Kategori: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları

Hiperimmunglobulin e sendromu hakkında

Özet

Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik, kronik ekzema, tekrarlayan stafilokok enfeksiyonları, pnömatosel, nötrofil kemotaksis bozukluğu ve değişken T hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Aşırı Ig E üretiminin nedeni bilinmemektedir. Hastalığı belirleyici kesin bir laboratuar incelemesi veya tanı koydurucu bulgu yoktur. HES aynı zamanda iskelet anomalileri ile birliktedir. HES’da rastlanan diğer klinik bulgular, kaba yüz görünümü, soğuk cilt abseleri, eozinofili, mukokütanöz veya sistemik kandidoz, osteomiyelit ve artrittir. Bazı ailelerde hastalığın genetiği kromozom 4q ile ilişkilendirilmiştir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak çıkarken, otozomal dominant ve resesif kalıtımda görülmektedir. Hastalığın öncü bulgularının tanınması erken tanı ve proflaktik tedbirlerin alınmasını sağlayacaktır.

Abstract

Hyperimmunoglobulin E syndrome (HES) is a primary immunodeficiency disease characterized by markedly high titers of serum immunoglobulin E (IgE), chronic eczema, recurrent staphylococcal infections, pneumatoceles, reduced neutrophil chemotaxis, and variable impaired T cell function. The mechanisms responsible for hyperproduction of IgE in HES patients are presently unknown. There are no clinical tools for diagnosis and definitive laboratory investigation. HES is also associated with skeletal abnormalities. Variations in HES include coarse facies, cold cutaneous abscesses, mild eosinophilia, mucocutaneous or systemic candidiasis, osteomyelitis, and arthritis. A genetic linkage to a region on chromosome 4q has been reported in several families. Most cases are sporadic, but both autosomal dominant forms of HES and autosomal recessive forms have been described. Recognition of the early presenting findings of hyper-IgE syndrome can lead to earlier diagnosis as well as to institution of prophylactic measures.

Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) kronik dermatit, serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik ve tekrarlayan ağır enfeksiyonlarla karakterize bir hastalıktır. Bu hastalık aynı zamanda Job sendromu adıyla da anılmaktadır. İlk kez 1966 yılında iki kız hastada bildirilen bu sendromda ekzamatöz dermatit, tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar, staphylococcus (staph.) aureus etkenli soğuk cilt abseleri mevcuttu (1). Buckley ve arkadaşları (2), 1972 yılında bildirdikleri iki erkek vakada yukarıdaki klinik bulgulara ek olarak serum immunglobulin E yüksekliği, candida albicans ve staph. aureusa karşı deride hipersensitivite reaksiyonunun farkına varmışlar.

Pek çok sistemin tutulumuna yol açan ve oldukça nadir olarak görülen bu hastalıkta immün sistem, dişler, bağ ve iskelet doku etkilenebilmektedir (3). HES’lu hastaların klinik tabloları arasında tekrarlayan stafilokok etkenli deri ve akciğer enfeksiyonları, akciğerlerde pnömatosel oluşumu, ekzema, mantar enfeksiyonları ve eozinofili mevcuttur. Altta yatan immunolojik bozukluk tam olarak ortaya konamayan bu hastalıkta, kız erkek dağılımı eşittir. İnsidensi < 10-6 olarak bildirilmektedir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak ve erken yaşta çıkarken, otozomal dominant kalıtıma da rastlanmaktadır (4.5). HES’lu 30 hasta ve yakınlarında otozomal dominant kalıtımı gösteren bir geçiş şekli bildirilmiş olup, bu ailelerin bazılarında hastalıkla ilgili genin 4. kromozomla ilişkilendirilebileceği üzerinde durulmuştur (6). Son zamanlarda yapılan bir çalışmada Grimbacher ve arkadaşları akraba olan 13 HES’lu hastada otozomal resesif bir kalıtım gözlendiğini bildirmişlerdir (7). Minegishi ve arkadaşları 2006 yılında otozomal resesif geçiş gösteren hiperimmunoglobulin E sendromlu hastalarda Tyk2 gen mutasyonunu saptamışlardır (8). Aynı grup 2007 yılında ise otozomal dominat kalıtımlı geçiş gösteren HIES’lu hastalarda STAT3 geninde dominant negatif mutasyonları göstermişlerdir. Onbeş akraba olmayan HIES’lu hastanın sekizinde, beş farklı mutasyon STAT3’ün DNA bağlayan domaininde bulunmuştur (9). STAT3 geni 17q21 de lokalizedir. Bu hastaların periferik kan hücrelerinin IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlere in vitro immün yanıtları yetersizdir. STAT3 pek çok sitokin, büyüme faktörleri ve hormonlara cevap olarak aktive edilen bir sinyal iletim molekülüdür (Şekil 1) . Bu çalışma, STAT3 molekülünün insan immün sisteminde oynadığı farklı rollerin gösterilmesi ve yıllardır altta yatan genetik patolojinin ortaya konamadığı HIES’in aydınlatılması açısından önemlidir. Holland ve grubu 2007 yılında yayınlanan geniş bir seride otozomal dominant kalıtımlı HIES’lu hastalarda STAT3 gen mutasyonlarına dikkat çekerken aynı zamanda klinik skorlama ile gen mutasyon korelasyonuna işaret etmişlerdir (10).

Otozomal dominant kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu

Ekzema, tekrarlayan cilt abseleri, pnömatoselin görüldüğü pnömoni atakları, mukokütanöz kandidoz, yüksek serum Ig E düzeyleri ve eosinofili ile seyreder (11).

İnfeksiyon tipleri:

Derin yerleşimli bakteriyel enfeksiyonlar, tekrarlayan deri abseleri, pnömoni, kronik otitis media ve sinüzittir. Kalıcı pnömatosel oluşumu ve bronşiektazi tekrarlayan pömonilerin bir sekeli olarak karşımıza çıkabilmektedir. Daha az sıklıkta görülen infeksiyon tipleri ise septik artrit, selülit, osteomiyelittir. En sık rastlanan bakteriyel infeksiyon etkeni Staph aureus olmakla birlikte, Hemophilus influenza, grup A streptococcus, Escherichia coli ve Pseudomonas kaynaklı infeksiyonlarla da karşılaşılmaktadır. Bakteriyel pnömoniler üzerine zaman zaman Aspergillus fumigatus’ un etken olduğu süperenfeksiyonlar eklenebilmektedir. Mantar enfeksiyonları ağız, tırnak ve saçlı deriyide kapsayabilecek şekilde ciltte görülmektedir. Candida etkenli özefajit, menenjit ve pnömoni ise daha az sıklıktadır. Criptococcosis ve histoplasmosis vakalarıda HES kliniğinde yer almaktadır. Viral enfeksiyonlardan ise herpes virus etkenli mukozal ve cilt enfeksiyonları daha fazla otozomal resesif formda bildirilmiştir. Hastalığın erken tanısı ile proflaktik anti-stafilokok tedavi başlanmasının pnömatosel oluşumu ve yaratacağı komplikasyonların önüne geçilebileceği gösterilmektedir (12,13).

Cilt bulguları

Papüler tarzda ve kaşıntılı olan kronik ekzema sıklıkla likenifikasyonla sonuçlanmaktadır. Cilt döküntülerinin dağılım ve karakteristik özelliği atopik dermatitten farklıdır. Atopik dermatitteki cilt bulguları erken çocukluk döneminde başlamakta ve vücudun daha fazla fleksör yüzeylerini tutmaktadır. Eritematöz zeminde yerleşimli papüler lezyonlardır. HES’da ise tutulum yüzde ve vücudun ekstansör yüzeylerinde olup lezyonlar keskin sınırlarla ayrılmıştır ve zeminde eritem yoktur (14).

Ancak yine de süt çocukluğu döneminde atopik dermatit ve HES’unu ayırmak kolay olmamaktadır. Çünkü her iki hastalık tablosunda da kaşıntılı dermatit, eosinofili ve yüksek serum Ig E düzeyi mevcuttur. Ayırıcı tanıda dikkat edilecek klinik ipuçları şu şekilde sıralanabilmektedir. Atopik dermatitli hastalarda veya aile bireylerinde gıda allerjsi, astım, alerjik rinit sıklıkla saptanabilir. Bu hastalarda staph. aureusa bağlı deri infeksiyonları yüzeyel iken HES’lu hastalarda derin yerleşimlidir. Mukokütanöz kandidoz HES’lu olgularda sıklıkla görülür. Atopik dermatitte lezyonlar 2-4 ay sonrası başlarken, HES’nda ise yaşamın ilk iki ayı esnasında da cilt bulguları mevcuttur. HES’un daki yüksek Ig E değeri staph. aureusa karşıdır (15).

Diğer bulgular

Hastalarda kaba yüz görünümü (Resim-1), geniş burun köprüsü, belirgin bir burun, yanaklar ve çene arasındaki orantısızlık dikkat çeken bulgulardandır (16).Tekrarlayan kemik kırıkları vakaların neredeyse yarısında gözlenmekte olup daha fazla uzun kemiklerde ve kostalardadır. Bu kırıklarına yol açan osteoporozun oluşma nedeni olarak da kemikde resorbsiyonla sonuçlanan artmış monosit/makrofaj ve osteoclast aktivitesi suçlanmaktadır (17). Ksantelezma, göz kapak tümörleri, chalazia, strabismus korneal ülserle sonuçlanan vernal konjoktivit hastalığın göz tutulum bulgularındandır. Skolyoz, süt dişlerinin dökülmemesi sonucunda kalıcı dişlerde maloklüzyon, eklemlerde artmış elastikiyet, osteoporoz, tekrarlayan kemik kırıkları, osteokondritis dissekans ve kraniosinostoz ise diğer eşlik eden klinik bulgular arasında olup daha fazla otozomal dominant kalıtımlı formda görülmektedir (18,19) Süt dişlerinin kök rezorbsiyonundaki gecikme kalıcı dişlerin düzgün çıkmasını engellemektedir (20). Malinite açısından en çok lenfoid neoplazmlar ve adenokarsinomlar görülür (21,22)

Genetiği

Günümüze kadar 200’den fazla HES’lu hasta bildirilmiştir (23). Mental retardasyonlu bir HES’lu hastada kromozom 4q delesyonu bu bölgeye dikkat çekmiştir. HES’lu 57 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada yine hastalığın genetiğinde bu bölgenin önemi vurgulanmış ama genetik heterojenitenin de varlığına işaret edilmiştir (6). Yine IL-4 reseptör polimorfizmi de nadir olarak bildirilmiştir (24).

