Primer immün yetmezliklerden daha sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Başlangıçta normal olan immün sistem infeksiyonlar, ilaçlar, malnütrisyon, cerrahi gibi eksojen faktörlerin etkisi altında yetersiz hale gelmektedir. Sekonder immün yetmezlikler herediter, metabolik veya infeksiyöz bir hastalık neticesinde de gelişebilmektedir. Sekonder immün yetmezliğe neden olarak gösterilen başlıca faktörler Tablo 1’de verilmiştir. Edinsel hipogammaglobulinemi: Genellikle bir başka hastalığın seyri esnasında ortaya çıkarlar. Örneğin; malabsorbsiyon ve steatore, pernisiyöz ya da hemolitik anemi, mide mukozasında atrofi, metastazlar gösteren kanser olguları, lösemiler, nefrotik sendrom gibi idrarla ya da sindirim yoluyla bol protein kaybına sebep olan durumlar gibi.
Kanser tedavisinde kullanılan pek çok kemoterapotik ajan kök hücre toksisitesine yol açarak nötropeni gelişimine neden olmaktadır. Cyclosporin ve kortikosteroidler lenfosit ve granülositlerin gelişim ve fonksiyonlarını etkilemektedir. İmmün sistemin infeksiyonları: HIV infeksiyonu CD4 pozitif hücreleri etkileyerek humoral ve hücresel immun yanıtın bozulmasına neden olmaktadır. Makrofajlar ise HIV’un uzun süreli rezervuarları olarak seçilmektedirler. CD8-positive T lenfosit aracılıklı sitotoksisite bozulmuştur; inefektif B hücre aktivasyonu sonucu immunoglobulin yapımında azalma, gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonunda azalma, makrofaj fonsiyonlarında yetersizlik (kemotaksis, fagositoz ve antijen sunumunda), NK hücreleri tarafından tümör öldürme yeteneğinde bozulma söz konusudur. Yaygın tutulumlu kanserler: Kemik iliği tutulumuna yol açan maliniteler immün sistem ve onun prekürsörlerini negatif yönde etkilemektedir. Bazı kanser türleri ise lenfosit diferansiyasyonunu ve gelişimini etkilemektedir. Radyasyon tedavisi kemik iliği depresyonu ve lenfosit sitotoksisitesine yol açmaktadır. Splenektomi kapsüllü mikroorganizmalarla enfeksiyona yatkınlığa neden olur. Ağır yanıklar hasarlı deriden immunoglobulinlerin kaybıyla sonuçlanır (1).
Sekonder İmmün Yetmezlik Nedenleri
I- AIDS:
Günümüzde sonradan kazanılan immun yetersizliklerin en önemlisi, ilk defa 1981 yılında rapor edilen AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome)dir. Etkeni HIV adı verilen bir virustur. Vİrusla bulaşma; seksüel ilişki, parenteral yol (virusla bulaşmış iğne, enjektör ve şahsi eşyaların kullanılması ile) ve infekte anneden çocuğa plasenta yoluyla veya doğum sırasında olabilmektedir. Virus sağlam deri ve mukozalardan geçemez. AIDS’lı hastaların bütün vücut sıvı ve salgılarında virus bulunmaktadır. Virusla infekte olan şahısların ancak bir kısmında AIDS ortaya çıkmaktadır.
Kazanılmış bağışıklık yetmezlik sendromu anlamına gelen AIDS’de çok geniş spektrumlu immünolojik anomaliler ortaya çıkmaktadır. Bu immünolojik yetmezliğin nedeni, insan bağışıklık yetmezlik virüsünün ( HIV ), immün sistem hücrelerini enfekte etmesi ve bu hücrelerde oluşturduğu patolojiye bağlıdır. HIV enfeksiyonu ağır bir immünsüpresyona neden olur.Bu immünsüpresyon sonucunda bir çok fırsatçı enfeksiyon ve neoplazm gelişir.AIDS, HIV enfeksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkan klinik tabloların en ağırıdır (2).
HIV enfeksiyonunu esas olarak üç dönemde incelemek mümkündür. Bunlar akut faz, asemptomatik faz ve AIDS’in geliştiği semptomatik faz olarak adlandırılır.
HIV infeksiyonunda en önemli hedef organ ya da doku lenfoid system (özellikle yardımcı T
hücreleri ve monositler) ve santral sinir sistemidir. T hücre fonksiyonunun azalması ile
hücresel immunitede yetersizlik ortaya çıkar. Ayrıca organizmaya girebilecek olan
antijenlere karşı antikor yapımında yetersizlik olur. Bu nedenlerledir ki AIDS’lı hastalarda,
her türlü canlı etkenler kolaylılkla yaygın infeksiyonlar oluşturmaktadır. Yine bu nedenle
özellikle lenfoma (lenfoid dokunun malign tümörü) ve kaposi sarkomu (kan damarlarının malign tümörü) gibi malign tümörler sık olarak görülmektedir.
Akut faz: Enfeksiyonu izleyen ilk bir kaç günde lenf nodlarındaki aktive lenfositlerde hızlı bir virüs çoğalması olur.Bu çoğalma bazı hastalarda grip benzeri bir tablonun yaşanmasına ve lenfadenopatiye neden olabilir.Hastalığın bu aşamasında kanın mililitresinde en çok 5000 enfeksiyöz partikül ya da 10.000.000 viral RNA molekülü bulunur.Akut faz sırasında CD4+ hücre sayısında düşme olur.
