Kategori: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları

Sigara ve immünite hakkında

Sigaranın, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve ateroskleroza eğilimi artırdığı, aynı zamanda AIDS’in hızlı klinik progresyonunda da önemli role sahip olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Sigaranın immun sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle bu tür sistemik hastalıklara yol açtığı düşünülmektedir. Sigara hücresel immünite elemanı olan T hücrelerinin çoğalımını baskılamakta; doğal öldürücü hücreler (natural killer) ve alveolar makrofaj fonksiyonlarını etkilemekte; Ig G ve Ig A’nın serum düzeylerinde düşüklüğe neden olmaktadır (1).

Sigaranın solunum sistemi enfeksiyonlarına eğilimi artırma nedenleri arasında, en önemlilerinden birisi T hücre yanıtının baskılanmasıdır. T hücre yanıtının baskılandığı durumlarda humoral immünite de dolaylı olarak negatif yönde etkilenmektedir. Tütün flavinoidlerinin prolizisi sonucu ortaya çıkan hidrokinon (HQ) ve katekol, T hücresinin IL-2 ye bağlı olarak çoğalmasını baskılamakta ve hücrenin S fazına girmesini engellemektedir. Sigaradaki katranın, ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu enzim inhibisyonu için 2 yada 3 sigara içilmesi yeterli olup, inhalasyon havasında bulunan bu maddeler bir dahaki sigara içimine kadar bu inhibisyonu devam ettirmekte ve her tekrar edilen sigara içimi ile bu kısır döngü sürdürülmektedir. Hidrokinon (HQ) hücre içinde bir nükleer transkripsiyon faktörü olan NF-’nin aktivasyonunu engelleyerek, hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engellemektedir. Hücre siklusu kontrol ağının bozulması aynı zamanda tümör progresyonu üzerinde de etkili olmaktadır (17).

Hayvan modelleri ve insanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda sigaranın pulmoner T hücre yanıtında belirgin supresyona yol açtığı gösterilmiştir. Hidrokinon (HQ) ve katekol, reaktif oksijen ürünlerinin fazla miktarda oluşumunu sağlayarak DNA hasarına yol açmaktadır. In vitro koşullarda yapılan çalışmalarda 50 M hidrokinon ve katekolün DNA sentezini bloke ettiği gösterilmiştir.

Sigara içenlerin BAL (bronko-alveolar lavaj) örneklerinde, hidrokinon ve katekolün T hücrelerinin mitojenlere karşı olan proliferatif cevabını ve alveolar makrofajların sitokin (IL-1) üretim ve salımını azalttığı; ayrıca yardımcı (helper ) ve baskılayıcı (supressör) T hücreleri arasındaki oranı değiştirdiği gösterilmiştir (5).

Bronş assosiye lenfoid doku (BALT), immün sistemin akciğerlerdeki komponentlerinden biri olup; follikül oluşturan lenfosit toplulukları, yüksek endotelial venüller, intraepitelial lenfositler ve M hücrelerinden oluşmuştur. Ancak bazı çalışmalar BALT’ın sigara içen kişilerde saptanabileceğini, sigara alışkanlığı olmayan kişilerde ise mevcut olmadığını göstermiştir. BALT’ın partikül şeklindeki antijenlere, özellikle sigara içerek inhale edilen antijenik yapıdaki moleküllere, karşı geliştiği belirtilmektedir (2-4).

Sigaranın periferik hava yollarında, özellikle subepitelyal bölgede, inflamasyona yol açtığı bilinmektedir. Normal bir akciğerde goblet hücreleri santral hava yollarında saptanırken, periferik hava yollarında ise nadir olarak saptanır. Sigara içenlerde ise periferik hava yollarında goblet hücre popülasyonu yanında nötrofillerin de arttığını görmekteyiz. Nötrofiller goblet hücrelerinin sekretuar fonksiyonunu arttırmakta ve aşırı mukus salınımına yol açmaktadır. Ayrıca santral, periferik havayolları, subepitel ve epitel dokusunda CD8 + T hücre, makrofaj infiltrasyonu akciğerdeki yaygın inflamasyonun kanıtlarıdır (6). Niewoehner ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, akciğer fonksiyonları normal olan sigara içicilerin bronş epitelinde, makrofaj ve CD45 taşıyan hücrelerin arttığı gösterilmiştir. Astmatik hastalarda hava yollarının dış yüzeyi olan adventisya tabakasında bu inflamatuar hücrelerin birikimi gözlenirken, sigaraya bağlı obstrüktif akciğer hastalığı gelişen hastalarda ise, inflamasyonun iç yüzeyde olduğu ve hava yolunun çapının bu sebeple daraldığı bildirilmektedir (7).

Sigara içmek, 4000 in üzerinde biyoaktif partikülü duman şeklinde solumak demektir. Bu biyoaktif komponentler, konağın hücre içi ve hücre dışı DNA P-450 ve glutatyon transferaz gibi detoksifikasyon sistemleriyle etkileşime girmektedir. Böylece oksidatif kaynaklı bir stres meydana getirilmekte ve immün sistem aktivasyonu ile inflamatuar sistem devreye sokulmaktadır. Sigara içenlerde, dolaşımdaki makrofajların sayısının arttığı ve bu hücrelerden oksijen radikal salınımının arttığı gösterilmiştir (8). Çeşitli çalışmalarda sigara içimi ile endotele, trombosi ve lökosit adezyonunun arttığı, trombositlerin agregasyonunun kolaylaştığı ve bu yolla sigaranın ateroskleroza zemin hazırladığı gösterilmiştir. Yine bu kişilerde C-reaktif protein, interselüler adezyon molekülleri ve nötrofil sayısının artışı ile aterosklerozdan dolayı mortalitede artış arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Ateroskleroz plağında bu inflamatuar reaksiyonların progresyonu, plağın rüptürüne ve tromboza yol açabilmektedir. İnflamasyon ve beraberinde eşlik eden pro-oksidan proçes, aynı zamanda karsinogenezisin pek çok evresinden de sorumlu tutulmaktadır (9).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) gelişmesinde en önemli faktörlerden biri, bilindiği gibi, sigara içmektir. Proteaz ve antiproteazlar arasındaki denge, patogenezdeki faktörlerden biridir. Yine bu denge içerisinde de, oksidatif sistemi devrede görmekteyiz. Oksidatif stresin, akciğer makrofajlarının nükleer ve mitokondrial genomlarında genetik hasara yol açtığı bildirilmektedir (10).

Yoğun sigara içenlerde mukozal yüzeylerde bulunan sekretuar Ig A’nın azaldığı, yine bu kişilerde epitelyal baş ve boyun tümörlerinin görülme olasılığının arttığı belirtilmiştir. Sigara içen bireyler üzerinde yapılan bir başka çalışmada, mukozal yüzeyden ve bronko-alveolar lavaj ile alınan materyellerde sekretuar Ig A’nın azaldığı ve lokal antikor düzeylerinin yetersiz olduğu gösterilmiştir. Sigara içimi immüniteyi direk yolla etkilediği gibi; mukus yapımı, serbest oksijen radikali üretimi gibi sekonder faktörlerin yapımını da değiştirerek, indirekt yolla vücudun savunma mekanizmalarını bozmaktadır.

Sigara içimi ile pek çok kanserojen madde vücuda alınmakta olup, bunlardan birisi de polisiklik hidrokarbonlardır (PAH) . PAH grubu elemanı olan benzopyrene, sitokrom P450 (CYP) ile katalize edilmekte, daha sonra hücre DNA’sına bağlanmaktadır. Doku DNA’ larında bu toksik madde seviyesi karsinojen maddeye ne kadar maruz kalındığı hakkında bize kantitatif bilgi verebilmektedir. Bronkoalveolar makrofajlar (BAM), inhale partiküllere karşı defansta oldukça önemli immün sistem elamanlarıdır. BAM’daki bu karsinojen maddelerin metabolizması ve bioaktivasyonu kanser etiyolojisinde oldukça önemlidir. Son yapılan çalışmalarda CYP enzimlerinden olan CYP1 A1, CYP1 B1, CYP3 A4 ve CYP3 A5’in, PAH prokarsinojenlerini aktive ederek, akciğer kanser oluşumunda rol oynadığı belirtilmektedir (15).

Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, sigaranın majör komponentlerinden biri olan nikotine, kronik olarak maruz kalım durumlarında antikor yapımının ve antijene bağlı T hücre sinyalizasyonunun inhibe edildiği gösterilmiştir. Ayrıca inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve sensitif intraselüler kalsiyum depolarında azalma; bunun sonucunda T hücre fonksiyonlarında bozulma meydana geldiği bildirilmiştir. Kalsiyum depoları, hücrenin nükleusu ile sitoplazması arasındaki iletişim için kritik derecede önemli olup, eksikliğinde hücrenin G0/G1 fazından S fazına geçişi bloke olmaktadır. Yine uzun süre nikotine maruz kalındığı durumlarda, T hücre anerjisinin geliştiği de bildirilmektedir (11).

Langerhans hücreleri, oral mukoza ve derinin epitel tabakasında yerleşimli, immün sistemin oldukça önemli elemanlarından biri olup, lenfosit aktivasyonu ve antijen sunumuyla ilgilidir. Hücresel immünitenin önemli komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinin, viral, fungal infeksiyonlar ve neoplastik değişikliklerin engellenmesinde de oldukça önemli görevleri vardır. Yaşla birlikte hücresel immünitede ve onun komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinde sayı ve fonksiyonca azalma meydana geldiğinden, yukarıda bahsedilen enfeksiyonlar ve maligniteye eğilim artmaktadır (12-13). Yapılan çalışmalarda sigara içen kişilerde, oral kavite ve dudakta, epitel langerhans hücre sayısında belirgin azalma olduğu ve bu etkinin yaşla birlikte görülen azalmadan daha ciddi olduğu belirtilmiştir. Oral mukoza, sigaradaki kanserojen maddelerden benzopyrene karşı geçirgendir. Langerhans hücreleri ise savunmada oldukça önemli lokal immün sistem elemanı olarak görev yapmaktadır. Oysa sigara içenlerde, sigara; bu hücrelerin azalmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına; dolayısıyla lokal bariyerin kırılmasına yol açmaktadırlar. Sigara içen kişilerde oral mukoza ve servikal mukoza kanserlerinin sigara içmeyenlere göre daha sık görülme nedenlerinden birisinin, langerhans hücrelerindeki azalmaya bağlı olduğu bildirilmektedir (14).

Sigara içenlerde periodontitis gelişme olasılığı, içmeyen bireylere göre daha yüksektir. Periodontitisli sigara içen bireylerin salya ve ağız çalkalama suyunda bakılan nötrofil sayısı ve elastaz seviyesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Elastaz enziminin periodontitisden korunmada ve hastalığın iyileşmesinde önemli bir rolü vardır. Sigara içenlerde doku onarımının geciktiği ve tam olmadığı yönündeki yayınlar bu enzimin rolünü açığa koymaktadır. Sigara damar duvarlarında konstrüksiyona ve permeabilitede azalmaya; bu durum ise nötrofillerin migrasyonunun bozulmasına yol açmaktadır. Sigara aynı zamanda, nötrofil kemotaksisini inhibe etmekte, hücre membranını paralize etmektedir. Tüm bu negatif etkiler nötrofil fonksiyon bozukluğuna yol açmaktadır (16).

Sonuç olarak; sigaranın immün sistemde baskılayıcı etkisi özellikle T, B hücreleri ve makrofajlar üzerine olmaktadır. Hücresel, humoral ve fagositer immün sistem hücrelerinin fonksiyonlarını, özellikle çoğalma kabiliyetlerini, bozarak vücudun defans mekanizmalarını kırmakta, bu yolla tekrarlayan kronik enfeksiyonlar, kanser ve ateroskleroz gibi hastalıklara yol açmaktadır.

Ocak 3, 2025
Sigara ve immünite

Sigaranın, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve ateroskleroza eğilimi artırdığı, aynı zamanda AIDS’in hızlı klinik progresyonunda da önemli role sahip olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Sigaranın immun sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle bu tür sistemik hastalıklara yol açtığı düşünülmektedir. Sigara hücresel immünite elemanı olan T hücrelerinin çoğalımını baskılamakta; doğal öldürücü hücreler (natural killer) ve alveolar makrofaj fonksiyonlarını etkilemekte; Ig G ve Ig A’nın serum düzeylerinde düşüklüğe neden olmaktadır (1).

Sigaranın solunum sistemi enfeksiyonlarına eğilimi artırma nedenleri arasında, en önemlilerinden birisi T hücre yanıtının baskılanmasıdır. T hücre yanıtının baskılandığı durumlarda humoral immünite de dolaylı olarak negatif yönde etkilenmektedir. Tütün flavinoidlerinin prolizisi sonucu ortaya çıkan hidrokinon (HQ) ve katekol, T hücresinin IL-2 ye bağlı olarak çoğalmasını baskılamakta ve hücrenin S fazına girmesini engellemektedir. Sigaradaki katranın, ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu enzim inhibisyonu için 2 yada 3 sigara içilmesi yeterli olup, inhalasyon havasında bulunan bu maddeler bir dahaki sigara içimine kadar bu inhibisyonu devam ettirmekte ve her tekrar edilen sigara içimi ile bu kısır döngü sürdürülmektedir. Hidrokinon (HQ) hücre içinde bir nükleer transkripsiyon faktörü olan NF-’nin aktivasyonunu engelleyerek, hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engellemektedir. Hücre siklusu kontrol ağının bozulması aynı zamanda tümör progresyonu üzerinde de etkili olmaktadır (17).

Hayvan modelleri ve insanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda sigaranın pulmoner T hücre yanıtında belirgin supresyona yol açtığı gösterilmiştir. Hidrokinon (HQ) ve katekol, reaktif oksijen ürünlerinin fazla miktarda oluşumunu sağlayarak DNA hasarına yol açmaktadır. In vitro koşullarda yapılan çalışmalarda 50 M hidrokinon ve katekolün DNA sentezini bloke ettiği gösterilmiştir.

Sigara içenlerin BAL (bronko-alveolar lavaj) örneklerinde, hidrokinon ve katekolün T hücrelerinin mitojenlere karşı olan proliferatif cevabını ve alveolar makrofajların sitokin (IL-1) üretim ve salımını azalttığı; ayrıca yardımcı (helper ) ve baskılayıcı (supressör) T hücreleri arasındaki oranı değiştirdiği gösterilmiştir (5).

Bronş assosiye lenfoid doku (BALT), immün sistemin akciğerlerdeki komponentlerinden biri olup; follikül oluşturan lenfosit toplulukları, yüksek endotelial venüller, intraepitelial lenfositler ve M hücrelerinden oluşmuştur. Ancak bazı çalışmalar BALT’ın sigara içen kişilerde saptanabileceğini, sigara alışkanlığı olmayan kişilerde ise mevcut olmadığını göstermiştir. BALT’ın partikül şeklindeki antijenlere, özellikle sigara içerek inhale edilen antijenik yapıdaki moleküllere, karşı geliştiği belirtilmektedir (2-4).

Sigaranın periferik hava yollarında, özellikle subepitelyal bölgede, inflamasyona yol açtığı bilinmektedir. Normal bir akciğerde goblet hücreleri santral hava yollarında saptanırken, periferik hava yollarında ise nadir olarak saptanır. Sigara içenlerde ise periferik hava yollarında goblet hücre popülasyonu yanında nötrofillerin de arttığını görmekteyiz. Nötrofiller goblet hücrelerinin sekretuar fonksiyonunu arttırmakta ve aşırı mukus salınımına yol açmaktadır. Ayrıca santral, periferik havayolları, subepitel ve epitel dokusunda CD8 + T hücre, makrofaj infiltrasyonu akciğerdeki yaygın inflamasyonun kanıtlarıdır (6). Niewoehner ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, akciğer fonksiyonları normal olan sigara içicilerin bronş epitelinde, makrofaj ve CD45 taşıyan hücrelerin arttığı gösterilmiştir. Astmatik hastalarda hava yollarının dış yüzeyi olan adventisya tabakasında bu inflamatuar hücrelerin birikimi gözlenirken, sigaraya bağlı obstrüktif akciğer hastalığı gelişen hastalarda ise, inflamasyonun iç yüzeyde olduğu ve hava yolunun çapının bu sebeple daraldığı bildirilmektedir (7).