Otozomal resesif kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu

Tekrarlayan ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, abse), ekzema, yüksek Ig E düzeyi ve eosinofili ile karakterizedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaları otozomal dominant kalıtım şekli gösterenlerden ayırmakta kullanılabilecek 4 ana husus şu şekildedir (7).

1) Aile ağacında otozomal resesifi düşündüren geçiş şekli,

2) Bağ doku hastalığı görülmemekte,

3) Farklı infeksiyon tipleri (ağır molluscum contagiosum ve herpes virüs enfeksiyonları gibi.),

4) Sıklıkla karşılaşılan merkezi sinir sistemi ile ilgili komplikasyonlardır.

Pnömoni sonrası pnömatosel oluşumu otozomal dominant kalıtımlı hastalarda sıklıkla mevcutken, otozomal resesif tipte geçiş gösterenlerde hiç gözlenmemiştir. Staph aureus, Hemophilus influenza, P mirabilis, P aeruginosa ve Criptococcus etkenli tekrarlayan ağır enfeksiyonlar hastaların kliniğinde yer alır. Eosinofili düzeyi otozomal resesif tipte daha yüksektir. Viral ve fungal enfeksiyonlara yatkınlığın bu formda daha sık görülmesi nedeniyle T hücre defektinin altta yatabileceği düşünülmektedir. Kronik, tedaviye dirençli molluscum contagiosum, herpes virüs enfeksiyonları ve sonrasında keratit nadir değildir (23,25). Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastalarda merkezi sinir sistemi ilgili bulgular arasında hempleji, fasial paralizi, rüptüre anevrizma, gri cevherde kistik oluşumlar, criptococcus menenjiti, serebral emboli şeklindedir (7). Serebral vasküler hasarlanmaya neden olan durumlar arasında eosinofili, otoimmün hastalıklar veya infeksiyon sayılabilir. Yine bu hastalarda otoimmün hastalıklara daha sık rastlanmaktadır. İskelet sistemi ve diş etkilenimi pek gözlenmeyen bu formda hastalığa neden olan genin 4q21 de lokalize olduğu bildirilmektedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaların tümünün anne babası akraba olduğu ve birden fazla genetik lokusun hastalığa neden olduğu ileri sürülmüştür (26). Tablo 1 de otozomal dominant ve otozomal resesif HES’na ait klinik bulgular verilmektedir.

LABORATUVAR BULGULARI

Serum Ig G, Ig M, Ig A düzeyleri ve serum total kompleman aktivitesi normaldir. Periferik eosinofili (> 700 / l) ve serum Ig E yüksekliği hastalığın en sık görülen laboratuvar bulgusudur (27). Serum Ig E düzeyleri ve total eozinofil sayısı otozomal resesif formda diğerine kıyasla oldukça yüksek olup (17.500/l) tüm immünglobulinler artmıştır (23). Akut pnömonide balgamda da eosinofili saptanmaktadır. Serum Ig E düzeyi erken çocukluk döneminde 2500 IU/ml veya daha üzerindedir. Çeşitli bakteri ve mantarlara karşı üretilen aşırı Ig E antikorlar varlığı altta yatan immün regülasyon bozukluğunu yansıtmaktadır. Reaksiyonel Ig E yapısındaki bu antikorlar inflamatuvar reaksiyonun gelişmesine neden olmaktadır (28,29). Hastaların kliniğinde yer alan soğuk abselerin varlığı nötrofil fonksiyonlarındaki bozukluğa dikkat çekmektedir. Nötrofil sayısı ve respiratuvar burst aktivitesi normalken, hastaların bir bölümünde nötrofil ve monosit kemotaksisinin bozuk olduğu gösterilmiştir (30,31). Ancak bu bozukluğun nedeninin primer olarak lökositlerden kaynaklanmadığı, hastaların serumlarında bulunan bir faktörün etkili olabileceği bildirilmiştir. Staph aureus a spesifik Ig E antikorları mast hücrelerinden histamin salımına yol açmakta, histamin ise nötrofil fonksiyonlarında bozulmaya neden olmaktadır. H2 reseptör antagonistleri ile bu durumun düzeldiği gösterilmiştir. HES’lu hastaların serum ve idrarlarında histamin düzeyi yüksektir. Ayrıca solubl Ig E komplekslerin nötrofil kemotaksisini etkileyen faktörlerden biri olduğu düşünülmektedir. Başka bir yayında ise monositlerden salınan kemotaktik inhibitör faktörün nötrofil kemotaksisini bozduğu ileri sürülmüştür. T hücre sayıları normal olan otozomal resesif formlu hastalarda Candida ve Staphylococcusa karşı lenfosit çoğalımında bozukluk T hücrelerinde bir defektin olabileceğini düşündürmektedir (7). Ancak otozomal dominant kalıtımlı HES’lu hastardaki immunolojik bozukluğun T ve B hücrelerinden ziyade monosit-makrofaj veya endotel hücre kökenli olabileceği düşünülmektedir (12).

Th1 ve Th2 sitokin dengesinde Th2 lehine artışın hastalığın patogenezinde önemli rol oynayabileceğine dikkat çekilmiştir. Staph. aureusa ile uyarılan HES li hastaların in vitro lenfositlerinin yüksek düzeyde IL-4, IL-10 ve IL-13 ürettikleri ve Ig dönüşümünün (switching) Ig E lehine gerçekleştiği görülmüştür (32-36). Chehimi ve arkadaşları (27), HES’lu hastalarda anormal sitokin gen ekspresyonunun bu sitokin üretim dengesizliğine yol açabileceğini bildirmişlerdir.

Tablo-1: Klasik ve otozomal resesif HES’na ait klinik bulgular

Klasik HES	OR-HES
Kaltım	otozomal dominant	otozomal resesif
Kronik ekzema	+	+
Tekrarlayan Abseler	+	+
Tekrarlayan pnömoni	+	+
Pnömatosel	+	–
Ig E düzeyi (IU/ml)	1875-58.200	1700-45.000
Eosinofili	726-2034/l	2500-18.000/l
Serebral semptomlar	+	+
Vaskülit	–	+
Molluscum contagiosum	–	+
Herpes virüs enfeksiyonları	–	+
Tekrarlayan kırıklar	+	–
Skolyoz	+	–
Eklem elastikiyeti	+	–
Süt dişlerinin dökülmesinde gecikme	+	–
Ölüm	Erişkin	Çocuklukta

Tedavi

Hastalığın kesin bir tedavisi yoktur. Cilt lezyonlarının antibiyotik veya antifungal ajanlarla tedavisi, abselerin direnajla cerrahi tedavisi gerekir. Staphylococcusa karşı proflaktik antibiyotik kullanımı (ko-trimetaksazol veya oral sefalosporin) cilt abseleri ve pnömoni ataklarını azaltmaktadır. Staph auerus etkenli cilt enfeksiyonlarında topikal antibiyotik yanında sistemik antibiyotik tedavisi gerekir (23). Mukokütanöz kandidoz gelişen olgularda oral triazol grubu antifungal tedaviye yanıt oldukça iyidir. Pnömoni atakları genellikle afebril olduğundan hastalar kendilerini iyi hissederler ancak tedaviye yanıtları uzun ve güçtür. Pnömoni sonrası tipik komplikasyonu olan kist gelişimi gözlenebilmekte ve bu kaviteler süperenfeksiyona yol açabilmektedir. Tedavisi çok güç olup genellikle sonrasında bronşiektazi gelişmektedir. Ampiyem tedavisi cerrahidir (12).

İmmün modulatör tedavilerin (levamizol vb) etkili olmadığı saptanmıştır. IFN ve IFN dirençli virüs enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır (23). IVIG tedavisi anti-idiyotip etki ile Ig E nötralizasyonuna yol açarak Ig E seviyesini düşürür aynı zamanda bu hastalarda kapsüllü mikroorganizmalara antikor yapımı bozuk olduğundan pasif antikor infüzyonu için IVIG tedavisi gereklidir (37). Otozomal dominant formlu 2 HES’lu hastaya kemik iliği nakli yapılmış ancak vakalardan biri kaybedilirken diğerinde hastalık nüks etmiştir. Otozomal resesif form daha ağır seyrettiğinden bu hastalarda kemik iliği nakli düşünülebilir (38,39).

KAYNAKLAR

Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Recurrent, ‘cold’, staphylococcal abscesses (Job’s) syndrome Lancet 1966; 1: 1013-15.

Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ . Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infections. Pediatrics 1972; 49: 59-70.

Hill HR, Ochs HD, Quie PG et al. Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job’s syndrome of recurrent ‘‘cold’’ staphylococcal abscesses. Lancet 1974;2:617-9.

Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL. Hyper-Ig E syndrome with recurrent infections an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702.

Grimbacher B, Belohradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy 2002;57:995-1007.

Grimbacher B, Schaffer AA, Holland SM et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet. 1999; 65:735-44.

Renner ED, Puck JM, Holland SM et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr 2004; 144(1):93-99.

Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F, Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H. Immunity. 2006 Nov;25(5):745-55

Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama H. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature. 2007; 448(7157):1058-62)

Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 ;357(16):1608

Donabedian H, Gallin JI. The hyperimmunoglobulin E recurrent infection (Job’s) syndrome: a review of the NIH experience and the literature. Medicine 1983;62:195-208.

Leung DY, Geha RS. Clinical and immunologic aspects of the hyperimmunoglobulin E syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 1988;2(1):81-100.

Erlewyn-Lajeunesse MD. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11(3):133-41.

Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, et al. Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr. 2002;141(4):572-5.

Hochreutener H, Wuthrich B, Huwyler T, Schopfer K, Seger R, Baerlocher K.Variant of hyper-IgE syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologica. 1991;182(1):7-11.

Borges WG, Hensley T, Carey JC, Petrak BA, Hill HR. The face of Job. J Pediatr 1998;133:303-5.

Leung DYM, Key L, Steinberg JJ, et al. Increased in vitro bone resorption by monocytes in the hyperimmunoglobulin E syndrome. J Immunol 1988 ; 140: 84-8.

Kilic SS, Sanal O, Tezcan I, Ersoy F. Osteochondritis dissecans in a patient with hyperimmunoglobulin E syndrome. Turk J Pediatr. 2002;44 (4):357-9.

Gahr M, Muller W, Allgeier B, Speer CP. A boy with recurrent infections, impaired PMN-hemotaxis, increased IgE concentrations and cranial synostosis—a variant of the hyper-IgE syndrome? Helv Paediatr Acta 1987;42:185-90.

O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, Facchetti F, Majorana A, Gallin JI, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000;89:177-85.