Akut faz döneminde: ateş,kırgınlık, farenjit, lenfadenomegali, başağrısı, artralji, diyare, makülopapüler döküntüler ve meningoensefalit gözlenir.
Asemptomatik faz: Enfeksiyondan sonra 3. ve 4. aylarda zaman zaman küçük yükselmelerle seyreden bir viremi vardır.Asemptomatik fazda yüksek düzeyde viremisi bulunanlarda hastalığın seyri de daha hızlı olmaktadır. Bu fazda CD4+ hücre sayısı sabit bir hızda düşmektedir.
Bu dönemde: -yorgunluk
-hafif kilo kaybı
-jeneralize LAP
-kandidiazis
-oral lökoplaki
-zona zoster gözlenir.
Semptomatik faz ve AIDS: Enfekte bireyin AIDS semptomlarını geliştirdiği, hastalığın son dönemidir. Virüs sayısı artarken CD4+ hücre sayısı 200ml’nin altına düşer. Virüs replikasyonundaki artışa paralel olarak lenfoid hücre ölümü ve lenfoid doku yapısında tahribat gelişir.
Bu dönemde: -jeneralize LAP
-oral lezyonlar(pamukçuk,lökoplaki,aftöz ülserler)
-zona
-trombositopeni
-molluscum contagiosum
-bazal cell ca
-latent tüberkülozun reaktivasyonu gözlenir.
Pediatrik HIV enf, tanı kriterleri:
yenidoğanlar ve 18 aydan küçük olanlarda vertikal enf.
– HIV kültürü
HIV PCR
HIV p24 antijen tarama testlerinin bir ya da daha fazlasının aynı serum örneklerinden yapılan çalışmalarda 2 kez pozitif sonuç vermesi veya hastanın AIDS tanımlayıcı kriterlere sahip olması,
18 aydan büyük çocuklarda vertikal enf, ve diğer yollarla HIV enfeksiyonuna maruz kalmış çocuklar
Anti-HIV antikorları için ELISA ve diğer destekleyici testlerin (Western Blot ya da IFA) kontrollerde pozitif sonuç vermesi ya da hastanın AIDS tanımlayıcı kriterlere sahip olması.
Hastalığın Kliniği
AIDS gelişen pediatrik yaş grubunda gözlenen klinik bulgular: Yaygın LAP, hepatomegali, splenomegali, büyüme geriliği, oral kandidiyazis, tekrarlayan ishal, kardiyomyopati, hepatit, nefropati, fırsatçı enfeksiyonlar ve özgül habis tümörler vardır. Pneumocystis carinii pnömonisi en sık fırsatçı enfeksiyondur. Candida özofajiti, yaygın CMV enfeksiyonu, herpes simpleks ve varisella-zoster enfeksiyonları, MSS’de Toxoplasma gondii enfeksiyonu, Cryptosporidium, Isospora enteriti, M.tuberculosis, M.avium kompleks enfeksiyonu, Lenfoma, leiomiyosarkom sıklığında artış hastalığın kliniğinde yer alır.
Laboratuar bulguları arasında göze çarpanlar nötropeni, trombositopeni, CD4 T lenfosit sayısı <200/uL, CD4 < %15 şeklindedir (2,3).
HIV-1 p24 antijen: Akut HIV sendrom tanısında kullanılır. Antikor cevabı oluşmadan erkenden enfeksiyonun saptanması açısından avantajlıdır. Kantitatif nükleik asit metotları kadar etkili değildir. Risk altındaki yenidoğanlarda bu test yerine mümkünse HIV PCR tercih edilmelidir.
Kalitatif PCR: Erken hastalık tanısında,özellikle risk altındaki yenidoğanlarda tercih edilmelidir. >%99 oranında pozitiflik verir. %97 sensitivitesi, %98 spesifitesi vardır. Pahalı olduğundan sık kullanımı yoktur.
Kantitatif viral yük tayini: Anneden bebeğe geçişin anlaşılması ve yenidoğan enfeksiyonu tayininde kullanılır. Kesin olarak kantitatif virüs saptanmasını sağlar. Kullanımı sınırlıdır.
CD4+T lenfosit tayini: hastanın immun sistem hasarının gösterilmesi açısından değerlidir.
Virüs saptama: HIV antijeni, DNA’sı,RNA’sı saptama yöntemleridir. ELISA’ya üstünlüğü yoktur. Ancak değerlendirilemeyen olgularda, terapötik ilaç kullanımında virolojik takibin yapılması gerektiğinde, neonatal HIV enfeksiyonunda kullanılması uygundur. DNA PCR için %97*98, RNA PCR için %90-95, viral kültür için %95-100 ve p24 antijeni için %8-32 oranlarında sensitivite olduğu gösterilmiştir.
Kantitatif plazma HIV-RNA: antiretroviral tedavinin takibinde ve hastalığın evrelendirilmesinde standart tekniktir.
Western Blot analizi: günümüzde en kesin yöntemdir.
İndirekt immunofloresan test: HIV-1 ile enfekte hücreler, hasta serumu ve floresan işaretli anti-human IgG ile karşılaştırılır. ELISA’ya göre daha duyarlıdır.