Sigara içmek, 4000 in üzerinde biyoaktif partikülü duman şeklinde solumak demektir. Bu biyoaktif komponentler, konağın hücre içi ve hücre dışı DNA P-450 ve glutatyon transferaz gibi detoksifikasyon sistemleriyle etkileşime girmektedir. Böylece oksidatif kaynaklı bir stres meydana getirilmekte ve immün sistem aktivasyonu ile inflamatuar sistem devreye sokulmaktadır. Sigara içenlerde, dolaşımdaki makrofajların sayısının arttığı ve bu hücrelerden oksijen radikal salınımının arttığı gösterilmiştir (8). Çeşitli çalışmalarda sigara içimi ile endotele, trombosi ve lökosit adezyonunun arttığı, trombositlerin agregasyonunun kolaylaştığı ve bu yolla sigaranın ateroskleroza zemin hazırladığı gösterilmiştir. Yine bu kişilerde C-reaktif protein, interselüler adezyon molekülleri ve nötrofil sayısının artışı ile aterosklerozdan dolayı mortalitede artış arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Ateroskleroz plağında bu inflamatuar reaksiyonların progresyonu, plağın rüptürüne ve tromboza yol açabilmektedir. İnflamasyon ve beraberinde eşlik eden pro-oksidan proçes, aynı zamanda karsinogenezisin pek çok evresinden de sorumlu tutulmaktadır (9).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) gelişmesinde en önemli faktörlerden biri, bilindiği gibi, sigara içmektir. Proteaz ve antiproteazlar arasındaki denge, patogenezdeki faktörlerden biridir. Yine bu denge içerisinde de, oksidatif sistemi devrede görmekteyiz. Oksidatif stresin, akciğer makrofajlarının nükleer ve mitokondrial genomlarında genetik hasara yol açtığı bildirilmektedir (10).

Yoğun sigara içenlerde mukozal yüzeylerde bulunan sekretuar Ig A’nın azaldığı, yine bu kişilerde epitelyal baş ve boyun tümörlerinin görülme olasılığının arttığı belirtilmiştir. Sigara içen bireyler üzerinde yapılan bir başka çalışmada, mukozal yüzeyden ve bronko-alveolar lavaj ile alınan materyellerde sekretuar Ig A’nın azaldığı ve lokal antikor düzeylerinin yetersiz olduğu gösterilmiştir. Sigara içimi immüniteyi direk yolla etkilediği gibi; mukus yapımı, serbest oksijen radikali üretimi gibi sekonder faktörlerin yapımını da değiştirerek, indirekt yolla vücudun savunma mekanizmalarını bozmaktadır.

Sigara içimi ile pek çok kanserojen madde vücuda alınmakta olup, bunlardan birisi de polisiklik hidrokarbonlardır (PAH) . PAH grubu elemanı olan benzopyrene, sitokrom P450 (CYP) ile katalize edilmekte, daha sonra hücre DNA’sına bağlanmaktadır. Doku DNA’ larında bu toksik madde seviyesi karsinojen maddeye ne kadar maruz kalındığı hakkında bize kantitatif bilgi verebilmektedir. Bronkoalveolar makrofajlar (BAM), inhale partiküllere karşı defansta oldukça önemli immün sistem elamanlarıdır. BAM’daki bu karsinojen maddelerin metabolizması ve bioaktivasyonu kanser etiyolojisinde oldukça önemlidir. Son yapılan çalışmalarda CYP enzimlerinden olan CYP1 A1, CYP1 B1, CYP3 A4 ve CYP3 A5’in, PAH prokarsinojenlerini aktive ederek, akciğer kanser oluşumunda rol oynadığı belirtilmektedir (15).

Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, sigaranın majör komponentlerinden biri olan nikotine, kronik olarak maruz kalım durumlarında antikor yapımının ve antijene bağlı T hücre sinyalizasyonunun inhibe edildiği gösterilmiştir. Ayrıca inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve sensitif intraselüler kalsiyum depolarında azalma; bunun sonucunda T hücre fonksiyonlarında bozulma meydana geldiği bildirilmiştir. Kalsiyum depoları, hücrenin nükleusu ile sitoplazması arasındaki iletişim için kritik derecede önemli olup, eksikliğinde hücrenin G0/G1 fazından S fazına geçişi bloke olmaktadır. Yine uzun süre nikotine maruz kalındığı durumlarda, T hücre anerjisinin geliştiği de bildirilmektedir (11).

Langerhans hücreleri, oral mukoza ve derinin epitel tabakasında yerleşimli, immün sistemin oldukça önemli elemanlarından biri olup, lenfosit aktivasyonu ve antijen sunumuyla ilgilidir. Hücresel immünitenin önemli komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinin, viral, fungal infeksiyonlar ve neoplastik değişikliklerin engellenmesinde de oldukça önemli görevleri vardır. Yaşla birlikte hücresel immünitede ve onun komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinde sayı ve fonksiyonca azalma meydana geldiğinden, yukarıda bahsedilen enfeksiyonlar ve maligniteye eğilim artmaktadır (12-13). Yapılan çalışmalarda sigara içen kişilerde, oral kavite ve dudakta, epitel langerhans hücre sayısında belirgin azalma olduğu ve bu etkinin yaşla birlikte görülen azalmadan daha ciddi olduğu belirtilmiştir. Oral mukoza, sigaradaki kanserojen maddelerden benzopyrene karşı geçirgendir. Langerhans hücreleri ise savunmada oldukça önemli lokal immün sistem elemanı olarak görev yapmaktadır. Oysa sigara içenlerde, sigara; bu hücrelerin azalmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına; dolayısıyla lokal bariyerin kırılmasına yol açmaktadırlar. Sigara içen kişilerde oral mukoza ve servikal mukoza kanserlerinin sigara içmeyenlere göre daha sık görülme nedenlerinden birisinin, langerhans hücrelerindeki azalmaya bağlı olduğu bildirilmektedir (14).

Sigara içenlerde periodontitis gelişme olasılığı, içmeyen bireylere göre daha yüksektir. Periodontitisli sigara içen bireylerin salya ve ağız çalkalama suyunda bakılan nötrofil sayısı ve elastaz seviyesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Elastaz enziminin periodontitisden korunmada ve hastalığın iyileşmesinde önemli bir rolü vardır. Sigara içenlerde doku onarımının geciktiği ve tam olmadığı yönündeki yayınlar bu enzimin rolünü açığa koymaktadır. Sigara damar duvarlarında konstrüksiyona ve permeabilitede azalmaya; bu durum ise nötrofillerin migrasyonunun bozulmasına yol açmaktadır. Sigara aynı zamanda, nötrofil kemotaksisini inhibe etmekte, hücre membranını paralize etmektedir. Tüm bu negatif etkiler nötrofil fonksiyon bozukluğuna yol açmaktadır (16).

Sonuç olarak; sigaranın immün sistemde baskılayıcı etkisi özellikle T, B hücreleri ve makrofajlar üzerine olmaktadır. Hücresel, humoral ve fagositer immün sistem hücrelerinin fonksiyonlarını, özellikle çoğalma kabiliyetlerini, bozarak vücudun defans mekanizmalarını kırmakta, bu yolla tekrarlayan kronik enfeksiyonlar, kanser ve ateroskleroz gibi hastalıklara yol açmaktadır.

Ocak 3, 2025
Tekrarlayan aftöz stomatit

GİRİŞ

Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) kendiliğinden iyileşen bir veya daha fazla ağrılı ülserle karakterizedir. Bu yüzeyel ve yuvarlak ülserler esas olarak keratinsiz mukozayı içeren enflamasyonla çevrilidir (1). TAS % 2-66 görülme sıklığı ile en çok karşılaşılan ağız mukozası hastalığıdır (2). İspanya’da görülme sıklığı % 2.24 ‘dür (3), bu Crivelli’nin düşük sosyoekonomik grupta % 2 olarak bildirdiği görülme sıklığına benzerdir (4). Her ikisi de kuzey Amerika’da çocuklardaki görülme sıklığından fazladır (%1.1) (5).

TAS’in etyolojisi bilinmemektedir fakat kalıtsal özellikleri vardır ve ağız mukozasına karşı bir bağışık yanıt ile ilişkilidir. TAS Behçet hastalığı, sistemik lupus eritramatoz, çölyak hastalığı ve Crohn hastalığı gibi tekrarlayan ağız içi ülser görülen hastalıklardan ayırt edilmelidir (6).

Aftöz ülserlerle sık karşılaşıllr. Selim aftlar küçük ( çapı 1 cm’den küçük ) ve yüzeyel olurlar. TAS görülen hastalarda eşlik eden başka bir hastalık genellikle yoktur. Yine de üveit, genital ülser, konjunktivit, artrit, ateş veya adenopati ile birlikte görülen aftöz ülerlerde altta yatan daha ciddi hastalıklar araştırılmalıdır. 3 klinik alt çeşidi vardır : minör, majör ve herpetiform. Minor aftöz ülserler en sık karşılaşılan alt çeşittir ve TAS’lerin % 80-90’ını oluşturur. Klik olarak TAS aşırı derecede ağrılı etrafı kırmızı bir hale olan yüzeyel ülserler olarak karşımıza çıkar. Ayırıcı tanıda oral herpes simplex ilk sıradadır (7).