Leonard G, Posadas E, Herrmann P, et al. Non-Hodgkin’s Lymphoma in Job’s Syndrome: A Case Report and Literature Review. Leuk Lymphoma. 2004;45(12): 2521-5.

Chang SE, Huh J, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal, and liver peripheral T cell lymphomas. J Dermatol. 2002;29(5):320-2.

Grimbacher B, Holland SM, Puck JM.Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev. 2005 ;203:244-50.

Chehimi J, Elder M, Greene J et al. Cytokine and chemokine dysregulation in hyper-IgE syndrome. Clin Immunol. 2001 ;100(1):49-56.

Martins MN, Tullu MS, Mahajan SA. Molluscum contagiosum and Job’s syndrome. J Postgrad Med 2001;47:268-9.

Hsu CT, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. The hyperimmunoglobulin E syndrome. J Microbiol Immunol Infect. 2004 ;37(2):121-3.

Vercelli D, Jabara HH, Cunningham-Rundles C, et al. Regulation of immunoglobulin (Ig)E synthesis in the hyper-IgE syndrome. J Clin Invest. 1990;85(5):1666-71.

Saini SS, Klion AD, Holland SM, Hamilton RG, Bochner BS, Macglashan DW Jr. The relationship between serum IgE and surface levels of FcepsilonR on human leukocytes in various diseases: correlation of expression with FcepsilonRI on basophils but not on monocytes or eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(3):514-20.

Garraud O, Mollis SN, Holland SM, et al. Regulation of immunoglobulin production in hyper-IgE (Job’s) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1999;103 (2 Pt 1):333-40.

Claasen JJ, Levine AD, Schiff SE, Buckley RH. Mononuclear cells from patients with the hyper-IgE syndrome produce little IgE when they are stimulated with recombinant human interleukin-4. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(5):713-21.

Van Scoy RE, Hill HR, Ritts RE, Quie PG. Familial neutrophil chemotaxis defect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis, and hyperimmunoglobulinemia E. Ann Intern Med 1975;82:766-71.

Ito R, Mori M, Katakura S, et al. Selective insufficiency of IFN-gamma secretion in patients with hyper-IgE syndrome. Allergy. 2003 ;58(4):329-36.

Borges WG, Augustine NH, Hill HR. Defective interleukin-12/interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr 2000 ; 136:176-180.

Herrod HG, Erffmeyer JE, Valenski WR. Elevated in vitro IL-4 production in a patient with elevated serum IgE. Ann Allergy. 1994;73(5):444-8.

Paganelli R, Scala E, Capobianchi MR, et al. Selective deficiency of interferon-gamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):28-33.

Ohga S, Nomura A, Ihara K, et al. Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells Br. J. Haematol 2003; 121: 324-21.

Wakim M, Alazard M, Yajima A, Speights D, Saxon A, Stiehm ER. High dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81(2):153-8.

Nester TA, Wagnon AH, Reilly WF, Spitzer G, Kjeldsberg CR, Hill HR. Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job’s syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections Am. J. Med 1998; 105: 162-4.

Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant. 2000;25(12):1303-5.

Ocak 3, 2025

Digeorge sendromu hakkında

DiGeorge Sendromu (DGS), timus ve paratiroid bezinin konjenital yokluk sendromu olarak 1959’da bildirilmiştir. Angleo DiGeorge (1) 1965 yılında immünitede timusun önemli bir rolü olduğunu göstererek, hipoparatiroidizm, timik hipoplazi ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren olgularını bildirmiş, böylece timik aplazi ve konjenital hipoparatiroidizm birlikteliği ‘ DiGeorge Sendromu’ olarak adlandırılmıştır. La Chapelle (2) 1981’de bir ailenin dört etkilenen bireyinde 22. kromozom translokasyonunu göstererek bu sendromun genetik orjini için ilk ipuçlarını sağlamıştır.

Embriyoloji:

Timus ve paratiroid bezi intrauterin dönemin 6-8. haftasında 3. ve 4. faringeal arkdan epitelyal invaginasyon ile gelişir. Dudak filtrumu, kulak tüberkülü ve aortik ark diferansiyasyonu da aynı dönemde olmaktadır. Timus aplazisi veya hipoplazisi gestasyonun 12. haftasında normal embriyolojik gelişimindeki bir duraklama sonucu ortaya çıkmaktadır. Embriyolojik olay 3. ve 4. brakiyal ark dışında, 4. 5. ve 6. brakiyal arklarıda etkileyebilir. Böylece etkilenen alanlar genişlemekte ve buna bağlı olarak değişik klinik bulgular ortaya çıkmaktadır. Embriyolojik defektin etiyolojisi açık değildir ve kliniği heterojendir (3). Son yıllarda yapılan iki yeni çalışmada TBX1 genindeki mutasyonların aortik ark anomalilerinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. TBX1 geni T-box transkripsiyon ailesinin bir grubudur. DGS’ li hastalarda fenotip belirleyicisi olup aynı zamanda faringeal arkın gelişiminden de sorumludur. TBX1 geni transkriptik faktörlerinin kardiyovasküler sistemde yapısal anomalilere neden olduğu gösterilmiştir (4, 5).

Genetik:

DGS’li çoğu vakada genetik geçiş sporadiktir ancak otozomal resesif ve otozomal dominant kalıtımda bildirilmiştir. Kromozom 22q11 delesyonu hastaların %90’ından fazlasında, 10p13 delesyonu ise olguların %10’undan daha azında saptanmaktadır. Tanıda oldukça sensitif bir metod olan Floresans In Situ Hibridizasyon (FISH) yöntemiyle submikroskopik delesyonlar gösterilmektedir. Bu genetik delesyonlar komşu genlerin transkripsiyonunda değişikliğe yol açarak farklı klinik fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olur. Tsui ve arkadaşları (6), 22. kromozomda aynı submikroskopik delesyona sahip olan iki erkek kardeş ve annelerinin sadece birinde DGS geliştiğini bildirmiştir. DGS’ deki delesyonların maternal kökenli olduğu düşünülmektedir. Yapılan bir çalışmada anne ve babaları genetik testlerden geçirilmiş 40 DGS’ li çocuğun 9’unda delesyonel kromozomun maternal kaynaklı olduğu gösterilmiştir. DiGeorge Sendromunun ekstrakromozomal nedenleri arasında retinoid ve alkole fetal maruziyet ve maternal diabet bulunmaktadır (7).

İnsidans:

22. kromozomun delesyonu, en yaygın kromozomal delesyon olup 4000 canlı doğumda bir görülür. Kardiyak, kraniyofasiyal ve gelişimsel anomalilerin önemli bir sebebidir. 22q11’ deki interstisyel kromozomal delesyonlar DiGeorge Sendrom’ lu vakalarda %94 oranında, Velokardiyofasiyal sendrom’ lu (VCFS) vakalarda %83 oranında gösterilmiştir (8).

İmmünite:

Bu hastalarda timus aplaziktir. Ancak bazı vakalarda anormal lokalizasyonlu timus saptanabilir. Yine DGS’ li hastalarda timusun histolojik yapısının normal olduğu halde hacminin oldukça küçük saptandığı çalışmalar mevcuttur. Yeterli T hücre fonksiyonunu sağlamak için bir gramdan daha büyük boyutta timusa ihtiyaç vardır. Timusdaki bu patoloji T hücre immünitesinde bozukluğa yol açmaktadır. Olguların çoğunda T hücre sayısında azalmaya veya fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak sık tekrarlayan infeksiyonlar görülmektedir.

Anormal lokalizasyonlu veya küçük hacimli bir timus varlığında hastalık Parsiyel DiGeorge Sendromu olarak adlandırılır. Böyle olgularda timus zamanla büyüyebilmekte ve normal T hücre immünitesi kazanılmaktadır. Komplet DiGeorge Sendromu’nda ise total timik ve paratiroid bez aplazisi görülmektedir. Hastalar ciddi hipokalsemi ve immün yetmezlikten dolayı kötü bir prognoza sahiptirler. Komplet DGS’ lu hastalar tüm vakaların % 10’unu oluşturur.

Yeterli T hücre fonksiyonunu sağlamada timusun önemini araştırmak amacıyla Bale ve arkadaşları (9) tarafından yapılan bir çalışmada 24 DGS’ li hastanın 22’sinde mediastinal timus dokusu bulunamamış, 5 hastada ise supramediastinal lokalizasyonda normal büyüklükte olan timus saptanmıştır. Mediasten dışında bulunan bu timik dokuların ağırlığının ortalama 0.7 gram, çapının ise 0.5 cm. den daha küçük olduğu gösterilmiştir. Bir başka çalışmada Wilson (10) sternotomi yapılan 44 DGS’li hastanın tanımlanabilir bir timus dokusunun olmadığını, T hücre sayılarının ise normal seviyenin biraz altında olduğunu bildirmiştir. Junker ve arkadaşları (11), intravenöz immünglobülin ya da başka desteğe gereksinim duymayan, 13 DGS’ li hastayı incelemişlerdir. Bu hastaların ortalama CD3+ (Total T) sayıları 500/mm3 ve CD4+ (T helper) sayıları 350/mm3 bulunmuştur. Yine bu hastalarda CD5+ hücrelerinde azalma olduğu da bildirilmektedir.

Komplet DGS’ li hastalarda absolü T hücre sayısı ve T hücrelerinin çoğalma kapasitesinin de azaldığı gösterilmiştir. Markert ve arkadaşlarının (12) yaptığı bir çalışmada komplet DiGeorge Sendromlu 8 hastada, mitojenlere ve IL-2’ ye proliferatif yanıtın olmadığı görülmüştür. Parsiyel DiGeorge sendromlu olgularda mitojenlere karşı T hücrenin çoğalma kapasiteleri zamanla artabilmektedir. Mitojen ve antijenlere iyi yanıt veren hastalarda, düşük T hücre sayılarının yaşam kalitesini etkilemediği bildirilmiştir. Profilaktik ilaçların gerekliliği, canlı aşıların uygulanması ve diğer önlemlerin alınma kararı T hücre sayılarına değil, T hücre çoğalma kapasitesine bakılarak verilir.