HIV ile enfekte çocukların tedavisinde önemli konulardan biri de profilaktik amaçlı tedavi yaklaşımlarıdır. En önemlileri PCP profilaksisi, IVIG kullanımı, aşı uygulamalarıdır. Bir ayını doldurmuş HIV(+) her çocuk eğer CD4+ lenfosit sayı ve yüzdesi yaşına uygun olması gereken en az sayı ve yüzdenin altında ise PCP profilaksisi almalıdır. En çok kullanılan ilaç TMP/SMX (trimetoprim/sulfametoksazol) veya alternatif olarak dapson ve pentamidin ‘dir. IVIG kullanılan hastalarda klinik ve immunolojik düzelme görülmüştür. Bakteriyel enfeksiyon sıklığı azalmakta, ayrıca CD4+ lenfosit sayısında da daha yavaş düşme olduğu gözlemlenmiştir. Günümüzde çok sık bakteriyel enfeksiyona yakalanan, refrakter trombositopenisi ya da parvovirus B19 enfeksiyonuna bağlı anemi ile başvuran HIV ile enfekte çocuklara IVIG tedavisi önerilmektedir.
Aşılara karşı antikor cevabının oluşabilmesi için intakt bir immun sisteme ihtiyaç olduğundan, HIV ile enfekte çocuklarda, daha immunsupresyon başlamadan önce rutin aşı programlarının uygulanması gerekir. Canlı oral polio aşısı ve canlı bakteriel aşılar kullanılmamalıdır. Varicella zoster ve BCG aşıları önerilmemektedir. Varicella ve MMR immunolojik kategorisi 3 olan çocuklara yapılmalıdır. OPV yerine IPV tercih edilir. Her yıl H.influenza ve 2 yaşında pnömokok aşısının yapılması önerilmektedir. DTP, pnömokok, influenza, Hib, hepatit B aşıları rutin kullanıma girmiştir.
PCP profilaksisinin ve IVIG tedavisinin HIV(+) çocuklarda mortalite oranlarını azaltmadığı, yalnızca fırsatçı enfeksiyonların sıklığını azalttığı, bu yönüyle mevcut yaşam kalitesini ve yaşam süresini arttırdığı belirlenmiştir (3).
II-Herediter hastalıklar :
Kromozom bozuklukları
Down sendromu: Trizomi 21 bozukluğu olan bu sendromda immunolojik yeterlilik mevcut olmadığı için hastalar başlıca üç klinik bulguyla başvurmaktadır. İnfeksiyona artmış yatkınlık, artmış malinite riski ve otoantikorların gelişmesiyle otoimmün hastalık insidansında artış mevcuttur. Yine bu hastalarda yüksek oranda hepatit B taşıyıcılığı ve solunum ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlarına bağlı artmış morbidite söz konusudur. Humoral immuniteyle ilgili yapılmış çok sayıda çalışmada, dolaşımdaki B hücre sayısı normal olduğu ancak influenza, pnömokok ve intradermal hepatit B aşılarına yanıt düşük olduğu bildirilmiştir. Tetanoz aşısına yanıt normalken Ig G alt grup eksikliği saptatnan humoral immün yanıt anomalilerindendir (4). Timus bezinde T hücre maturasyonu bozulmuştur. Hücresel bağışıklık belirgin olarak etkilenmiş, dolaşımdaki CD3 sayıları normal olsa da CD4/CD8 oranı azalmıştır. Dolaşımdaki NK hücrelerinin sayısı artmış olsa da NK hücre aktivitesi ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite bozulmuştur. Özellikle T hücresi defekti ile ilişkili olan immun yetmezlikler timus bezindeki anatomik bozukluklar ile ilişkili bulunmuştur (5). Monosit ve nötrofillerin kemotaksisi bozulmuştur. Çinko desteği önerilmektedir. IVIG verilmesinin faydası kanıtlanmamıştır.
Kromozom instabilite sendromları
Kseroderma Pigmentozum: Transkripsiyon, replikasyon gibi temel biyolojik olayların DNA tamiri ile sıkı bir ilişki içerisinde olduğu ortaya konmuştur. DNA tamir yollarındaki hasarlar, DNA hasarına neden olan ajanlara karşı duyarlılık gösteren genetik hastalıkların moleküler temelinin anlaşılmasını sağlamaktadır. İnsanda DNA tamir hasarının biyolojik etkileri ilk kez, Cleaver (1968) tarafından kalıtsal bir hastalık olan kseroderma pigmentosumlu bir hastanın fibroblast hücrelerinde nükleotid eksizyon tamir (NER) yolunun hasarlı olduğunun gösterilmesiyle gündeme gelmiştir (6). DNA onarım defektleri ile seyreden en az 15 genetik bozukluk tanımlanmıştır. Bu bozukluklara eşlik eden 35 farklı gen bozukluğu bildirilmiştir. Kseroderma pigmentozum (XP) bu genetik bozukluklardan biri olup otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Kseroderma pigmentozum (XP) ilk kez 1874 yılında Hebra ve Kaposi tarafından tanımlanmış; 1882 yılında Kaposi hastalığı kseroderma pigmentozum olarak isimlendirmiştir. Oldukça nadir görülen bir genetik bozukluk olan kseroderma pigmentozum; fotosensivite, ciltte pigmenter değişiklikler, erken yaşlanma belirtileri, neoplazi ve anormal DNA onarımı ile karakterizedir. UV ışınlarının yol açtığı DNA hasarını onarmada kusur ve UV ışınlarına, özellikle de, güneş ışığına karşı aşırı hassasiyet mevcuttur. Fotosensivitenin derecesi hastalarda değişken olup, genellikle 290-320 nm dalga boyunda meydana gelmektedir. Körlük, sağırlık, hafif güneş ışığına maruziyet sonrası deride su toplaması ve çillenme görülmesi, gelişimsel anomaliler, dwarfizm, hipogonadizm, deri ve göz kanserleri ve mental retardasyondur. DNA hasarı kümülatif ve geri dönüşümsüzdür. Etkilenmiş hastaların az bir kısmında (>%5) sık tekrarlayan enfeksiyonlar görülebilmektedir.