Bu yazıda klinikte sıklıkla karşılaşılan tekrarlayan aftöz stomatitin etyolojisi, belirti ve bulguları, topikal veya sistemik tedavileri gözden geçirilmiştir.

ETYOLOJİ VE EPİDEMİYOLOJİ

Yunanca bir kelime olan ‘aphthai’ ilk başta ağzı ilgilendiren hastalıklar için kullanılmıştır. Günümüzde tekrarlayan aftöz stomatit insanlarda en sık görülen ağız mukozası hastalığıdır (8) . TAS’in nedenlerini ortaya çıkarmak için bir çok araştırma yapılmaktadır. Lokal ve sistemik faktörler, genetik, immünolojik ve mikrobik faktörler potansiyel etyopatojenik nedenler olarak belirlenmiştir.

Küçük çocuklarda oral ülserlerin en sık nedeni oral mukozaya mekanik, kimyasal veya termal travmadır. En çok dilin yan taraflarında, dudaklarda, yanak mukozasında veya damakta görülür. Ön damaktaki yanıklar genellikle sıcak yiyecek veya içeceklerden sonra oluşur. Parmaklarını emen çocuklarda yumuşak damakta travmatik ülserler ortaya çıkabilir. Diğer nedenler arasında sistemik hastalıklar ve beslenme bozuklukları, gıda alerjileri, sigara, genetik yatkınlık, immünolojik bozukluklar, psikolojik stres, çeşitli ilaçlar ve HIV enfeksiyonu sayılabilir. Yapılan çalışmalar devam etmektedir fakat stres, beslenme bozuklukları, travma, hormonal değişiklikler, diyet ve immünolojik bozukluklar olayı başlatan faktörler olarak belirlenmiştir. Alerji, progesteron düzeyi, psikolojik faktörler ve aile hikayesi araştırılan diğer faktörlerdir.

TAS en sık 10-19 yaşlar arasında görülür. TAS’in ailesel özelliği olabilir, hastaların % 40’ından fazlasında aile öyküsü vardır. Hem annede hem de babada TAS varsa çocukta TAS görülme ihtimali artmıştır. Fakat TAS ile anlamlı birliktelik gösteren belirli bir HLA haplotipi bulunamamıştır.

Az görülen predisozan faktörler arasında hematolojik eksiklikler ( demir, folat, vitamin B12 ), stres, gıda alerjileri ve HIV enfeksiyonu vardır (9).

PATOGENEZ

Etyoloji ve patogenez kesin olarak bilinemese de oral mukozaya karşı bir immün reaksiyon ile ilişkili güçlü bir kalıtsal faktör vardır. TAS’de lezyonlar bir nedene bağlı olarak ortaya çıkmaz, lezyonun gelişebilmesine uygun bir ortamda ortaya çıkar. Bu faktörler arasında travma, sigara, stres, hormonal durum, aile hikayesi, gıda alerjisi, enfeksiyon veya immünolojik faktörler vardır. Hekimler TAS gelişimindeki etkili olan faktörlerin hepsini değerlendirmelidir.

İMMÜNOLOJİK MEKANİZMALAR

Oral mukozal ülseratif hastalıkta keratinositler veya bazal laminadaki diğer yapılar arasındaki bağlantının kaybolmasına neden olan immünopatolojik bir mekanizmalar vardır. Bir kısmında adezyon molekülleri olan desmozom ve hemidesmozoma ve bazal laminaya karşı otoantikorlar oluşur. TAS’in bazı immünopatolojik özellikikleri hücresel immün yetmezlik ile ilişkilidir. Antijenler, haptenler veya otoantijenler her zaman belli olmasa da TAS epitel içinde ortaya çıkan antijenik uyarana karşı oluşan bir gecikmiş tip hipersensivite veya hücresel bir yanıt olarak kabul edilmektedir.

Oral mukozadaki bu enflamatuar lezyonların oral mukazanın belirli bölümlerine yönelik ortaya çıkan artmış hücresel immün yanıta neden olan anormal mukozal sitokin salınımının neden olduğu düşünülmektedir.

Hücresel immün yanıtla uyumlu olarak TAS lezyonlarında IL-2, interferon gamma ve tümor nekrozis faktör alfanın mRNA’ları artmış bulunmuştur. TAS lezyonlarında IL-10 düzeyinin düşük olduğu ve TAS görülen hastaların normal mukozalarında IL-10’un düşük seviyede olduğu bildirilmiştir. Travma veya diğer uyaranlarla başlayan enflamatuar reaksiyonun IL-10’daki fonksiyonel eksikliğe bağlı olarak sınırlandırılamaması TAS patogenezinde önemlidir (10). Bazrafshani ve ark. TAS patogenezinde sorumlu olabilecek sitokin gen polimorfizmini ( IL-1A, IL-1B, IL-1RN ve IL-6 geni) araştırmıştır (11). IL-1B-511 polimorfizminin G alelinin kalıtılması G/G homozigotlarını arttırmaktadır ve TAS ile anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur.

MİKROBİYOLOJİK MEKANİZMALAR

Yanak mukozası hastaıklarında hastanın mikrobiyolojik durumu altta yatan hastalığın seyri ve prognozu için önemlidir. TAS’de mikrobiyolojik bir etyoloji tanımlanamasa da bazı çalışmalarda TAS gelişiminde Streptococcus veya Helicobacter pylori’nin etkili olabileceği gösterilmiştir (12,13). Streptokoklar ve glukosiltransferaz D (GtfD) antijenleri özellikle TAS’in alevlenme döneminde rol almaktadır. Lezyonlardan sıklıkla izole edilen Streptococcus sanguis veya ısı şok proteinine karşı çapraz reaktivite immünolojik bir zemin olabilir. Ek olarak bazı çalışmalarda TAS’li hastalarda viridans streptokoklara karşı artmış antikor titreleri olduğu bildirilirken başka çalışmalarda tam tersi bildirilmektedir. TAS’de PCR ile hastaların %72’sinde Helicobacter pylori saptanmıştır.

TAS’de virüslerin muhtemel rolü yeniden araştırılmaktadır. TAS lezyonlarında Herpes

virüs virionları gösterilemese de bazı hastalarda dolaşımdaki mononükleer hücrelerde Herpes

simplex RNA’sı saptanmıştır (14). TAS gelişiminde insan herpes virüs 6 (HHV-6) VE Ebstein-Barr virüsün rol aldığı öne sürülmüştür fakat çalışma az sayıda hastada yapılmıştır. TAS’de insan sitomegalovirüs ((HCMV) veya varicella zoster virüsün (VZV) etyolojik rolleri hakkında çelişkili serolojik ve moleküler veri vardır (15).

TANI 2

TAS’de tanı klinik olarak konur çünkü özgün bir tanı testi yoktur. Tanıda anemnez, muayene ve gereklebilecek bazı testlerin sonucu önemlidir. Tanıda en önemli nokta doğru ve ayrıntılı anemnezdir. Başlatan faktörler, lezyonların sıklığı, lezyonları gerileten veya arttıran faktörler belirlenmelidir. Başka sistemik özellikleri olan hastalarda multidisipliner yaklaşım önemlidir. Ek bulguların varlığı ve ağız içinde tutulumun yeri doğru tanı için hekime yol gösterir. Kesin tanı için kan tahlilleri ve nadiren oral kültürler veya biyopsi yapılabilir (16). Birçok vakada herpetik lezyonlarla aftöz stomatit birbirinden ayrılabilir. TAS lezyonları genellikle keratinsiz oral mukozada ortaya çıkar ve yemeyi, konuşmayı ve yutkunmayı engelleyecek kadar ağrıya neden olabilir. Lezyonlar başlamadan önce lezyon yerinde lokal bir rahasızlık ortaya çıkar. Ağrının şiddeti değişkendir ve genellikle lezyonun boyutundan bağımsızdır. TAS günler veya aylar içinde tekrarlayan bir veya daha fazla, ağrılı ülserlerle karakterizedir.akut ülserlerin çoğu tedavi gerektirmeden kendiliğinden iyileşir fakat ortaya çıkış nedeninin anlanması lezyonların tekrarlamasının veya ülserlerin kronikleşmesinin önlenmesinde önemlidir (17).