Klinik:

DiGeorge Sendromunun kliniği oldukça değişkendir. Konjenital kalp ve büyük damar anomalileri, palatal yetersizlik ve hipokalsemi hastalığın klasik triadıdır. Fasiyal dismorfizm de DiGeorge Sendromuna eşlik edebilir (Şekil-1). Ayrıca trakeomalazi, bronkomalazi, tiroid agenezisi, özefagus atrezisi, gastroözefagial reflü, gelişme geriliği, respiratuar yetmezlik, yarık damak ve dudak, kısa filtrum ve koanal atrezi gibi üst hava yolu ve yüz anomalileri; kas-iskelet, gastrointestinal, ürogenital sistem gelişimsel anomalileri, koloboma, duyma kaybı, büyüme geriliği gibi bulgular DiGeorge Sendromunda görülebilir (3). Bir çok olguda değişen derecelerde mental retardasyon mevcuttur. Mental retardasyonun sebebi hipokalsemik konvülziyonlara eşlik eden ağır hipoksi olabilir.

Tobias ve arkadaşlarının (8) yaptığı 67 olguluk bir çalışmada, DGS’ li hastaların klinik özellikleri incelenmiş ve 51 olguda kardiyak malformasyon (26 hastada ventriküler septal defekt, 10 hastada Fallot tetralojisi, 8 hastada atrial septal defekt, 7 hastada interrupted aortik ark) , 58 olguda dismorfik yüz görünümü (garip şekilli kulaklar, kemerli uzun burun, mikrostomia, mikrognati, kısa palpebral fissürler), 41 olguda palatal anomali, 43 olguda öğrenme ve gelişme geriliği, 34’ ünde timus ve 39’unda paratiroid bez anomalisi bulunmuştur.

DGS’ li hastaların perinatal peryotta ilk başvuru şikayeti hipoparatiroidizme bağlı konvülziyondur. İnfeksiyonlar ise daha sonraki başvuru şikayetlerindendir. Hastalarda infeksiyonlar genellikle doğumdan sonraki birkaç ay içinde görülmektedir. Bunlar virüs, bakteri, mantar ya da protozoa kaynaklı, tekrarlayıcı, kronik enfeksiyonlardır.

Tanı:

Dismorfik yüz, konotrunkal kalp defekti ve neonatal tetani gibi major klinik bulguların varlığında DGS’den şüphelenmek gerekir. Tobias ve arkadaşları (8) Fallot tetralojisi, interrupted aortik ark, trunkus arteriosus gibi konotrunkal kardiyak anomalisi olan hastalarda 22q11 delesyonunun araştırılması gerekliliğini vurgulamıştır. Özellikle hipoparatiroidizme bağlı hipokalsemi DGS tanısı için oldukça yol gösterici bulgudur. DGS’ de hipokalsemi genellikle hayatın ilk iki haftasında görülmekle birlikte daha geç başvuran hastalarda bulunmaktadır. Perinatal hipokalsemi, neonatal hipoparatiroidizmin diğer bir sebebi olan ve nadir görülen ailesel bir bozukluk olup genellikle geçici bir fenomendir.

Spesifik Testler:

Göğüs radyografilerinde timus gölgesinin yokluğu timik yetmezliğin bir göstergesi olarak değerlendirilebilmekle birlikte, strese bağlı involüsyondan dolayı timusun küçülmesi bu bulgunun değerini azaltmaktadır. Mediastinal timus büyüklüğünün güvenilir bir ölçümü MRI ile yapılabilir ancak çoğu DGS’ li hastada timusun mediastene inememesinden dolayı bu pahalı tanı yöntemi pratikte pek kullanılmamaktadır. Hipoparatiroidizm tanısı, düşük kalsiyum, yüksek fosfor ve düşük parathormon düzeylerinin tespiti ile konulur. TELE, EKG, EKO ve anjiografi gibi standart tanı yöntemleri ile kardiyak patolojiler değerlendirilmektedir. Kalıtımsal hastalık, ciddi komplikasyonlara neden olabilmesi ve zihinsel gelişimin etkilenebilmesi nedeniyle 22. kromozom delesyonunun erken tanısı önemlidir. Klinik şüphenin ardından 22. kromozom delesyonunun tespiti FISH ile yapılır (Şekil-2). Kültüre edilmiş amniyositler ve koryon villus örneklerinde FISH yöntemi uygulanabilir. FISH eski tekniklerden daha kolay, hızlı ve güvenilirdir. DGS tanısında oldukça sensitif bir test olup genetik danışma amacı ile de kullanılmaktadır.

Tedavi:

Ağır bir immün yetmezliği olmayan Parsiyel DiGeorge Sendromlu olguların çoğu herhangi bir tedavi gereksinimi duymazlar. Kombine T ve B hücre yetmezlikli hastalar için genel profilaktik tedavi prensipleri uygulanır. DGS tanısı ile birlikte trimetoprim-sülfometaksazol (TMP-SMX) profilaksisinin verilmesi gereklidir. Böylece bu hastalarda pnömosistis carini pnömonisi gelişme riski azalır. Ayrıca canlı virüs aşısı yapılmamalıdır. Timusu olmayan komplet DGS’ lı hastalarda ışınlanmamış kan verilmesi fatal sonuçlanabilir. Transfüzyon için ışınlanmış, CMV-negatif kan ürünleri kullanılmalıdır. Ayrıca bu olgulara intravenöz immünglobülin desteği de gerekebilir. Timus veya kemik iliği nakli son zamanlarda gündemde olan tedavi yöntemleridir (13). Kalsiyum ve vitamin D hipoparatiroidizmin tedavisinde kullanılır. Diyetteki fosforun azaltılması ideal kalsiyum düzeyinin sağlanması için gerekli olabilir. Kardiyak anomalili çocuklarda major kardiyak cerrahi gerekebilir.

KAYNAKLAR:

DiGeorge AM. Discussions on a new concept of the cellular basis of immunology. J Pediatr 1965; 67: 907.

De la Chapelle A, Herva R, Koivisto M, et al. A deletion in chromosome 22 can cause DiGeorge syndrome. Hum Genet 1981; 57: 253-256.

Huang RY, Shapiro NL. Structural Airway Anomalies in Patients with DiGeorge Syndrome. Am J Otolaryngol 2000; 21: 326-330.

Packham EA, Brook DJ. T-box genes in human disorders. Hum Genet 2003; 12: 37-44.

Yamagishi H, Maeda J, Hu T, McAnally J, Conway SJ, Kume T, Meyers EN, Yamagishi C, Srivasta D. Tbx1 regulated by tissue-specific forkhead proteins through a common Sonic hedgehog-responsive enhancer. Genes Dev 2003; 17: 269-281.

Tsui KM, Ng YY, Lam TS. DiGeorge syndrome: Clinical variability in a family with submicroscopic deletion at 22q11.2. Acta Paediatr Sin 1997; 38: 52-56.

Hong R. The DiGeorge Anomaly (Catch 22, DiGeorge/Velocardiofacial Syndrome). Semin in Hematol 1998; 35: 282-290.

Tobias E, Morrison N, Whiteford ML, Tolmie JL. Towards earlier diagnosis of 22q11 deletions. Arch Dis Child 1999; 81: 513-514.

Bale PM, Sotelo-Avila C. Maldescent of the thymus: Thirty four necropsy and 10 surgical cases, including seven thymuses medial to the mandible. Pediatr Pathol 1993; 13: 181-190.

Wilson DI, Burn J, Scambler P, et al. DiGeorge syndrome: Part of CATCH 22. J Med Genet 1993; 30: 852-856.

Junker AK, Driscoll DA. Humoral immunity in DiGeorge syndrome. J Pediatr 1995; 127: 231-237.

Markert LM, Hummell DN, Rosenblatt HM, Schiff ES, Harville TO, Williams LW, Schiff RI, Buckley RH. Complete DiGeorge syndrome: Persistence of profound immunodeficiency. J Pediatr 1998; 132: 15-21.

Markert ML, Kosttyu DD, Ward FE, et al. Successful formation of a chimeric human thymus allograft following transplantation of cultured postnatal human thymus. J Immunol 1997; 158: 998-1005.

Ocak 3, 2025
Digeorge sendromu

DiGeorge Sendromu (DGS), timus ve paratiroid bezinin konjenital yokluk sendromu olarak 1959’da bildirilmiştir. Angleo DiGeorge (1) 1965 yılında immünitede timusun önemli bir rolü olduğunu göstererek, hipoparatiroidizm, timik hipoplazi ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren olgularını bildirmiş, böylece timik aplazi ve konjenital hipoparatiroidizm birlikteliği ‘ DiGeorge Sendromu’ olarak adlandırılmıştır. La Chapelle (2) 1981’de bir ailenin dört etkilenen bireyinde 22. kromozom translokasyonunu göstererek bu sendromun genetik orjini için ilk ipuçlarını sağlamıştır.

Embriyoloji:

Timus ve paratiroid bezi intrauterin dönemin 6-8. haftasında 3. ve 4. faringeal arkdan epitelyal invaginasyon ile gelişir. Dudak filtrumu, kulak tüberkülü ve aortik ark diferansiyasyonu da aynı dönemde olmaktadır. Timus aplazisi veya hipoplazisi gestasyonun 12. haftasında normal embriyolojik gelişimindeki bir duraklama sonucu ortaya çıkmaktadır. Embriyolojik olay 3. ve 4. brakiyal ark dışında, 4. 5. ve 6. brakiyal arklarıda etkileyebilir. Böylece etkilenen alanlar genişlemekte ve buna bağlı olarak değişik klinik bulgular ortaya çıkmaktadır. Embriyolojik defektin etiyolojisi açık değildir ve kliniği heterojendir (3). Son yıllarda yapılan iki yeni çalışmada TBX1 genindeki mutasyonların aortik ark anomalilerinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. TBX1 geni T-box transkripsiyon ailesinin bir grubudur. DGS’ li hastalarda fenotip belirleyicisi olup aynı zamanda faringeal arkın gelişiminden de sorumludur. TBX1 geni transkriptik faktörlerinin kardiyovasküler sistemde yapısal anomalilere neden olduğu gösterilmiştir (4, 5).

Genetik:

DGS’li çoğu vakada genetik geçiş sporadiktir ancak otozomal resesif ve otozomal dominant kalıtımda bildirilmiştir. Kromozom 22q11 delesyonu hastaların %90’ından fazlasında, 10p13 delesyonu ise olguların %10’undan daha azında saptanmaktadır. Tanıda oldukça sensitif bir metod olan Floresans In Situ Hibridizasyon (FISH) yöntemiyle submikroskopik delesyonlar gösterilmektedir. Bu genetik delesyonlar komşu genlerin transkripsiyonunda değişikliğe yol açarak farklı klinik fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olur. Tsui ve arkadaşları (6), 22. kromozomda aynı submikroskopik delesyona sahip olan iki erkek kardeş ve annelerinin sadece birinde DGS geliştiğini bildirmiştir. DGS’ deki delesyonların maternal kökenli olduğu düşünülmektedir. Yapılan bir çalışmada anne ve babaları genetik testlerden geçirilmiş 40 DGS’ li çocuğun 9’unda delesyonel kromozomun maternal kaynaklı olduğu gösterilmiştir. DiGeorge Sendromunun ekstrakromozomal nedenleri arasında retinoid ve alkole fetal maruziyet ve maternal diabet bulunmaktadır (7).