XP’ la immün yetmezliğin birlikteliği vakaların bir grubunda bildirilmektedir. UV hasarının normal hücrelerde immün yanıtı baskıladığı bilinmektedir. XP’li hastalarda ise onarılamayan bir DNA hasarının bulunmasından dolayı bu immün supresyonun derecesinin daha yüksek olması beklenir. Bu vakalarda immün yetmezlik değişken bir özellik göstermekte olup kesin olarak bir B yada T hücre yetersizliği belirlenememiştir. Doğal öldürücü hücre fonksiyonlarında ve interferon gamma üretiminde bozukluk mevcuttur. Ancak CD4+ hücrelerin azalması ile karekterize bir immün yetmezlik tanımlanmıştır (7). Goldstein kombine immün yetmezlik ve kseroderma pigmentozumun birlikteliğini gösteren bir vaka sunumu yayınlamıştır . Özellikle bozulmuş NK hücre sitotoksisitesi gösterilmiş ve mekanizması defektif interferon üretimine bağlanmıştır. Bu işin temel mekanizması yine de tam olarak bilinmemektedir. Yardımcı ve baskılayıcı T hücre oranlarında tersine dönme, gecikmiş tip hipersensiviteyi değerlendiren cilt testlerinde ve mitojenlere karşı lenfositlerin çoğalımında bozukluk mevcuttur. XP’de görülen immünsüpresyonun nedeni anormal XP proteinlerinin immün sistem gelişime olan direk etkisinden çok, DNA onarım kusuruna bağlı olduğu düşünülmektedir. XP’li çocuğu olan ailelere mutlaka genetik danışma verilmelidir. Koriyon villus biyopsisi veya amniyosentez ile hastalığın prenatal tanısı mümkündür (8).
Enzim eksiklikleri
Glikojen depo hastalığı tip 1b: Glikoz 6 fosfataz eksikliği sonucu ortaya çıkan hipoglisemi ve hepatomegali ile karakterize bir depo hastalığıdır. En sık görülen enfeksiyonlar: Tekrarlayan otit, pnömoni, cilt enfeksiyonlarıdır. Nötrofil, kemotaksisi ve bakteri öldürme kapasitesi azalmıştır. Nadir olmasına rağmen başlangıcı tekrarlayan enfeksiyonlar şeklinde olabilir (1).
a-Mannosidoz
Glikoprotein katabolizma bozukluğu, a-Mannosidaz enzimi eksikliği sonucu gelişir. Nöral ve visseral dokularda oligosakkarit birikimi sonucu mental retardasyon, işitme kaybı, kaba yüz görünümü, ataksi ve iskelet bozuklukları meydana gelir. Sık solunum yolu enfeksiyonu ve otit en sık görülen enfeksiyon kliniğidir. Lökosit kemotaksisi ve bakteriyal fagositozu azalmıştır. Bu hastalarda erken kök hücre transplantı yapılmadığı taktirde nörolojik bulgular gelişeceğinden ilk yıl içinde naklin gerçekleştirlmesi önemlidir (1).
Galaktozemi
En yaygın görülen tipi galaktoz 1 fosfat üridil transferaz eksikliğine bağlı gelişendir. Galaktozemik nötrofillerde, bakterisidal aktivite düşer. Tedavisiz yenidoğanlarda E.coli sepsisine bağlı ölüm riski artmıştır. Ayrıca 1 hafta-2 hafta arasında boğmaca riski mevcuttur.
Metabolik bozukluk kontrol altına alınıncaya kadar antibiyotik profilaksisi önerilir (1)
Hemoglobinopatiler
Orak hücreli anemi
Hb SS fenotipine sahip orak hücreli anemili hastalar en sık ve en ağır görülen şeklidir. Kronik hemoliz nedeniyle, retiküloendotelyal sistem (RES) hipoksisi ve RES fonksiyonlarının inaktivasyonu enfeksiyona eğilimi arttırır. Fokal vasküler hasar nedeniyle olan doku nekrozu, enterik mikroorganizmaların (Salmonella gibi) girişini arttırır. Dalaktaki enfarkt ve fibrozis ağır bakteriyal enfeksiyon ile ilişkilidir. Çoğu mikroorganizmaya immun yanıt normaldir. Aplastik krize neden olan Parvovirus B 19’a karşı normal yanıt vardır. Menenjit ve sepsis riski artmıştır. En sık enfeksiyon etkeni olarak S.pneumoniae karşımıza çıkar. İkincidekadda gram negatif enterik mikroorganizma sıklığı artar. Salmonella enfeksiyonları sıklıkla osteomyelitle sonuçlanır. İzlemde polivalan pnömokok aşısı, meningokok ve influenza aşısı yapılmalıdır (1).
Miyotonik distrofi
Otozomal dominant geçişli olan bu hastalıkta progressif muskuler bozukluk söz konusudur. Yüz, boyun ve distal kaslarda güçsüzlük ve miyotoni mevcuttur. Kısalmış IgG yarı ömrüne bağlı immunglobulin düzeyleri azalmıştır (1).