TAS minör, majör ve herpetiform olarak 3 klinik gruba ayrılır. Minör aftöz stomatit %80 ile en sık görülen gruptur. Kadınlarda daha sık görülür (1:3). Minör aftöz stomatit gri beyaz psödomembranlı 5 mm’den küçük çaplı yuvarlak veya oval yüzeyel etrafı eritemli bir haleyle çevrili ülserlerle karakterizedir. Genellikle bir lezyon vardır fakat, 1-5 ülser olabilir. Semptomlar başladıktan 7-10 gün içinde aftöz ülserler skar bırakmadan iyileşir. Hastalar büyüdükçe TAS daha az sıklıkla görülür ve şiddeti azalır.

Majör aftöz ülserler hastaların %10’unda görülür ve daha büyük ( >1cm ), derin ve düzensiz ülserlerle karakterizedir. Erkeklerde daha sık görülür (1:0,8). Majör aftöz ülserler ağız içinde herhangi bir yerde gruplar halinde ortaya çıkabilir ve minör aftlara göre çok daha ağrılıdırlar. Lezyonlar krater şeklindedir, doku hasarı daha fazladır ve skar bırakarak iyileşirler. Majör afttlar 6 hafta veya daha uzun sürebilir ve bakteri veya mantarlarla sekonder enfekte olabilirler. Majör aftlar minörlere göre daha büyüktür, daha geç iyileşir, iyileştikten sonra skar gelişebilir. HIV ve AIDS gibi immun yetmezlikle seyreden hastalıklarda beslenme sırasında aşırı ağrıya neden olup kilo kaybına yol açabilirler.

Herpetiform lezyonlar daha ileri yaşlarda görülür (20-29). İsimlendirme yanlıştır çünkü herpetik bir enfeksiyon değildir. Ülserlerin görünümü primer herpetik jinjivostomatite benzediği için bu şekilde adlandırılmıştır. Ek olarak genellikle keratinsiz yüzeylerde görülse de herpetiform aftlar nadiren keratinize yüzeylerde primer herpetik jinjivostomatit olarak ortaya çıkabilir. Herpetiform lezyonlar küçük (1-2 mm), çok sayıda, yüzeyel, birleşme eğiliminde olup geniş düzensiz ülserler oluştururlar ve 7-10 gün içinde skar bırakmadan iyileşir. Herpetiform aftlar diğer tiplerden daha geç ortaya çıkar, ilk atak genellikle 2. veya 3. dekatta ortaya çıkar (18).

AYIRICI TANI

TAS’in ayırıcı tanısını kolaylaştırabilmek için bazı faktörler bilinmelidir. Bunlar öncü

belirti ve bulgular, lezyonun yeri ve lezyonun ilk ve son görünümüdür. Genelde vakaların

çoğu selim olup birkaç haftada kendiliğinden iyileşse de bu ülserasyonlar altta yatan vitamin eksikliğinden otoimmüniteye kadar değişen sistemik hastalıklar olailir. Ayrıca TAS tekrarlayan oral ülserlerin görüldüğü Behçet hastalığı, Sweet sendromu, agranulositoz, periodik ateş sendromu, sistemik lupus eritramatoz, Çölyak hastalığı, birçok nütrisyonel eksiklik ve Crohn hastalığı gibi hastalıklardan ayırt edilmelidir (19-25). MAGİC sendromu (oral ve genital ülserler, kıkırdak iltihabı), Marshall sendromu veya PFAPA sendromu (periyodik ateş, aftöz stomatit, faranjit, servikal adenit) gibi kompleks aft varyantlarının çocuklarda tekrarlayan ateş atakları ile karakterize periyodik hastalıklara neden olduğu tanımlanmıştır ve TAS ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır (26,27). Bu sendromun nedeni bilinmemektedir ve yıllarca

3 Sürebilir. Sağlıklı dönemlerde hastaların büyümesi normaldir.

İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) hastalığında görülen aft benzeri oral ülserasyonlar ayırıcı tanıda akla gelmelidir (28). Lesh-Nyhan sendromu gibi kendine zarar vermenin görüldüğü hastalar istemli olarak dudaklarını veya dillerini ısırabilirler, bu da aftöz stomatit gelişimine neden olabilir.

Tekrarlayan Herpetik Stomatit

TAS ve herpetik aftöz lezyonlar sık görülen ve genellikle birbiri ile karışan hastalıklardır. Bu birbirinden tamamen farklı iki lezyon birkaç ortak özelliği paylaştıkları için birbiriyle karışır. Herpes simplex tip 1’in neden olduğu oral enfeksiyonlar sağlıklı insanlarda bile yaygın olailir. Çoğu herpetik enfeksiyon asemptomatik olsa da küçük çocuklarda ilk enfeksiyonda yaygın orofarinjiyal vesiküler döküntüler gelişir. HSV’ün tipik oral rekürensi mukokutanöz bileşkede bir veya bir kaç adet vesiküller şeklinde ortaya çıkar. Herpetik lezyonlar genelde tüm oral mukozada ve diş etlerinde ortaya çıkar fakat özellikle dilin üzerinde ve sert damakta görülür. Çocuklarda ilk Herpes simplex virüs enfeksiyonu enfekte kişilerle temastan sonra ortaya çıkar (29). İlk enfeksiyondan sonra HSV trigeminal gangliyona göç eder, latent duruma geçer ve travma, stres, güneş ışığı, soğuğa maruz kalındığında veya immünsüpresyon geliştiğinde reaktive olur. Herpetik stomatitin prodromal semptomları lezyon yerinde lokal ağrı, kaşıntı ve yanma hissidir (30). Herpetik lezyonlar patlayıp 1 mm veya daha küçük ülserler oluşturan küçük vezikül gruplarından oluşmaktadır. Ülserler birleşip 15 mm boyutunda büyük bir ülser meydana getirebilirler. Herpetik veziküler patlayıp ülserler oluştururlar ve bunlar da 2 hafta içinde iz bırakmadan iyileşir. Bazı kişilerde tekrarlayan herpetik lezyonlardan sonra eritema multiformenin eşlik ettiği, düzenli olarak 7-10 günde tekrarlayan, yaygın stomatit olur. Genelde kendiliğinden iyileşse de bu oral enfeksiyon yemek yemeyi engelleyebilir, ateş ve lenfadenopati yapabilir. Semptomlar 2 hafta sürebilir. Teşhis klinik bulgularla konur, laboratuar testleriyle doğrulanır.

Aftöz ülserler bulaşıcı değilken herpetik lezyonlar bulaşıcıdır. Herpes enfeksiyon boyunca özellikle vezikül ve ülserasyon döneminde bulaşıcıdır (29).

TAS ve herpetik stomatitin ayrımı önemlidir çünkü farklı şekilde tedavi edilirler. Küçük çocuklar ağrıyı kontrol etmek ve dehidratasyonu tedavi etmek için hastaneye yatırılabilir. Primer herpetik jinjivostomatitin tedavisinde asiklovir etkili bir şekilde kullanılabilir. Aftöz ülserlerde kullanılan topikal steroidler herpetik lezyonlarda kullanılırsa ciddi sorunlar ortaya çıkabilir.

Bağışıklık Sistemi Baskılanmış Kişilerde Orofasiyal Virüs Enfeksiyonları

Bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde orofasiyal viral enfeksiyonlar sıktır. En sık Herpes Simpleks virüs (HSV) enfeksiyonları görülür. Varisella Zoster virüs (VZV) enfeksiyonları daha az görülür fakat daha ağır seyreder. Epstein-Barr virüsü (EBV) ülserlere, lenfoproliferatif sendromlara veya oral saçsı lökoplakiye neden olabilir. İnsan Herpes virüsü 6 (HHV6) tekrarlayan aftöz stomatiten sorumlu olabilir. Ağız ve yüzdeki enfeksiyon ve Lezyonlarda diğer virüslerin etkilerini ortaya çıkartmak için çalışmalar devam etmektedir.

Behçet Hastalığı

Behçet hastalığı nedeni bilinmeyen birçok sistemi tutan inflamatuar bir hastalıktıktır. Tekrarlayan ağız içi ve genital ülserler olur, göz, deri, merkezi sinir sistemi, eklemler ve

4 damarlar tutulur. Behçet Hastalığının en sık görülen bulgusu ağız içinde

tekrarlayan ülserasyonlardır. Oral ülserler küçük, yüzeyel fakat ağrılıdır ayrıca dudaklarda, dişetinde, dilde ve damakta görülebilir.

