tanesidir. Hastayken de hasta olmadan önce de koruyucu olarak kullanılabilir. Bu tamamen kişinin tercihidir..

    Doğal Yolla Beta-Glukan Almak Mümkün mü?

    Yulaf, ekmek gibi besinlere baktığınızda Beta-Glukan içeriğine sahip olduğunu görüyoruz. Beta-Glukan molekülünün yapısal olarak çözülebilen diğeri de çözünmez formu olmak üzere iki formda bulunur. Yulaf, ekmek gibi gıdalarda karşılaştığımız Beta-Glukan’ın çok büyük bir kısmı çözülebilir Beta-Glukan’dır. Bunun immünolojik etkileri çözünemez forma göre çok aşağıda kalır, çok etkili olmaz. Dolayısıyla bize çözünmez form lazım. Ayrıca bu molekül 1-3, 1-6 D Beta-Glukan formülasyonunda olmalıdır. Yalnız 1-3 Beta-Glukan formuna göre 1-3, 1-6 Beta-Glukan fromunun çok daha etkili bir immün sistem güçlendirici olduğu bilinmektedir. Gıda takviyesi şeklinde kullanılabilecek Beta-Glukan’nın büyük oranda çözünmezdir.

    Sağlıklı günler dileğiyle…

    Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