Konjenital aspleni
Genellikle kardiyovasküler sistem (KVS) anomalisi ve nadir olarak gastrointestial sistem anomalisi ile ilişkilidir. Ölümler daha çok KVS ile ilişkilidir. Enfeksiyonlara artmış duyarlılık dalağın fagositik fonksiyonlarının yokluğu ile ilişkilidir. Mitojenlere karşı bozulmuş proliferatif yanıt ve azalmış CD4/CD8 oranı mevcuttur. HİB ve meningokok aşıları önerilmektedir (1). Özellikle 5 yaş altındaki asplenik çocuklarda devamlı antibiyotik profilaksisi düşünülebilir.
İskelet displazileri
III-Spesifik organ disfonksiyonları
Diabetes Mellitus
Humoral ve hücresel immunite çoğunlukla normal olsa da enfeksiyonlara eğilim artmıştır. Erişkinler, özellikle cilt ve üriner sistemin bakteriyal ve fungal enfeksiyonlarına duyarlı olabilirler. Diabetli çocuklarda bozulmuş PNL kemotaksisi ve azalmış serum kemotaktik faktörleri bulunmuştur. Ketoasidozu ve hafif diabeti olan hastalarda anormal fagositoz ve bakterisidal aktivite bildirilmiştir. Ketoasidozu olmayan bazı diabetlerde ise bozulmuş hücre içi öldürme ve fagositoz defekti bulunmuştur (1).
Protein kaybettiren enteropati
Bu hastalarda görülen immünolojik problemin başlıca sebebi barsaklardan kaybedilen protein ve lenfositlerdir. Laboratuar bulguları arasında lenfopeni, PPD gibi cilt testlerine azalmış yanıt, hipogamaglobulinemi sayılabilir. Hücresel ve humoral immunitedeki bu bozukluklara rağmen ağır enfeksiyonlar nadirdir (1).
Nefrotik sendrom (NS)
Pnömokoklara karşı olan polisakkarit yapıdaki antikor yanıtında bozulma vardır. Kompleman düzeyleri artmıştır. Nötrofil fonksiyonu bozulmuştur. Hastalığın seyri esnasında kullanılan steroidler enfeksiyona olan yanıtı baskılayabilir. Bu nedenle varisella zoster gibi bazı viral enfeksiyonlar esnasında streoid dozu azaltılmalıdır (1). Steroide dirençli NS’da kullanılan sitotoksik ilaçlar konak direncini azaltmaktadır.
Üremi
Üremi, mukokütanöz bariyerlerin bütünlüğünü bozmaktadır. Akciğer, cilt, GİS ve GÜS enfeksiyonlarına duyarlılık artmıştır. Staf. aureus, mikobakteri ve hepatit B enfeksiyonları yaygındır. Üremide esas problem bozulmuş hücresel immunitedir. Azalmış, CD4, CD3, ve CD8 hücreleri ile birlikte lenfopeni bildirilmektedir. Timus hiposellüler olup, yağsı infiltrasyon ve kistik dejenerasyon gösterir. Lenfosit proliferasyon yanıtı azalmıştır (1). Üremide hemodiyaliz tedavisi de immun yanıtı etkilemektedir. Humoral immunite daha az baskılanmıştır. İmmunglobulin düzeyleri normal olsa da dolaşımdaki B hücre sayıları azalmış olabilir. Yüksek enfeksiyon oranı ve pnömokok, influenza ve hepatit B aşılarına karşı olan anormal antikor oluşumu humoral immun yetmezliği düşündüren bulgulardandır.
IV- Beslenme eksiklikleri
Protein Kalori Malnütrisyonu
Yeterli beslenememe sonucu gelişen immün yetmezlik dünyada çocukluk çağında en sık görülen sekonder immün yetmezlik sebebidir. İyi beslenmeyen çocuklarda humoral ve hücresel immün yanıtın bozulma nedeni yapılan pek çok çalışmaya rağmen tam ortaya konamamıştır. Malnutrisyonlu çocuklarda morbidite ve mortalitenin başlıca sebebi infeksiyonlardır. En belirgin immunolojik anormallik hücresel immunitede görülür. T hücrelerinde azalma ve foksiyonel yetersizlik, kutanöz anerji ( DTHR yokluğu), mitojen ve antijenlere zayıf proliferatif yanıt, sitotoksik aktivitede azalma ve interferon/lenfokin yapımında bozukluk saptanmıştır (9). Ayrıca timik atrofi mevcut olup timik doku yeterince kolay rejenere olamamaktadır. Hastaların %25’inde lenfopeni mevcuttur. Malnutrisyonda enfeksiyonlara artmış eğilim mevcut olup, bu durumda artmış morbidite ve mortaliteyle ilişkilidir. Pnömoni başta olmak üzere bakteriyal enfeksiyonlar yaygındır. Bu hastalarda kızamık oldukça yüksek mortaliteye sahip olup dev hücreli pnömoni sıktır. Herpes enfeksiyonları sıklıkla şiddetlidir. İmmün bozukluğun derecesi, hastalığın süresi ve altta yatan diğer hastalık veya infeksiyonlara bağlı olarak değişmektedir. PNL fonksiyonunda çeşitli defektler tanımlanmıştır. Opsonik aktivite normal, bakterisidal ve kandidasidal aktivite azalmıştır. C4 dışında kompleman komponentlerinde azalma mevcuttur. Diyetteki eksiklikler, cilt ve mukoz membran bariyer bütünlüğünü bozmaktadır. Nutrisyonel rehabilitasyon sonrası immunolojik bozukluklar geri dönüşümlüdür. Serum immunglobulin konsantrasyonu, izohemaglütinin titreleri ve pnömokok aşısına antikor yanıtı normaldir. Humoral immün sistemindeki en belirgin anormallik yüksek serum IgE düzeyidir. Aktif tüberkülozda veya BCG aşılaması sonrası tüberkülin testleri normal olabilir (10).