Hastalığın görülme sıklığı Akdeniz ülkelerinde ve uzak doğuda özellikle Japonya’da fazladır. Yapılan bir çalışmada insidans 1:10 000 bulunmuştur. Tanı koyduran bir test yoktur fakat tanı koymada yardımcı klinik kriterler vardır. HLA-Bw51 geninin etkisi yakın zamanda doğrulanmıştır fakat Behçet Hastalığı’na genetik yatkınlığın sadece %19’undan sorumlu olduğu tahmin edilmektedir. Nötrofillerin aktivasyonunda birçok antijenle uyarılmış T hücrelerinden salınan sitokinlerin çok önemli olduğu gösterilmiştir (20). Uluslararası Çalışma Topluluğunun tanı ölçütlerine göre bir hastada ağız içinde ülserasyonlara ek olarak tekrarlayan genital ülserasyon, gözde tutulum, deride tutulum veya pozitf paterji testinden en az ikisi varsa Behçet Hastalığı tanısı konur.

Nötropeniler

Konjenital nötropenide nötrofil sayısı azalmıştır veya nötrofiller yoktur. Çocukta tekrarlayan ve ağır seyreden sistemik enfeksiyonlar görülür. Ağız içinde ülserler, ağır dişeti iltihabı, dişetinde çekilme ve dişlerin erken dökülmesi konjenital nötropenide sık görülen bulgulardır. Konjenital nötropeni tedavisinde granülosit koloni uyarıcı faktör esas tedavidir.

Siklik nötropeni düzenli aralıklarla ( ortalama 3 hafta ) nötrofillerin kandan ve kemik iliğinden kaybolmasıdır. Her nötropenik dönemde hastalarda ateş, titreme, bitkinlik, dişeti iltihabı ve aftöz stomatit görülür (25,23).

TEDAVİ

Aftöz stomatitin etyolojisi tam olarak bilinmediği için tedavisi ampiriktir. Tedavide antibiyotikler, antienflamatuarlar, immün modülatörler ve anestetikler kullanılmaktadır. TAS tedavisinin esas amacı ağrıyı gidermek, ülserlerin süresini azaltmak ve normal oral işlevi yeniden sağlamaktır. İkincil amaçlar ise tekrarlamaların sıklığını ve şiddetini azaltmak ve remisyonun devamını sağlamaktır. TAS birçok topikal ve sistemik ilaç ile başarıyla tedavi edilebilir.

Klorheksidin glukonat gibi antimikrobiyal gargaralar ve toıpikal steroidler esas amaçları sağlayabilir fakat tekrarlama veya remisyon üzerinde etkili değildir (34,35). Topikal steroidler ( hidrokortizon hemisüksinat, triamkinolon asetonit, flusinonit, betametazon valerat, betametazon 17 benzoat, flumetizon pivolat, beklometazon dipropionat ) TAS’in esas tedavisini oluşturmaktadır. Lezyon büyük ve ulaşılabilir ise dekzametazon ile bir topikal merhem veya jel kullanılması şikayetlerde gerileme sağlar. Lezyonlar çok yaygınsa, zor erişiliyorsa veya çok sayıdaysa steroidli gargara işe yarayabilir. Dekadron ( dekzametazon ) eliksiri 0.5 mg/5 ml bu amaçla kullanılabilir. Topikal anestetikli ( benzokain %20 ) diş macunları kullanılabilir. Topikal bir antiülser ilaç olan amleksanoks macunu iyileşme zamanını kısaltır ayrıca az da olsa topikal anestetik etkisi vardır. TAS tedavisinde topikjal azelastin, alfa interferon, aminosalisilik asit ve Prostoglandin E2 gibi immünmodülatör ilaçların kullanımının etkili olduğu öne sürülmüştür (9,34,37,38).

Günümüzde birçok yeni immünmodülatör ilaç vardır. TAS tedavisinde ampirik sistemik çinko sülfat desteği önerilmektedir (37,39).

Sık tekrarlayan veya topikal tedaviye yanıt vermeyen ağır hastalığı olan kişilerde hastalığı kontrol edebilmek için sistemik tedavi gerekir. Bu amaçla kortikosteroidler, kolşisin, dapson, pentoksifilin, levamizol ve talidomit kullanılır. Tüm tedaviler paliyatiftir ve hiçbiri tam

remisyon sağlamaz (37). Bu ilaçların kullanım şekilleri küçük çocuklarda ayarlanmalıdır. Daha

5 önemlisi tedaviye yanıt vermeyen oral lezyonlar kesin teşhis ve tedavi için uygun bir uzmana gösterilmelidir.

Oral kortikosteroidler topikal ilaçlara yanıt vermeyen ağır majör TAS vakaları için kullanılmalıdır. Kolşisinde aftöz stomatit tedavisinde kullanılan ilaçlardan biridir. Fontes ve ark. kolşisinle tedavi edilen 54 aftöz stomatitli hasta bildirmişlerdir (9,40). Kolşisin 1-1.5 mg/gün dozunda en az 3 ay verilmiş. Kolşisin etkili, iyi tolere edilen ve kolay kullanılan bir ilaç olduğundan ağır tekrarlayan aftöz stomatitte ilk ilaç olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür.

Konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen sık TAS olan hastalarda immünsüpresif etkisi olan bir düşük molekül ağırlıklı heparin olan suloksit sistemik olarak kullanılabilir. suloksitin etkisi sistemik prednizonunkine eş. Değerdir ve belirgin bir yan etkisi yoktur (41).

Talodomit etkili bir ilaçtır fakat hem toksik hem de pahalı olduğundan sadece oral kortikosteroidlere alternatif olarak kullanılmalıdır. Bildirilen immünmodülatör ve antienflamatuar özelliklerinden dolayı dikkat çekmektedir. Mevcut bilgiler talodomitin mesajcı RNA yıkımını hızlandırıp enflamatuar bir sitokin olan tümor nekrozis faktör (TNF) alfanın aktivitesini azaltır. Talodomit ayrıca anjiyogenezi engeller. İmmün disregülasyonun görüldüğü Behçet Hastalığında aftöz stomatitin tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır. Yeni çalışmalarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunda ilacın oral aftöz ülserlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Talodomit tedavisi sırasında periferik nöropati açısından klinik ve bazı hastalarda elektrofizyolojik monitörizasyon yapılmalıdır. Gereken güvenlik önlemleri alındığında talodomit mevcut tedavilerin yetersiz kaldığı birçok hastalıkta kullanılabilir.

Herhangi bir hematolojik eksikliğin düzeltilmesi altta yatan neden ortadan kaldırılmadıkça yararsızdır. birçok eser element içeren bitki özlü vitamin tabletlerinin sınırlı yararı vardır.

ÖZET VE SONUÇ

Tekrarlayan aftöz stomatit (TAS) altta yatan belirli bir hastalık olmayan ağız mukozasının ülseratif hastalığıdır. Genelde keratinsiz mukozada görülen enflamasyonla çevrili yuvarlak yüzeyel ülserasyonlarla karakterizedir. TAS ile birçok lokal ve sistemik faktör ilişkilidir. TAS ülserasyonlarının nedeni multifaktöriyal olsa ve tam olarak bilinmese de hastanın ve çevresel faktörlerin rolünün bilinmesi tedavi önerileri ve tekrarlamanın önlenmesinde yardımcı olur.

Hastaların çoğunda topikal steroidler ve diğer immünmodülatör ilaçlarla semptomatik rahatlama sağlanabilir. Ağız mukozasının periyodik incelenmesi hekimlerin lezyonları kolayca tanıyıp tedavi etmesine yardımcı olur.

Ocak 3, 2025
Nötropeniler

Nötrofiller immünolojik savunmanın önemli bir bileşenini oluşturan fagositik hücrelerdir. Kemik iliğinde çok yönlü kök hücrelerinden türeyen fagosit prokürsörleri , granülosit monosit koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi uyarıcılarla, kemik iliğinde prolifere olarak olgun segmente nötrofillere dönüşmektedirler.

Nötrofil olgunlaşmasının ilk üç basamağı olan myeloblast, promyelosit ve myelosit bölünme yeteneğine sahip genç hücrelerdir (Şekil-1). Myelosit evresinden sonra hücreler bölünme yeteneklerini kaybederek metamyelosit, band hücreleri ve son olarak segmente polimorfonükleer nötrofiller (PNL) haline gelirler. Myelosit olgun nötrofil aşamasına kadar geçen zaman 11 gündür. Nötrofiller olgun çağa eriştikten sonra ortalama 6-8 gün kemik iliğinde yaşarlar (depo kompartmanı) ve daha sonra bazı salınım faktörlerinin etkisiyle , dolaşıma salınırlar. Nötrofiller irreversibl olarak dokuya infiltre olmadan önce 6-12 saat dolaşımda kalırlar, yaşam sikluslarını ise 24 saat sonra tamamlarlar. Stres, kortikosteroidler, kompleman fragmanları (C5a), katekolaminler matür nötrofillerin dolaşıma karışmasını hızlandırırken, metamyelosit ve band hücrelerinin periferik dolaşıma karışmasına neden olmaktadırlar (1,2).