İnsidans:

22. kromozomun delesyonu, en yaygın kromozomal delesyon olup 4000 canlı doğumda bir görülür. Kardiyak, kraniyofasiyal ve gelişimsel anomalilerin önemli bir sebebidir. 22q11’ deki interstisyel kromozomal delesyonlar DiGeorge Sendrom’ lu vakalarda %94 oranında, Velokardiyofasiyal sendrom’ lu (VCFS) vakalarda %83 oranında gösterilmiştir (8).

İmmünite:

Bu hastalarda timus aplaziktir. Ancak bazı vakalarda anormal lokalizasyonlu timus saptanabilir. Yine DGS’ li hastalarda timusun histolojik yapısının normal olduğu halde hacminin oldukça küçük saptandığı çalışmalar mevcuttur. Yeterli T hücre fonksiyonunu sağlamak için bir gramdan daha büyük boyutta timusa ihtiyaç vardır. Timusdaki bu patoloji T hücre immünitesinde bozukluğa yol açmaktadır. Olguların çoğunda T hücre sayısında azalmaya veya fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak sık tekrarlayan infeksiyonlar görülmektedir.

Anormal lokalizasyonlu veya küçük hacimli bir timus varlığında hastalık Parsiyel DiGeorge Sendromu olarak adlandırılır. Böyle olgularda timus zamanla büyüyebilmekte ve normal T hücre immünitesi kazanılmaktadır. Komplet DiGeorge Sendromu’nda ise total timik ve paratiroid bez aplazisi görülmektedir. Hastalar ciddi hipokalsemi ve immün yetmezlikten dolayı kötü bir prognoza sahiptirler. Komplet DGS’ lu hastalar tüm vakaların % 10’unu oluşturur.

Yeterli T hücre fonksiyonunu sağlamada timusun önemini araştırmak amacıyla Bale ve arkadaşları (9) tarafından yapılan bir çalışmada 24 DGS’ li hastanın 22’sinde mediastinal timus dokusu bulunamamış, 5 hastada ise supramediastinal lokalizasyonda normal büyüklükte olan timus saptanmıştır. Mediasten dışında bulunan bu timik dokuların ağırlığının ortalama 0.7 gram, çapının ise 0.5 cm. den daha küçük olduğu gösterilmiştir. Bir başka çalışmada Wilson (10) sternotomi yapılan 44 DGS’li hastanın tanımlanabilir bir timus dokusunun olmadığını, T hücre sayılarının ise normal seviyenin biraz altında olduğunu bildirmiştir. Junker ve arkadaşları (11), intravenöz immünglobülin ya da başka desteğe gereksinim duymayan, 13 DGS’ li hastayı incelemişlerdir. Bu hastaların ortalama CD3+ (Total T) sayıları 500/mm3 ve CD4+ (T helper) sayıları 350/mm3 bulunmuştur. Yine bu hastalarda CD5+ hücrelerinde azalma olduğu da bildirilmektedir.

Komplet DGS’ li hastalarda absolü T hücre sayısı ve T hücrelerinin çoğalma kapasitesinin de azaldığı gösterilmiştir. Markert ve arkadaşlarının (12) yaptığı bir çalışmada komplet DiGeorge Sendromlu 8 hastada, mitojenlere ve IL-2’ ye proliferatif yanıtın olmadığı görülmüştür. Parsiyel DiGeorge sendromlu olgularda mitojenlere karşı T hücrenin çoğalma kapasiteleri zamanla artabilmektedir. Mitojen ve antijenlere iyi yanıt veren hastalarda, düşük T hücre sayılarının yaşam kalitesini etkilemediği bildirilmiştir. Profilaktik ilaçların gerekliliği, canlı aşıların uygulanması ve diğer önlemlerin alınma kararı T hücre sayılarına değil, T hücre çoğalma kapasitesine bakılarak verilir.

Klinik:

DiGeorge Sendromunun kliniği oldukça değişkendir. Konjenital kalp ve büyük damar anomalileri, palatal yetersizlik ve hipokalsemi hastalığın klasik triadıdır. Fasiyal dismorfizm de DiGeorge Sendromuna eşlik edebilir (Şekil-1). Ayrıca trakeomalazi, bronkomalazi, tiroid agenezisi, özefagus atrezisi, gastroözefagial reflü, gelişme geriliği, respiratuar yetmezlik, yarık damak ve dudak, kısa filtrum ve koanal atrezi gibi üst hava yolu ve yüz anomalileri; kas-iskelet, gastrointestinal, ürogenital sistem gelişimsel anomalileri, koloboma, duyma kaybı, büyüme geriliği gibi bulgular DiGeorge Sendromunda görülebilir (3). Bir çok olguda değişen derecelerde mental retardasyon mevcuttur. Mental retardasyonun sebebi hipokalsemik konvülziyonlara eşlik eden ağır hipoksi olabilir.

Tobias ve arkadaşlarının (8) yaptığı 67 olguluk bir çalışmada, DGS’ li hastaların klinik özellikleri incelenmiş ve 51 olguda kardiyak malformasyon (26 hastada ventriküler septal defekt, 10 hastada Fallot tetralojisi, 8 hastada atrial septal defekt, 7 hastada interrupted aortik ark) , 58 olguda dismorfik yüz görünümü (garip şekilli kulaklar, kemerli uzun burun, mikrostomia, mikrognati, kısa palpebral fissürler), 41 olguda palatal anomali, 43 olguda öğrenme ve gelişme geriliği, 34’ ünde timus ve 39’unda paratiroid bez anomalisi bulunmuştur.

DGS’ li hastaların perinatal peryotta ilk başvuru şikayeti hipoparatiroidizme bağlı konvülziyondur. İnfeksiyonlar ise daha sonraki başvuru şikayetlerindendir. Hastalarda infeksiyonlar genellikle doğumdan sonraki birkaç ay içinde görülmektedir. Bunlar virüs, bakteri, mantar ya da protozoa kaynaklı, tekrarlayıcı, kronik enfeksiyonlardır.

Tanı:

Dismorfik yüz, konotrunkal kalp defekti ve neonatal tetani gibi major klinik bulguların varlığında DGS’den şüphelenmek gerekir. Tobias ve arkadaşları (8) Fallot tetralojisi, interrupted aortik ark, trunkus arteriosus gibi konotrunkal kardiyak anomalisi olan hastalarda 22q11 delesyonunun araştırılması gerekliliğini vurgulamıştır. Özellikle hipoparatiroidizme bağlı hipokalsemi DGS tanısı için oldukça yol gösterici bulgudur. DGS’ de hipokalsemi genellikle hayatın ilk iki haftasında görülmekle birlikte daha geç başvuran hastalarda bulunmaktadır. Perinatal hipokalsemi, neonatal hipoparatiroidizmin diğer bir sebebi olan ve nadir görülen ailesel bir bozukluk olup genellikle geçici bir fenomendir.

Spesifik Testler:

Göğüs radyografilerinde timus gölgesinin yokluğu timik yetmezliğin bir göstergesi olarak değerlendirilebilmekle birlikte, strese bağlı involüsyondan dolayı timusun küçülmesi bu bulgunun değerini azaltmaktadır. Mediastinal timus büyüklüğünün güvenilir bir ölçümü MRI ile yapılabilir ancak çoğu DGS’ li hastada timusun mediastene inememesinden dolayı bu pahalı tanı yöntemi pratikte pek kullanılmamaktadır. Hipoparatiroidizm tanısı, düşük kalsiyum, yüksek fosfor ve düşük parathormon düzeylerinin tespiti ile konulur. TELE, EKG, EKO ve anjiografi gibi standart tanı yöntemleri ile kardiyak patolojiler değerlendirilmektedir. Kalıtımsal hastalık, ciddi komplikasyonlara neden olabilmesi ve zihinsel gelişimin etkilenebilmesi nedeniyle 22. kromozom delesyonunun erken tanısı önemlidir. Klinik şüphenin ardından 22. kromozom delesyonunun tespiti FISH ile yapılır (Şekil-2). Kültüre edilmiş amniyositler ve koryon villus örneklerinde FISH yöntemi uygulanabilir. FISH eski tekniklerden daha kolay, hızlı ve güvenilirdir. DGS tanısında oldukça sensitif bir test olup genetik danışma amacı ile de kullanılmaktadır.

Tedavi:

Ağır bir immün yetmezliği olmayan Parsiyel DiGeorge Sendromlu olguların çoğu herhangi bir tedavi gereksinimi duymazlar. Kombine T ve B hücre yetmezlikli hastalar için genel profilaktik tedavi prensipleri uygulanır. DGS tanısı ile birlikte trimetoprim-sülfometaksazol (TMP-SMX) profilaksisinin verilmesi gereklidir. Böylece bu hastalarda pnömosistis carini pnömonisi gelişme riski azalır. Ayrıca canlı virüs aşısı yapılmamalıdır. Timusu olmayan komplet DGS’ lı hastalarda ışınlanmamış kan verilmesi fatal sonuçlanabilir. Transfüzyon için ışınlanmış, CMV-negatif kan ürünleri kullanılmalıdır. Ayrıca bu olgulara intravenöz immünglobülin desteği de gerekebilir. Timus veya kemik iliği nakli son zamanlarda gündemde olan tedavi yöntemleridir (13). Kalsiyum ve vitamin D hipoparatiroidizmin tedavisinde kullanılır. Diyetteki fosforun azaltılması ideal kalsiyum düzeyinin sağlanması için gerekli olabilir. Kardiyak anomalili çocuklarda major kardiyak cerrahi gerekebilir.

KAYNAKLAR:

DiGeorge AM. Discussions on a new concept of the cellular basis of immunology. J Pediatr 1965; 67: 907.

De la Chapelle A, Herva R, Koivisto M, et al. A deletion in chromosome 22 can cause DiGeorge syndrome. Hum Genet 1981; 57: 253-256.

Huang RY, Shapiro NL. Structural Airway Anomalies in Patients with DiGeorge Syndrome. Am J Otolaryngol 2000; 21: 326-330.

Packham EA, Brook DJ. T-box genes in human disorders. Hum Genet 2003; 12: 37-44.