Demir eksikliği
Humoral immunite genellikle normal olup serum immunglobulinleri ve sekretuvar IgA düzeyleri normaldir. Çeşitli çalışmalarda azalmış T hücre sayısı ve bozulmuş lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir. Nötrofillerdeki bozulmuş bakterisidal aktivite demir tedavisi sonrası düzelmektedir (1).
A vitamini eksikliği
Hayvan çalışmaları, azalmış doğal öldürücü hücre aktivitesi ve primer antikor yanıtında bozulma olduğunu göstermiştir. A vitamini eksikliği olanlarda daha düşük CD4/CD8 oranları ve CD4 doğal T hücreleri bildirilmiştir ve bunlar A vitamini tedavisiyle düzelmiştir. Şiddetli kızamık vakalarının A vitamini ile tedavisi morbidite ve mortaliteyi belirgin olarak iyileştirmektedir (1).
V- İmmunsupresif ajanlar
Radyasyon
Esas olarak spesifik immun yanıtlar etkilenmiştir. Özellikle hücresel immunitede çok daha fazla hasar meydana gelir. Ayrıca makrofaj ve granülosit fonksiyonu bozulmuştur. Bu hastalarda lenfopeni, lenfosit sitokin salınımında bozulma, mitojen ve antijenlere karşı azalmış lenfosit proliferasyonu bildirilmiştir (1).
Antikorlar
Glukokortikoidler
Kortikosteroidler lenfopeni ve monositopeniye yol açarlar. Aynı zamanda T helper lenfositlerde geçici bir azalmaya yol açar. Monositlerin bakterisidal ve fungisidal aktivitesini azaltırlar. Yüksek dozlarda kortikosteroidler serum immunglobulin ve kompleman seviyelerini düşürür (1).
Siklosporin
T hücrelerinin hücre-içi sinyal iletimini inhibe ederek immunsupresyon oluşturmaktadır. Solid organ transplantasyonunda siklosporin kullanımı akut bakteriyal ve fungal enfeksiyonların sıklığını artırmadığı gözlenmiştir. Makrofaj fonksiyonu ise etkilenmemiştir
Sitotoksik ilaçlar
Siklofosfamid
Yüksek dozlarda direkt lenfolitik etkiye sahiptir. İnsanlarda azalmış immunglobulin üretimi, azalmış B ve T hücre fonksiyonuna yol açar. T supresör hücre fonksiyonunu inhibe eder. Özellikle immun yanıtın erken fazında etkilidir. Minimal lezyon hastalıklı nefrotik sendromlu çocuklarda lenfopeni oluşturdğu gösterilmiştir (1).
Antikonvülzan ilaçlar
Fenitoin başta olmak üzere, valproik asit ve fenobarbitaller bu konuda suçlanan ilaçlardır. Serum hastalığı, lenfositotoksik antikorlar, selektif IgA eksikliği, geçici hipogammaglobulinemi, antikor yanıtında bozulma, anormal supresör hücre aktivitesi, geçici agranülositozis ve IgG alt grup eksikliği bildirilmiştir (1).
VI- Enfeksiyonlar
Bakteriyel enfeksiyon
Fagositoz etkilenmiştir. PNL kemotaksisinin arttığını veya azalttığını bildiren çalışmalar mevcuttur. Bazı hastalarda bakterisidal fonksiyonda geçici azalma gösterilmiştir. Mikobakteriyel enfeksiyonlarda mitojene karşı T hücre proliferasyonu azalmıştır. Makrofaj aktivasyonu azalmıştır ve bu durum mikobakterinin öldürülmesini engelleyebilir (1).
S.aureus enfeksiyonunda, stafilokokal toksik şok sendromu toksini-1; Grup A streptokoklar ise streptokokal pirojenik ekzotoksinleri üretir. Bunlar T hücrelerinin poliklonal proliferasyonuna yol açar, aşırı lenfokin üretilir ve sistemik inflamatuvar yanıtla sonuçlanır.
Fungal enfeksiyon
Hayvan deneylerinde C.albicans ile karşılaşan T hücrelerinin mitojene yanıtının azaldığı ve M.tuberculosis ile enfeksiyona eğilimin arttığı gösterilmiştir. Kronik mukokütanöz kandidiyazisli vakalarda geç hipersensitivitede reaksiyonunda azalma söz konusudur (1).
-Viral enfeksiyonlar
Kızamık
İmmunsupresyona ve diğer mikroorganizmalarla enfeksiyon riskinin artmasına sebep olmaktadır. Doğal öldürücü hücre aktivitesini baskınır. İmmunglobulin sentezi ve antijen aracılı T hücre proliferasyonunu azalır.
Adenovirüs enfeksiyonu
IL-2’ye yanıtta ve üretiminde azalma vardır. İnterferonların etkisini, MHC I antijenlerinin bağlanmasını, CD8 lenfositlerin sitotoksitesini engeller.
Herpes enfeksiyonları
Belirgin immunsupresyon yapar. Birden çok mikroorganizmayla enfeksiyona sebep olmaktadır. CMV ve HSV enfeksiyonları; CMV ve P.carinii pnömonisi; EBV ve yaygın C.albicans enfeksiyonu; Herpes virüsleri ve diğer fırsatçı enfeksiyon birlikteliği sık bildirilmiştir. Bir çok çalışmada HSV’nin immunosupresif etkisi kaydedilmiştir. Supresör T hücrelerinin arttığı, lenfosit proliferasyonunu ve antikor üretimini azaldığı, kompleman aracılı sitolizin inhibe olduğu ve Fc aracılı fagositozun engellendiği gösterilmiştir (1).