Nötropeni:

Dolaşımdaki nötrofil sayısının 500/mm3 den az olmasıdır. Kemik iliğinde nötrofillerin azalmış üretimi sonucunda veya olgun nötrofillerin perifere salınımının azalmasıyla sonuçlanan heterojen bir bozukluktur. Konjenital enfeksiyonlar veya parvovirüs enfeksiyonları, ilaçlar, toksinler, neoplazi, anti nötrofil antikorları, otoimmün bozukluklar veya diğer kazanılmış bozukluklardan dolayı da nötropeni görülebilmektedir. Nötropeni nedenleri (Tablo-1)’de belirtilmiştir (2,4).

Anneleri gebelik boyunca hipertansiyonlu olan bebeklerin %50’ sin neonatal nötropeni görülebilmektedir. Bu durum geçici olarak nötrofil üretimindeki azalmaya bağlıdır. Çünkü yenidoğanda dolaşımdaki fagositer hücre rezervi yeterli değildir. Enfeksiyon için en yaygın alanlar deri , mukoza membranları, akciğerler, karaciğer ve kandır. Buradaki enfeksiyonlar en sık olarak endojen flora ile oluşmaktadır. Nötropeni virus veya parazitlerle olan enfeksiyonlara karşı hassasiyeti artırmamaktadır (1-5).

Konjenital Nötropeni (Kostmann Hastalığı)

Bu Hastalık ilk kez Kostmann tarafından 1956 yılında tanımlanmıştır. Konjenital nötropenili hastalarda, kemik iliğinde promyelosit veya myelosit aşamasında myelopoezde duraksama mevcuttur. Hastalar yaşamlarının ilk aylarından itibaren tekrarlayan pnömoni, otitis media, gingivit ve perineal enfeksiyonlar veya üriner sistem enfeksiyonları geçirmektedirler. Hastaların %50 si bir yaşından önce enfeksiyonlar nedeniyle kaybedilmekte olup, 5 yıldan fazla sağ kalım oranı % 30‘ dur. Genellikle bu hastalarda S. aureus , E.coli, P. aureginosa enfeksiyonları görülmektedir.

Koloni stimüle edici faktörlerin kullanımından önce bu hastalık sıklıkla fatal seyretmekte, ortalama sağ kalım oranı 13 yıl olarak bildirilmekteydi. G-CSF kullanımından itibaren ortalama yaşam süresi belirgin olarak artmıştır. Ancak bazı hastalarda G-CSF tedavisi sonrası akut myeloid lösemi (AML) veya displaziye dönüşüm görülmektedir. G-CSF tedavisinin, altta yatan myeloid kök hücre defektinin maligniteye dönüşümünü tetikleyebileceği veya ortalama yaşam süresini artırdığı için malignite görülme olasılığını artırabileceği bildirilmektedir (6).

Laboratuar:

Konjenital nötropenili hastalarda doğumda absolü nötrofil sayısı (ANS) 100/mm3 altında olup, periferik kanda monositoz ve eozinofili mevcuttur. Hemoglobin normal veya kronik enfeksiyon anemisine bağlı olarak azalmış olabilirken, trombosit sayısı normal veya artmıştır. Kemik iliği incelemesinde farklılaşmanın sıklıkla promyelosit/myelosit evresinde duraksadığı, ilkel myeloid prekürsör hücrelerinde ise hiperplazi olduğu gösterilmektedir. Ayrıca kemik iliğinde eozinofili dikkat çeken orandadır (6,7).

Patofizyoloji:

Hastalığın temel nedeninin intrinsik kök hücre defekti olup, Kostmann sendromlu hastaların mononükleer hücrelerinin normal bir şekilde G-CSF sentezlediği ve sekrete ettiği bildirilmektedir. Yapılan çalışmaların bazılarında hasta serumlarında, artmış endojen G-CSF serum düzeylerinin gözlendiğini, ayrıca granülositlerin üzerindeki G-CSF ve GM-CSF’nin reseptörlerinin sayısının ve ligand bağlayıcı afinitesinin normal olduğunu bildirmektedir.

Bu durum altta yatan defektin G-CSF’deki eksikliğe bağlı olmadığını göstermekle birlikte bu konuda az da olsa aleyhte çalışmalar vardır. Örnek verilecek olursa Dong ve arkadaşları hasta gruplarında G-CSF reseptöründe defekt bulmuşlardır. Ayrıca hastalık ve HLA B12 geni arasında bir ilişki tanımlanmıştır. Kostmann sendromunda nötrofil elastaz 2 (ELA2) gen mutasyonu hastalığın patogenezinden sorumludur (Şekil-3). Bu gen aynı zamanda myeloid farklılaşmada da rol almakta ve bu gende meydana gelen mutasyonlar akut myeloid lösemi gelişim riskini artırmaktadır (8-10).

Tedavi:

Kortikosteroid, lityum tedavisi veya splenektominin faydasının olmadığı bildirilmiştir. Enfeksiyon atakları esnasında antibiyotiklerin kullanılması ve eksojen G-CSF başlıca tedavi seçenekleridir. G-CSF tedavisi sadece nötrofil sayısını artırmakla kalmayıp aynı zamanda bakteriyel enfeksiyonlara karşı süperoksit yapımını artırarak direnç gelişiminde rol almaktadır. GM-CSF kullanımı ise daha az etkili görünmektedir (3,4,8).

Siklik Nötropeni

Siklik nötropeni ilk olarak 1910 yılında tanımlanmıştır. Siklik nötropeni her iki cinsi de eşit olarak etkilemekte olup, vakaların %25’inde genetik geçiş, otozomal dominans göstermektedir. Hastaların periferik kan nötrofil sayısında düzenli siklik dalgalanmalar görülmekte, bu dalgalanma genellikle 21 günde bir olmakla birlikte 14-35 gün arasında değişmektedir. Nötropenik dalgalanma döneminde ciddi nötropeni (<200 /mm3) görülmektedir. Ayrıca periferik kan monosit, eozinofil, lenfosit, trombosit ve retikülosit sayılarında da siklik dalgalanmalar gösterilmektedir (4,8)

Klinik

Nötropeni periyotları boyunca hastalarda , ateş, periodontit, mukozal ülserler, impetigo, boğaz ağrısı, lenfadenopati görülebilmektedir. Nötrofil sayısı normale geldiğinde bu bulgularda düzelme saptanmaktadır. Siklik nötropenili çocuklar mutlaka 10 yaşından önce tanı almaktadırlar. Klinik bulgularında ayrıca periyodik ateş epizotları, halsizlik, değişken ruh hali, 3-6 gün arası süren oral ülserler görülmektedir. Periyodik semptomların belirgin olmadığı ve siklik nötropeninin düzgün olarak takip edilemediği olgularda tanı konulmada güçlük çekilebilmektedir. Hastalık lösemi veya aplastik anemi için predispozan değildir. Zaman içinde hastanın yaşı arttıkça hastalık iyileşme eğilimindedir. Hastaların semptomlarının aşamalı olarak azalması ve sikluslar boyunca daha az klinik bulgu vermesine rağmen %10’unda ciddi enfeksiyon komplikasyonları görülebilmektedir. Ayrıca pnömoni, selülit, gangren veya peritonit gibi sistemik enfeksiyonlar sonucu hastalık ölümle sonuçlanabilmektedir. Enfeksiyonların ciddiyeti, nötropeninin derecesiyle ilişkili olup nötropenik periyotlar arasında hastalarda enfeksiyon bulguları görülmemektedir. Nötropenik periyotlar boyunca ise ateş, gingivit, stomatit, selülit ve perirektal abseler oluşabilmektedir. Clostridium perfiringens bu hastalarda görülen en yaygın mikroorganizma olarak rapor edilmiştir (1,2,8) .

Patofizyoloji

Myeloid seri prekürsörleri kemik iliğinde yüksek oranda bulunduğu gösterilmiştir. Nötropeninin bu hastalarda fizyolojik düzeydeki G-CSF yanıtlarındaki yetersizlikten kaynaklandığı düşünülmektedir. Siklik nötropenili hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada nötropenik epizotların nötrofil elastaz, serpins veya diğer myeloid hücre serisinin gelişimini regüle eden substratlar arasındaki yanlış bir etkileşim sonucunda olduğu varsayılmış; hematopoezi idare eden biyolojik saatte bir zamanlama hatasına neden olduğu ve bu durumun hastalığa sebep olduğu bildirilmektedir (4,8).