Yamagishi H, Maeda J, Hu T, McAnally J, Conway SJ, Kume T, Meyers EN, Yamagishi C, Srivasta D. Tbx1 regulated by tissue-specific forkhead proteins through a common Sonic hedgehog-responsive enhancer. Genes Dev 2003; 17: 269-281.

Tsui KM, Ng YY, Lam TS. DiGeorge syndrome: Clinical variability in a family with submicroscopic deletion at 22q11.2. Acta Paediatr Sin 1997; 38: 52-56.

Hong R. The DiGeorge Anomaly (Catch 22, DiGeorge/Velocardiofacial Syndrome). Semin in Hematol 1998; 35: 282-290.

Tobias E, Morrison N, Whiteford ML, Tolmie JL. Towards earlier diagnosis of 22q11 deletions. Arch Dis Child 1999; 81: 513-514.

Bale PM, Sotelo-Avila C. Maldescent of the thymus: Thirty four necropsy and 10 surgical cases, including seven thymuses medial to the mandible. Pediatr Pathol 1993; 13: 181-190.

Wilson DI, Burn J, Scambler P, et al. DiGeorge syndrome: Part of CATCH 22. J Med Genet 1993; 30: 852-856.

Junker AK, Driscoll DA. Humoral immunity in DiGeorge syndrome. J Pediatr 1995; 127: 231-237.

Markert LM, Hummell DN, Rosenblatt HM, Schiff ES, Harville TO, Williams LW, Schiff RI, Buckley RH. Complete DiGeorge syndrome: Persistence of profound immunodeficiency. J Pediatr 1998; 132: 15-21.

Markert ML, Kosttyu DD, Ward FE, et al. Successful formation of a chimeric human thymus allograft following transplantation of cultured postnatal human thymus. J Immunol 1997; 158: 998-1005.

Ocak 3, 2025
Çinko ve immün sistem

Çinko vücudumuzun hayati pek çok mekanizmasında katalitik ve regülatör özellik gösteren bir iyondur. DNA replikasyon ve transkripsiyonunda rol oynayan DNA polimeraz gibi enzimlerin komponentlerinden biridir. İmmün sistem hücreleri hızlı bölünen hücreler olup bu durum özellikle enfeksiyon esnasında daha da belirgin hale geldiğinden, bu dönemde DNA replikasyonundaki bozukluklara duyarlılıkları artar. Çinko, DNA transkripsiyon faktörleri için gerekli olan çinko parmaklarının oluşumunda gereklidir. T hücre aktivasyonu ve T-B hücre etkileşiminde önemli olan sinyal proteinlerinin yapısında yer alır.

Çinko eksikliği immün yanıtta baskılanma, lenfopeni, dolaşımdaki T ve B hücre sayılarında azalma, nötrofil, monosit ve makrofaj kemotaksisinde bozulmaya yol açabilmektedir. T hücrelerinin normal fonksiyonları azalırken, alloreaktivite ve otoreaktivite artmıştır. B hücrelerinde apoptozis artmıştır.

NK hücre sitotoksisitesinde azalma ve granülositlerin fagositozunda bozulmaya neden olmaktadır. Çinko eksikliğinde kan glukokortikoid seviyesi artmakta, timulin seviyesi azalmakta, sitokin seviyelerinde değişim gözlenmektedir. Lenfositleri etkileyen sitokin düzeyleri azalırken proinflamatuar sitokin (IL1, IL6, TNF alfa and interferon gama) düzeyleri artmaktadır. Uzun süreli çinko eksikliği timus hacminde önemli bir küçülmeye, dalak ve lenf nodlarında T hücre eksikliğine, kemik iliğinde preB ve immatür B hücrelerinde azalmaya yol açmaktadır. Ancak immün sistemdeki tüm bu negatif etkilerin çinko tedavisi ile geri dönüşümü mümkündür. Ancak çinkonun yüksek düzeylerde immün sistem baskılanmasına yol açabildiği bildirilmektedir. Çinko konsantrasyonu 100 mol/L iken T hücre fonksiyonları ve NK hücre öldürme fonksiyonları bozulur.

Yaşlılardaki düşük çinko biyoyararlanımı infeksiyonlara direnci azaltır. Destek tedavi ile çinkonun fizyolojik seviyelere getirlmesi sonrasında infeksiyonların azaldığı, yaşam süresinin arttığı gözlenmiştir. Aşırı çinko alımı ise bakır eksikliği, anemi, büyüme geriliği ve immün baskılanmaya yol açar. Çinko eksikliği olan kişilerde diyetin çinko ile desteklenmesi infeksiyonun tedavisi ve engellenmesinde faydalıdır.

Gelişmekte olan ülkelerde çinko eksikliği sık görülen bir durum olup immünitede azalma enfeksiyonlarda artmayla karşımıza çıkar. Bu ülkelerin malnütrisyonlu çocuklarına çinko desteğinde bulunulduğunda akut alt solunum yolu infeksiyonları ve diyarenin azaldığı gözlenmiştir.

Ocak 3, 2025
Bebek ve çocuklarda immün sistemi hakkında

İmmün sistemin gelişimi yaşla birlikte tamamlandığı için bebek ve çocuklarda immün sistemin bazı farklılıkları vardır. Bebeklerde antikor yanıtları tam olgunlaşmamıþtır. Sağlıklı yenidoğanlarda IgA ve IgM düzeyleri yabancı antijenlerle henüz karşılaşmamış olması nedeniyle çok düşüktür. IgA düzeyi yetişkin düzeylerine adolesan dönemde ulaşırken, IgM yaklaşık bir yaşında yetişkin düzeyine erişir. IgA ve M’nin tersine

özellikle son trimesterde plasental geçiş nedeniyle IgG annedeki düzeyde iken 4-6 aylarda düşüş gösterir ve 5-6 yaşlarında yeniden erişkin düzeyine çıkar. Yenidoğan döneminde, T ve B lenfositlerin etkileşimi ile difteri, tetanoz toksoidi gibi protein antijenlere karşı antikor oluşabilirken, T hücre bağımsız polisakkarid antijenlere (H.influenza tip B ya da pnömokok) iki yaşına kadar yeterli yanıt gelişememektedir. In vitro T hücre proliferatif yanıtları da

yenidoğan döneminde normalden daha düşüktür. Gecikmiş tipte hipersensitivite yanıtı

çocuğun antijenle karşılaşmaması nedeniyle genellikle bir yaşına kadar çok düşüktür.

Yenidoğan döneminde hem enfeksiyonlara yanıt olarak nötrofil üretimi, hem de nötrofil

ve monositlerin enfeksiyon bölgesine kemotaksisinde kısıtlılıklar vardır . “Naturalkiller” hücre aktivitesi ancak bir yaşında yetişkin düzeylerine ulaşmaktadır .

Ocak 3, 2025
Çinko ve immün sistem hakkında

Çinko vücudumuzun hayati pek çok mekanizmasında katalitik ve regülatör özellik gösteren bir iyondur. DNA replikasyon ve transkripsiyonunda rol oynayan DNA polimeraz gibi enzimlerin komponentlerinden biridir. İmmün sistem hücreleri hızlı bölünen hücreler olup bu durum özellikle enfeksiyon esnasında daha da belirgin hale geldiğinden, bu dönemde DNA replikasyonundaki bozukluklara duyarlılıkları artar. Çinko, DNA transkripsiyon faktörleri için gerekli olan çinko parmaklarının oluşumunda gereklidir. T hücre aktivasyonu ve T-B hücre etkileşiminde önemli olan sinyal proteinlerinin yapısında yer alır.

Çinko eksikliği immün yanıtta baskılanma, lenfopeni, dolaşımdaki T ve B hücre sayılarında azalma, nötrofil, monosit ve makrofaj kemotaksisinde bozulmaya yol açabilmektedir. T hücrelerinin normal fonksiyonları azalırken, alloreaktivite ve otoreaktivite artmıştır. B hücrelerinde apoptozis artmıştır.

NK hücre sitotoksisitesinde azalma ve granülositlerin fagositozunda bozulmaya neden olmaktadır. Çinko eksikliğinde kan glukokortikoid seviyesi artmakta, timulin seviyesi azalmakta, sitokin seviyelerinde değişim gözlenmektedir. Lenfositleri etkileyen sitokin düzeyleri azalırken proinflamatuar sitokin (IL1, IL6, TNF alfa and interferon gama) düzeyleri artmaktadır. Uzun süreli çinko eksikliği timus hacminde önemli bir küçülmeye, dalak ve lenf nodlarında T hücre eksikliğine, kemik iliğinde preB ve immatür B hücrelerinde azalmaya yol açmaktadır. Ancak immün sistemdeki tüm bu negatif etkilerin çinko tedavisi ile geri dönüşümü mümkündür. Ancak çinkonun yüksek düzeylerde immün sistem baskılanmasına yol açabildiği bildirilmektedir. Çinko konsantrasyonu 100 mol/L iken T hücre fonksiyonları ve NK hücre öldürme fonksiyonları bozulur.

Yaşlılardaki düşük çinko biyoyararlanımı infeksiyonlara direnci azaltır. Destek tedavi ile çinkonun fizyolojik seviyelere getirlmesi sonrasında infeksiyonların azaldığı, yaşam süresinin arttığı gözlenmiştir. Aşırı çinko alımı ise bakır eksikliği, anemi, büyüme geriliği ve immün baskılanmaya yol açar. Çinko eksikliği olan kişilerde diyetin çinko ile desteklenmesi infeksiyonun tedavisi ve engellenmesinde faydalıdır.

Gelişmekte olan ülkelerde çinko eksikliği sık görülen bir durum olup immünitede azalma enfeksiyonlarda artmayla karşımıza çıkar. Bu ülkelerin malnütrisyonlu çocuklarına çinko desteğinde bulunulduğunda akut alt solunum yolu infeksiyonları ve diyarenin azaldığı gözlenmiştir.