Parazitik enfeksiyon
Malarya ile humoral immunite etkilenir. Tetanoz, pnömokok ve meningokok aşılarına düşük antikor yanıtı vardır. Schistosoma mansoni ile enfekte kişilerde, mitojene lenfosit yanıtı azalmıştır. Trypanosoma cruzi ile kompleman aktivasyonu engellenebilir (1). Trypanosoma brucei gambiense ile humoral ve hücresel immun yanıtlar baskılanır. Filaryal nematodlarla, parazitik antijenlere lenfosit proliferasyonu yanıtı azalmıştır.
VII-İnfiltratif ve hematolojik hastalıklar
Langerhans hücreli histiositozis
Bebeklikte, hepatosplenomegali, yaygın LAP, eritematöz deri lezyonları, kemik defektleri vardır. İmmunolojik olarak genellikle normaldir. Lenf ve timus dokusunda değişiklikler olabilir. Hastalığın erken döneminde CD8 T hücre azalmış ve Ig’ler hafif artmıştır. Lenfosit proliferasyonunda azalma ve kütanöz anerji saptanabilir (11).
Sarkoidozis
Kronik, multisistemik, granülomatöz bozukluktur, çocuklarda sık değildir. Tüm organlar etkilenebilir, en sık akciğer tutulumu vardır ve morbidite ve mortalite akciğer tutulumuna bağlıdır. Hücresel immunite baskılanmıştır. Periferik lenfositlerin sayısı azalmıştır. Dolaşımda CD4/CD8 oranı azalırken, akciğerde artmıştır. T hücrelerine karşı antikorlar olabilir. Serum IgG, IgA, IgE düzeyinde artış, IgD düşüklüğü bulunmuştur. Kabakulak, tetanoz, boğmaca aşısına karşı normal antikor yanıtı bildirilmiştir. Subakut ve kronik vakalarda kompleman düzeyleri genellikle normaldir. Tüberkülin testine yetersiz yanıt vardır (1). Genel olarak cilt testlerine yetersiz yanıt saptanmıştır. Akut evrede lenfosit proliferasyonu ve lökosit yanıtı azalmıştır
Lenfoid maligniteler
Enfeksiyonlar sık görülen komplikasyondur. Lösemi, lenfoma ve Hodgkin hastalığında enfeksiyon nedeniyle mortalitede artış vardır. Pnömoni ve sepsis sıktır. En sık Pseudomonas, E.coli, Klebsiella-Enterobacter, S.aureus sepsis etkenidir. En sık görülen piyojenik mikroorganizmalar ise S.pneumoniae ve H.influenzae dır. Lenfosarkomlarda %15 oranında hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Retikulum hücreli sarkomda ise %65 hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Antikor yanıtları bozulmuştur. Geç hipersenstivite yanıtı baskılanmıştır. Lenfosit proliferatif yanıtı bozulmuştur (11). İmmun sistemin baskılanması kanserin ilerlemesini kolaylaştırır.
Hodgkin’s Hastalığı
İmmun fonksiyonlardaki bozulma hastalığın evresi ve tipiyle ilişkilidir. Lenfositik tipte immun fonksiyonlar büyük ölçüde bozulmuştur ve kötü prognoz vardır. Lökosit kemotaksisi bozulmuştur. Lenfosit ve T hücre sayısında azalma vardır. Hücresel immunite sıklıkla bozulmuştur. Tüberkülin testi negatifdir. Diğer lenfomalarda ve lösemide cilt testlerine negatif yanıt daha nadir olarak bildirilmiştir. Lenfosit yanıtı azalmıştır. İmmunglobulinler genellikle normaldir, %10 vakada yüksek veya düşük olabilir. Sekonder antikor yanıtları normaldir. Pnömokok aşısına normal yanıt bildirilmiştir (11)
Lösemi
Aplastik anemi
Kazanılmış aplastik anemi, genellikle hepatitler, ilaçlar ve otoimmun hastalıklarla ilişkilidir. Sıklıkla pansitopenide eşlik edebilir. Bakteriyal enfeksiyonlar genellikle granülosit sayısıyla ilişkilidir. Cilt, mukoz membran ve akciğerin, S.aureus veya enterik mikroorganizmalarla enfeksiyonu söz konusudur. Hipogammaglobulinemi, timoma ve hücresel immun yetmezlikle ilişkili olabilir. Burada nötropenik durumun tedavisi esas defekti geriye döndürür, enfeksiyöz komplikasyonların önlenmesi ve tedavisine yardımcı olur. Nötropeni, plazma infüzyonları, lökosit transfüzyonları ve kemik iliği transplantasyonu ile düzeltilebilir. Bazı hastalarda lityumun dolaşımdaki nötrofilleri arttırdığı gösterilmiştir (1,12). G-CSF’de tedavide önerilir.