Tanı

Altı hafta süresince haftada 2 defa tam kan sayımı ve nötrofil miktarındaki karakteristik siklik değişikliklerin belirlenmesi ile konulur. Hastaların %70’inde döngüler 21 günlüktür. Nötropenik atak süresi 3-10 gün arası olup, kemik iliği incelemesi nötropenik epizodlarda hipoplazi veya maturasyon kesintisi, iyileşmede ise hiperplazi göstermektedir (8).

Tedavi

Geçmişte bu hastaların tedavisinde splenektomi, androjenler ve lityum kullanılmış ancak etkili olmadığı gösterilmiştir. Ayrıca bu hastaların tedavisinde intravenöz immunglobulin ve GM-CSF etkili değildir. G-CSF 3µg/kg/gün dozunda başlanmakta, hastanın vereceği yanıta göre doz ayarlanmaktadır. G-CSF tedavisi ile bu hastalarda nötropenik periyot ve enfeksiyonlarda azalma meydana gelmektedir (3,4,8).

Konjenital nötropeni çocukluk çağında ciddi enfeksiyonlar ve sebat eden agranülositozla karakterize bir hastalıktır.

Ocak 3, 2025

Mantar enfeksiyonları hakkında

Özet

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların kandida türleri özellikle C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, nadir ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları genellikle sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı antikor yanıtları normal iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine yanıtları anerji şeklinde olup in vitro koşullarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi veya Addison hastalığından herhangi ikisi ile tanımlanır.

Anahtar Kelimeler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.

Abstract

Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection

rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator gene (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.

Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment

Kronik mukokütanöz kandidoz

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların candida türleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar genellikle sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sağlık örgütü) sınıflamasına göre KMK primer immün yetmezlikler arasına dahil edilmiştir (2). Hastalık genellikle çocukluk çağında bulgu vermekte; sıklıkla endokrinolojik veya geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek veya ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant veya sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Hastalığın yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine göre çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tanımına göre sınıflandırma şu şekildedir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve kötü prognozlu olan geç formdur.

Günümüzde kullanılan sınıflandırma yöntemlerinden birisi Tablo-I de verilmektedir.

Tablo-I: Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması

KMK tipi	Kalıtım	Başlangıç
Ailesel KMK, endokrinopati(-)	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
KMK ve hipotroidi	Otozomal dominant	Çocukluk çağı
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
Kronik lokalize kandidoz	Bilinmiyor	Çocukluk çağı
HiperIg E sendromu ve kandidoz	Otozomal resesif	Çocukluk çağı
KMK ve timoma	Bilinmiyor	Erişkin dönemde
KMK ve kronik keratit	Bilinmiyor	Çocukluk çağı
Kronik oral kandidoz	Bilinmiyor	Erişkin dönemde

Etiyopatogenez

Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den fazla bölümünde zararsız olarak bulunmaktadır. Ancak bu denge bozulduğunda kandidaların aşırı çoğalımı ve invazyonu söz konusu olmaktadır. Yine de bu hastalıkta sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından başlıca nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor düzeyi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine yanıt deride anerji şeklindedir. Yine candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya özgü makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. Yine bu hastaların sitokin düzeylerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile uyarı sonrasında sitokin yanıtları incelenmiş; IL2 düzeylerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 arasındaki dengenin Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün yanıtı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin normal olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu veya NK fonksiyonlarında bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafından (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 düzeyinin oldukça düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün yanıtta önemli görevi vardır.

Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt grubun genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK nadir görülen bir alt grup olup, patolojiden sorumlu bölge kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun hastalığın etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile hikayesi pozitiftir. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha sıklıkla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati nadirdir (18).

Klinik bulgular:

Hastalarda dili, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayıcı karakterdedir (Şekil 1). Böyle lezyonlu hastaların ayırıcı tanısında inhale kortikosteroid veya ağız içi protez kullanımı sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu yine çocukluk çağında görülebildiği gibi endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar herhangi bir dönemde karşımıza çıkabilmektedir (20). Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı aşırı duyarlılıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti oldukça sık olarak gözlenmektedir. Ancak kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.

Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı söz konusudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan dolayı oluştuğu tahmin edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla birlikte hipotirodi ve Addison hastalığı da oldukça yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Kadınlarda over fonksiyon bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).

KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik aktif hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Diğer komplikasyonlar arasında kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi genellikle endokrin bozukluklarla birliktedir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).

Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar

Kategory	Hastalık
Endokrinopati	Hipoparatiroidi Adrenal yetmezlik Kronik lenfositik tiroidit Over fonksiyon bozukluğu Diabet Büyüme hormonu eksikliği
Infeksiyon Hastalıkları	Dermatofitoz Herpes simpleks Herpes zoster Piyojenik infeksiyonlar Sepsis Dissemine Mycobacterium avium infeksiyonu Invaziv fungal infeksiyonlar
Gastrointestinal Tract Disfonksiyonları	Malabsorption Iron deficiency Hepatitis
Hematolojik Bozukluklar	Aplastik anemi Hemolitik anemi Pernisiyöz anemi Trombositopeni Nötropeni
Kanser	Timoma Orofarengeal tümörler
Ektodermal	Alopesi Vitiligo Dental displazi
Diğerleri	Pulmoner fibrozis Keratokonjuktivit

Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)

Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Yahudilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Hastalıktan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak görev yapmaktadır. Ayrıca timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Ancak bu genle kandidaya karşı immünite arasında tam bir ilişki kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni pek çok immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Hastalığın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu şeklinde bulgu verir. Bu hastalığın klinik bulgularının ilk ortaya çıkışı ilk bir yılda olabildiği gibi erişkinlik döneminde de ortaya çıkabilmektedir. Hastalığın ilk klinik bulgusu olan kandidoz genellikle ilk beş yıl içinde görülmektedir. Daha sonraki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison hastalığıdır (22). Tablo III de endokrin tutulumlar sıklıklarına göre belirtilmektedir.

Aynı ailede farklı fenotipe sahip olan vakaların varlığı AIRE mutasyonundan başka faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa neden olduğunu göstermektedir. Irklara göre klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Yahudilerde kandidoz ve Addison hastalığı nadir olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet diğer etnik gruplara göre daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı yahudilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin fonksiyonlarını farklı yönde etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Bazı HLA doku grupları ile benzer klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison hastalığı olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 sıklıkla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile birliktedir (25).

Tablo III. Endokrin tutulumların görülme oranları

Hypoparathyroidism	79%
Hypoadrenalism	72%
Ovary deficiency	60%
Gonadal failure	14%
Insulin-dependent Diabetes Mellitus	12%
Hypothyroidism	3%

Tanı

Dolaşımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun yeri ve türü hakkında bilgi veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı oldukça kompleks olup pek çok sistemin tutulması nedeniyle hastaların ayrıntılı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş grubu ve klinik bulgulara göre tanıda istenmesi gerekli bilgileri içermektedir .

Tablo IV. Tanı yöntemleri

Başlangıç yaşı	Test
1 yaş altı	CBC Lenfosit fenotipleme Mitojenlere T hücre yanıtı
1 yaş üstü çocuklar	Yukarıdaki testlere ilaveten, Kandida, tetanoz ve diğer antijenlere T lenfosit yanıtı Kandida cilt testi Antijen veya mitojenle stimüle edilen T hücrelerinde sitokin tanıtları Endokrin dokulara karşı otoantikorlar Endokrin fonksiyon testleri (Kalsiyum, fosfat, TSH, kortizol)
Sık solunum yolu enfeksiyonu geçiren hastalar	B lenfosit sayısı Serum IgG, IgA, IgM ve IgE IgG alt grupları Antikor yanıtları
Erişkin	CBC HIV antikoru & Western blot Lenfosit tiplendirme Timomayı ekarte etmek için akciğer tomografisi

Tedavi:

Antifungal tedaviler: Mikostatin ilk sırada kullanılacak ajanlardan olup bilinen bir yan etkisi yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi sürekli ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Yukarıdaki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelişmesi nadirdir (1,4).

İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi yöntemleri de denenen yöntemlerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda geçici düzelme sağlar (29). Kandida-specific transfer factor antifungal tedavilerle etkili olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli yine başarı ile uygulanan tedavi yöntemleri arasındadır (31).

Ocak 3, 2025

Mantar enfeksiyonları