Ocak 3, 2025
Bebek ve çocuklarda immün sistem:

İmmün sistemin gelişimi yaşla birlikte tamamlandığı için bebek ve çocuklarda immün sistemin bazı farklılıkları vardır. Bebeklerde antikor yanıtları tam olgunlaşmamıþtır. Sağlıklı yenidoğanlarda IgA ve IgM düzeyleri yabancı antijenlerle henüz karşılaşmamış olması nedeniyle çok düşüktür. IgA düzeyi yetişkin düzeylerine adolesan dönemde ulaşırken, IgM yaklaşık bir yaşında yetişkin düzeyine erişir. IgA ve M’nin tersine

özellikle son trimesterde plasental geçiş nedeniyle IgG annedeki düzeyde iken 4-6 aylarda düşüş gösterir ve 5-6 yaşlarında yeniden erişkin düzeyine çıkar. Yenidoğan döneminde, T ve B lenfositlerin etkileşimi ile difteri, tetanoz toksoidi gibi protein antijenlere karşı antikor oluşabilirken, T hücre bağımsız polisakkarid antijenlere (H.influenza tip B ya da pnömokok) iki yaşına kadar yeterli yanıt gelişememektedir. In vitro T hücre proliferatif yanıtları da

yenidoğan döneminde normalden daha düşüktür. Gecikmiş tipte hipersensitivite yanıtı

çocuğun antijenle karşılaşmaması nedeniyle genellikle bir yaşına kadar çok düşüktür.

Yenidoğan döneminde hem enfeksiyonlara yanıt olarak nötrofil üretimi, hem de nötrofil

ve monositlerin enfeksiyon bölgesine kemotaksisinde kısıtlılıklar vardır . “Naturalkiller” hücre aktivitesi ancak bir yaşında yetişkin düzeylerine ulaşmaktadır

Ocak 3, 2025
Çocuklarda beyin gelişimi ve korunması

BEYNİN YAPISI

Beyin yapısı ve fizyolojisi itibariyle oldukça karmaşık ve hassas olduğu için vücudumuzun en iyi korunan organıdır. Oluşum açısından diğer memeli hayvanlarla benzerliklerimiz olmasına rağmen insan beyni insanı diğer bütün canlılardan farklı kılar. Merkezde beyin olmak üzere bütün vücudumuzu bir ağ gibi saran bu muhteşem sistem farklı gelişim basamakları ve donanıma ihtiyaç duyar.

Bir memeli hayvan (örneğin inek yavrusu) doğumdan çok kısa süre sonra ayağa kalkıp annesini emmeye ve yürümeye başlamasına rağmen insan yavrusu sinir sistemi yeterince gelişmemiş olarak doğar ve ebeveynlerine bağımlıdır. Beynin ve sinir sisteminin ana işlevsel gelişimi doğum öncesi son iki ayda başlamak üzere en önemli gelişim aşamaları doğum sonrasında tamamlanır. Genetik yapı ve çevresel etmenlerin katkılarıyla beyindeki sinir hücreleri (nöronlar) yeni deneyimlerle iletişimini kuvvetlendirir ve beyin giderek olgunlaşır.

BEYNİN FİZİKSEL OLARAK KORUNMASI

Beyinin sağlıklı gelişimini tamamlayabilmesi için yapısal, fizyolojik ve fonksiyonel olarak korunmalı ve hem gerçek hem mecazi anlamda iyi beslenmelidir.

Beyinin oluşumu ve gelişimi anne karnında başlar. Gebeliğin ilk üçüncü haftası sonunda oluşmaya başlayan beyin doğuma kadar gelişimini devam ettirir. Sağlıklı bir gebeliğin sürdürülmesi ve zamanında tamamlanması bütün vücut organlarının olduğu gibi beyinin de sağlam olması için kaçınılmazdır.

Zamanından çok erken doğum, annede çatı uygunsuzluğu, bebeğin anne karnındaki yerleşim anormallikleri (örn. makat gelişi), kordon dolanması, annede hipertansiyon, diyabet gibi hastalıkların olması, çoklu gebelikler, zor ve uzamış doğumlar, doğum travmaları yenidoğan bebeğin beyninde oksijensiz kalmaya neden olabilecek ve hasar yaratabilecek riskli durumlardır. Uygun yaşta gebelik, doktor kontrolünde gebelik takibi, annenin sağlıklı beslenmesi, gebelik süresinde annenin ilaç, radyasyon, travma ve enfeksiyonlardan korunması fetüs beyninin korunması için alınacak başlıca önleyici tedbirlerdir. Gelişmiş bebek yoğun bakım ünitelerinde uygulanan başın soğutulması (hipotermi) tedavisi sorunlu doğan ve beyin hasarı açısından risk altında ki bebekler için beyni koruyucu en etkin tıbbi tedavidir.

Fiziki yapı kafatasının kompakt anatomisi sayesinde koruma altındadır. Ancak başta travmalar, bazı ilaçlar, zehirler hasar verebilmektedir. Bu hasarları daha olmadan bazı basit tedbirler ve öngörü ile önleyebilmek mümkündür. Örneğin yeni hareketlenen bir çocuk için evde eşyaları çarpmaya karşı ayarlamak, ev kazalarına karşı tedbir almak, açılır çekmece, elektrik prizleri, pencere ve kapıları muhafaza etmek, düşebilecek dolapları ve ev eşyalarını duvara sabitlemek bunlardan bir kaçıdır. Otomobilde bebeklerin bebek koltuğu olmadan, küçük çocukların emniyet kemeri takabilecek yaşa gelmeden ön koltukta seyahat etmemesi, bisiklet sürerken kask kullanılması, çok soğuk ve çok güneşli yerlerde başına şapka takılması da dışarıda beyni fiziki korumak için alınması gereken tedbirlere örnek oluşturur.

SAĞLIKLI ÇOCUK YETİŞTİRME

Doğumdan sonra çocuğun büyüme gelişmesini etkileyen en önemli faktör beslenmedir. Yeterli beslenmeyen, yanlış beslenen bebeklerin beyin gelişiminin durduğu bilimsel olarak gösterilmiştir. Anne sütü dışında beyni geliştiren özel bir besin yoktur.

Daha çok yaşa uygun, vitamin ve minerallerden zengin, doğal ve dengeli bir beslenme önerilir. Bugün gelişmiş ülkelerde çocuklar daha iyi beslenmekte, daha iyi sağlığa uygun koşullarda büyümekte, hastalıklardan daha iyi korunabilmekte, daha iyi eğitim görmüş anne-babalar tarafından büyütülmektedir. Ülkemizde de zaman içinde bu çarpıcı gelişme çocukların büyüme ve gelişiminde önemli bir rol oynamakta, olanakların ve ebeveynlerin farkındalığının artması ile geçmiş yıllara göre vücut ve beyin açısından daha sağlıklı çocuklar yetiştirmekteyiz.

SOSYAL MEDYADAN BEYNİN KORUNMASI

Çocukların beyni ilk iki yaşta en hızlı olmak üzere keşfetmeye ve öğrenmeye odaklı yoğun bir yapılanma içindedir. Kendinin farkında olma, vücut parçalarının keşfi, etrafını tanıma, yabancı olanı ayırt etme, kendini ifade etmeye başlama, kaslarını kontrol etme-yönetme, hareketlenmeye başlama ve dünyayı keşfetme aşamalı olarak gelişir.

Bütün bunlar algılarının artması, elde ettiklerini analiz edebilmesi ve tepki gösterebilmesiyle mümkün olur. Özellikle bu dönemde doğal olmayan aşırı uyaranlar sağlıklı duyusal gelişimi etkiler. Her yeni doğan bebek insanlığın bugüne kadar olan birikimi ile karşılaşır. Televizyon, tablet, telefon vs. ekranları ve programlarının hızlı akışı bu dönemdeki bir çocuğun algı ve analiz edebilme kapasitesinin çok üzerindedir.

Gördüğünü algılayabilmek ve anlama sırasında çok yoğun bir çaba sarf eder ve geri kalan dünyaya algılarını ve duyularını kapatır. Aşırı odaklanma yaşar. Çocuğun böyle programlar karşısında sabitlendiğini gören ebeveynler (sağlıksız bir tercih ile) çocuğu sakinleştirmek ve yemek yedirmek için bu programları (örn reklamlar) kullanırlar. Oysa çok fazla odaklanmaya çalışmak beyni yorar ve beyin sağlıklı gelişimini kısıtlar. Sonuçta devam eden bu durum çocukların ciddi iletişim ve dil problemlerine, sosyalleşme, öğrenme ve analiz yeteneklerinde sorunlara yol açabilir. Bu nedenlerle çocukların İlk iki yaştan önce mobil cihazlarla ilişki kurması tavsiye edilmez.

BEYNİN SOSYAL ANLAMDA KORUNMASI ve AİLE

Gelişmekte ve dünyayı tanımakta olan çocuk beyni soysal ve psikolojik anlamda da korunmalıdır. Ailesinde şiddet olan, sözlü veya fiziksel şiddete maruz kalan ve sevgiden yoksun büyüyen çocuklarda beyin gelişiminin geri kaldığı bilimsel çalışmalarla kanıtlanmıştır. Öte yandan çocuk yetiştirmede mutlu ve bilinçli bir annenin çocuğa verebileceği katkılar çok fazla olur. Günümüzün değişen şartları nedeniyle iş-güç, sosyal medya ve trafik çok fazla vakit harcamaya ve çocuklara ayrılması gereken zamanın azalmasına yol açmaktadır.

Her şeye rağmen ülkemizde geleneksel alışkanlıklar nedeniyle annelerin çocuklarıyla olabildiğince vakit geçirdiğini genelde toplumsal bir sorun olmadığını görüyoruz. Asıl bu konuda babalara çok iş düşmektedir. Çocuk yetiştirmede bütün yükü anneye bırakmamalı babalar da sorumluluk almalıdır. Çocukların beyin gelişiminde annenin rolü çocuklar tarafından kanıksanmıştır. Fakat babaların çocuklarla zaman geçirmesi, oyun oynaması, rol model olması ve eğitimine katkıda bulunması çocukların beyin gelişimde önemli fark yaratır. Aile içi ve dışı iletişimin iyi olması çok önemlidir. Mutlu ebeveynler mutlu çocuklar yetiştirir.

Ocak 3, 2025
Çocuklarda konuşma gecikmesi

İnsanlar arasında iletişimin en önemli yolu konuşmaktır. Bebekler konuşma becerisini doğar doğmaz kazanamadıkları gibi belli bir beyin olgunlaşması, duyuların netleşmesi, deneyimin, farkındalığın artması, ihtiyaçların çeşitlenmesi ile birlikte kendini ifade edebilme gerekleri nedeniyle bir süreç içinde geliştirirler. Konuşma ve olgunlaşmanın istenen zaman sürecinde oluşabilmesi için beyin ve sinir sistemi, işitme, gırtlak ve ağız yapılarının yanında zekâ düzeylerinin de normal olması gerekir. Hayatlarının başında bebekler kendilerini ilk önce ağlama yoluyla ifade eder. Belli bir süre sonra annesi ağlama şeklinden bebeğin ne sebeple ağladığını anlar hale gelir.

Bebeğin ağlaması, artık belirgin bir iletişim aracı halini almıştır. Sonrasında basit sesler üretmek, “A-E-I-O-U” gibi ünlü sesleri çıkararak konuşmanın ilk adımları atılmış olur. Ba-, da- gibi ünlü ünsüz sesleri üreterek babıldama (4-7 aylar arasında), birleştirerek de ba-ba, de-de gibi taklit sesleri 7-9 aylarında üretebilirler. İlk anlamlı sözcükler 12 ay civarında ortaya çıkar (8-18 ay arası). 18 ayda yaklaşık 20 kelime dağarcığına erişirler ve kelimeleri tekrar ederler. Bundan sonrasında;

İki yaş civarında en az iki kelimeli, ekler ve bağlaçlar içermeyen tarzda cümle kurmaya başlar (baba gel, mama ver vb).

2-3 yaş arası gramer hatalı da olsa “nerede”, “kim” ile başlayan sorular ve olumsuz cümleler kurmaya başlar.

3-4 yaş arası öykü anlatıp soru sorabilirler.

4-5 yaşlarında 6-8 sözcüklü düzgün cümlelerle konuşabilirler.

Konuşma problemini tek başına değil daha çok iletişim sorunları içinde ele almak gerekir. İletişim sorunları içinde; anlatım bozukluğu (sözel anlatım bozukluğu, dil algılama bozukluğu), konuşma bozukluğu, fonasyon (ses çıkarma kabiliyeti bozuklukları), kekemelik problemleri yer alabilir.

Bir çocuğun 18. ayda hiç kelimesi yoksa, 2 yaşında iki kelimeli bir cümle kuramıyorsa, üç yaşında normal bir cümle kuramıyor veya hiç konuşmuyorsa, anlaşılmaz konuşuyorsa mutlaka dil problemi ve konuşma gecikmesi açısından incelenmesi gerekir.

Bu durumun sebepleri arasında;

Beyin anomalilikleri,

Nörolojik gelişim sorunları

Genetik nedenler

Çevresel faktörler

Dil faktörleri

İşitsel süreçler yer alabilir.

İşitme sorunlarından, yapısal anormalliklerden (dudak-damak yarığı) ve nörolojik durumlardan kaynaklanan fonolojik bozukluklara artikulasyon bozukluğu ya da konuşma sesleri üretim bozukluğu diyoruz. Bu bozukluklar nadiren dil bağı ya da diş anormalliklerinden kaynaklanmaktadır.

Yaşına uygun zamanda beklenen konuşma ve dil iletişim seviyesine ulaşamayan çocukların durumuna konuşma gecikmesi veya konuşma gelişim kusuru adını veriyoruz.

Zekâ geriliği konuşma gecikmesi olan çocukların yarısında karşımıza çıkan bir nedendir. Ayrıca çocukların psikiatrik bozuklukları, yaygın gelişimsel bozukluklar, çocukluk çağı otizm bozuklukları da konuşma gecikmesi olarak bulgu verebilir. Ancak bu hastalardaki konuşma sorununda daha çok iletişime yönelik olmayan sesler çıkarma, konuşmama ve öncelikle iletişim kuramama (göz teması yokluğu, ardışık ve tekrarlayıcı hareketler, önemsiz objelere takıntı boyutunda ilgi gösterme, ortak dikkat yokluğu vb) şeklindedir.

Nörolojik ve epileptik bozukluklara bağlı konuşma problemleri altta yatan sebebe de bağlı olarak nadir görülürler.

Çocukların istismar edildiği ve psikolojik travmaya uğradığı savaş, terör, ebeveyn kaybı- eksikliği, şiddet görme gibi durumlarda vücudunda bir problem olmasa da konuşma gecikmesi ve bozukluğu görülmektedir.

Bir evde birden fazla lisan konuşulan ailelerde konuşma gecikmesi sık rastlanan bir durumdur. Seçilen ana dilin öncelikle konuşulması, basit konuşulması ve sabırlı davranılması ile rahatlıkla sorun çözülebilir.

Günümüzde artan teknolojinin beraberinde getirdiği sorunların başında da iletişim olanaklarının dijital ortama kaymasıyla alakalıdır.

Çocukların beyni ilk iki yaşta en hızlı olmak üzere keşfetmeye ve öğrenmeye odaklı yoğun bir yapılanma içindedir. Kendinin farkında olma, vücut parçalarının keşfi, etrafını tanıma, yabancı olanı ayırt etme, kendini ifade etmeye başlama, kaslarını kontrol etme-yönetme, hareketlenmeye başlama ve dünyayı keşfetme aşamalı olarak gelişir. Bütün bunlar algılarının artması, elde ettiklerini analiz edebilmesi ve tepki gösterebilmesiyle mümkün olur. Özellikle bu dönemde doğal olmayan aşırı uyaranlar sağlıklı duyusal gelişimi etkiler.

Her yeni doğan bebek insanlığın bugüne kadar olan birikimi ile karşılaşır. Televizyon, tablet, telefon vs. ekranları ve programlarının hızlı akışı bu dönemdeki bir çocuğun algı ve analiz edebilme kapasitesinin çok üzerindedir. Gördüğünü algılayabilmek ve anlama sırasında çok yoğun bir çaba sarf eder ve geri kalan dünyaya algılarını ve duyularını kapatır. Aşırı odaklanma yaşar. Çocuğun böyle programlar karşısında sabitlendiğini gören ebeveynler (sağlıksız bir tercih ile) çocuğu sakinleştirmek ve yemek yedirmek için bu programları (örn reklamlar) kullanırlar. Oysa çok fazla odaklanmaya çalışmak beyni yorar ve beyin sağlıklı gelişimini kısıtlar. Sonuçta devam eden bu durum çocukların ciddi iletişim ve dil problemlerine, sosyalleşme, öğrenme ve analiz yeteneklerinde sorunlara yol açabilir. Bu nedenlerle çocukların İlk iki yaştan önce mobil cihazlarla ilişki kurması tavsiye edilmez.

TV karşısında fazla zaman geçiren çocuk uygun olmayan aşırı uyaran almakla birlikte ebeveynlerinden ve çevresinde ki sağlıklı sosyal ortamlardan alması gereken birebir iletişimin sağladığı sağlıklı uyaranlardan da mahrum kalır.

Gelişmekte ve dünyayı tanımakta olan çocuk beyni soysal ve psikolojik anlamda da korunmalıdır. Ailesinde şiddet olan, sözlü veya fiziksel şiddete maruz kalan ve sevgiden yoksun büyüyen çocuklarda beyin gelişiminin geri kaldığı bilimsel çalışmalarla kanıtlanmıştır.

Öte yandan çocuk yetiştirmede mutlu ve bilinçli bir annenin çocuğa verebileceği katkılar çok fazla olur. Günümüzün değişen şartları nedeniyle iş-güç, sosyal medya ve trafik çok fazla vakit harcamaya ve çocuklara ayrılması gereken zamanın azalmasına yol açmaktadır. (TRAFİK SORUNUNU ÇÖZÜN, ÇOCUKLAR BABASINI ÖZLÜYOR) . Her şeye rağmen ülkemizde geleneksel alışkanlıklar nedeniyle annelerin çocuklarıyla olabildiğince vakit geçirdiğini genelde toplumsal bir sorun olmadığını görüyoruz.

Asıl bu konuda babalara çok iş düşmektedir. Çocuk yetiştirmede bütün yükü anneye bırakmamalı babalar da sorumluluk almalıdır. Çocukların beyin gelişiminde annenin rolü çocuklar tarafından kanıksanmıştır. Fakat babaların çocuklarla zaman geçirmesi, oyun oynaması, rol model olması ve eğitimine katkıda bulunması çocukların beyin gelişimde önemli fark yaratır. Aile içi ve dışı iletişimin iyi olması çok önemlidir. Mutlu ebeveynler mutlu çocuklar yetiştirir.

Konuşma gecikmesi olan çocuklar için her hangi bir sağlık sorunu tespit edilmemişse öncelikle TV, tablet, bilgisayar, telefon gibi elektronik cihazlardan uzak durulması, ebeveynlerinin çocukla birlikte onun oyununa katılarak oyun oynaması, fırsat buldukça bir birey olarak çocukla sohbet edilmesi, öğretilmek istenen kelimelerin ve davranışların oyunla, yumuşak bir şekilde sık tekrarlayarak, sabırla ve bir süreç dâhilinde üstünde durulması gerektiği tarafımızdan önerilmektedir. Çocukların kreş gibi başka çocuklarla iletişim kurabileceği, paylaşımlarda bulunabileceği ortamları da dil ve sosyal gelişim açısından faydalı bulmaktayız. Bundan sonraki aşamada çocukların bazıları için profesyonel yardım, psikiyatrik inceleme, dil terapisi ve özel eğitim gerekebilmektedir.

Ocak 3, 2025
Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu’nda kan parametrelerinin incelenmesi

Amaç: Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB), pediatrik yaş grubunda yaygın olarak görünen nöropsikiyatrik bir bozukluktur. Nedenine yönelik çok sayıda çalışma yapılmış olsa da etiyoloji tam olarak aydınlatılamamıştır. Biz de DEHB tanılı hastalarda bazı kan parametrelerini araştırarak, hastalıkla ilgili literatüre katkı yapmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 5-15 yaş arası 91 hasta ve 116 sağlıklı çocuk dahil edildi. Tüm çocuklardan tam kan sayımı, serum demir, total demir bağlama kapasitesi, ferritin, vitamin B12 düzeyi, folik asit düzeyi, serbest T4 ve tiroid stimulan hormon düzeyleri çalışıldı. Bulgular: Hasta grubunun yaş ortalaması 9,0±2,5 yıl, kontrol grubunun yaş ortalaması 9,7±3,1 yıl saptandı ve aralarında fark yoktu. Her 2 grupta da erkek cinsiyet oranı yüksekti. Gruplar arasında MCV, RDW, nötrofil sayısı, MPV, trombosit yüzdesi (PCT), trombosit dağılım genişliği (PDW) sonuçları açısından anlamlı değişiklikler saptandı. Serum demir düzeyi kontrol grubunda hasta grubuna göre anlamlı olarak düşüktü. Ferritin değerleri açısından gruplar arasında istatistiksel fark saptanmadı. Vitamin B12, folik asit ve tiroid fonksiyon testleri sonuçları değerlendirildiğinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı. Sonuç: Gruplar arası anlamlı bulduğumuz sonuçları doğrulamak için daha çok sayıda hasta içeren ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Ocak 3, 2025