VIII- Cerrahi ve travma
Yanıklar
Isı yanıkları sekonder immun yetmezliğin önemli nedenidir. Beş yaş altında yanıkla oluşan kazalara eğilim vardır. Çoğu yanık haşlanma şeklinde olsa da ölümler genelde alev yanığı ile olur. Yanıklı hastalarda sepsis en sık komplikasyondur. En sık, Pseudomonas, Proteus, streptokoklar, S.aureus etkendir. Tetanoz ve diğer klostridial enfeksiyonlar görülebilir. Yaygın herpes simpleks ve varisella enfeksiyonları gibi viral enfeksiyonlara eğilim vardır. Yanık bölgesindeki hasar nedeniyle, bakteriye karşı primer engel kırılmıştır. Ayrıca yanık bölgesine lökositlerin gelmesi ve fagositoz yeteneği azalmıştır. RES aktivitesi baskılanır. İlk birkaç günde immunglobulinler düşer ve birkaç haftada yavaş yavaş normale döner. Opsonik aktivitede düşme vardır. Lenfopeni ve lenfoid dokulardaki lenfositlerde baskılanma başlar. Lenfosit sayısı 1.haftanın sonunda normale döner. T hücre fonksiyonlarında düşüş olabilir. Tedavide, sekonder enfeksiyon riski; beslenme desteği, debridman ve antibiyotiklerle en aza indirilmeye çalışılır. IVIG tedavisinin yeri kesin değildir, bazı çalışmalar IVIG tedavisi ile mortalitede azalma bildirmiştir (1,12)
Splenektomi
Splenektomiden sonra herhangi bir zamanda enfeksiyon riski artmıştır, ancak en çok ilk iki yılda görülür. Enfeksiyon genelde hızlı başlar ve %50’ye yakın mortalitesi vardır. Etiyolojide, Pnömokok, meningokok, E.coli, H.influenzae, stafilokoklar ve S.pyogenes vardır. Malarya ve viral enfeksiyon sıklığı da artmıştır. Dalak RES’deki esas organdır ve karaciğerle birlikte kandaki mikroorganizmaların temizlenmesinde esas rolü oynar. Antikor sentezinde önemli role sahiptir. Bu hastalarda IgM düzeylerinde azalma bildirilmektedir. Antijene normal antikor yanıtı ve polivalan pnömokok aşısına yetersiz antikor yanıtı bildiren çalışmalar vardır. Tedavide profilaktik olarak günlük antibiyotik kullanımı, pömokok ve meningokok aşılaması ve diğer rutin aşılamalar önerilmektedir. Ateşin penisilinle tedavisi ve pnömokok aşısının uygulanması splenektomili çocukları ağır enfeksiyonlardan korumakta etkili bulunmuştur (1,12,13)
Kafa travması
Künt travmalara bağlı olarak olan nörolojik sebep dışındaki ölümlerin çoğunluğu enfeksiyon nedeniyledir. Gecikmiş deri hipersensitivitesinde bozulma, mitojene azalmış lenfosit proliferasyon yanıtı, T hücre sayısında azalma (özellikle CD4) mevcuttur. Difteri ve tetanoz antikor yanıtı normal bulunmuş (14,15)
Tablo1: Sekonder immün yetmezliğe yol açan bozukluklar
|
Tutulan Sistem
|
Hastalık Örnekleri
|
|
Infeksiyöz
|
Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, HIV infeksiyonu, kızamık, varicella
|
|
Gastrointestinal sistem
|
Hepatik yetmezlik, hepatit, intestinal lenfanjiektazi, protein-kaybettiren enteropati
|
|
Hematolojik
|
Aplastik anemi, kanser, graft-vs-host hastalığı, orak hücreli anemi
|
|
Iatrojenik
|
Antikonvulsanlar (IgA eksikliğine yol açar), genel anestezi, immunosupresanlar (anti-timosit globulin, kemoterapötikler, kortikosteroidler), radyasyon tedavisi, splenektomi
|
|
Endokrin
|
Diabetes mellitus
|
|
Nutrisyonal
|
Alkolizm, malnutrisyon
|
|
Fizyolojik
|
Fizyolojik immün yetmezlik : Bebeklik, gebelik, yaşlılık
|
|
Renal
|
Nefrotik sendrom, renal yetmezlik, üremi
|
|
Romatolojik
|
Romatoid artrit, SLE
|
|
Diğer
|
Yanıklar, kromozomal anormallikler (Down sendromu), konjenital aspleni, kritik ve kronik hastalıklar, histiyositoz, sarkosidoz
|
Kaynaklar:
The secondary immunodeficiencies. In: Stiehm ER, ed. Immunologic disorders in infants and children. ed. 4. Philadelphia: Saunders, 1996: 553-601.
Ginsburg AS, Miller A, Wilfert CM. Diagnosis of pediatric human immunodeficiency virus infection in resource-constrained settings. Pediatr Infect Dis J. 006;25(11):1057-64.
Sani MU, Mohammed AZ, Adamu B, Yusuf SM, Samaila AA, Borodo MM. AIDS mortality in a tertiary health institution: A four-year review. J Natl Med Assoc. 2006;98(6):862-6.
Douglas SD.Down syndrome: immunologic and epidemiologic associations-enigmas remain. J Pediatr. 2005; 147(6):723-5.
de Hingh YC, van der Vossen PW, Gemen EF, Mulder AB, Hop WC, Brus F, de Vries E. Intrinsic abnormalities of lymphocyte counts in children with down syndrome.
J Pediatr. 2005; 147(6):744-7.
Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987 ; 123(2): 241-250
Goldstein B, Khilnani P, Lapey A, Cleaver JE, Rhodes AR. Combined immunodeficiency associated with kseroderma pigmentozum. Pediatr Dermatol 1990 ;7(2):132-135.
Gennery AR, Cant AJ, Jeggo PA. Immunodeficiency associated with DNA repair defects. Clin Exp Immunol. 2000 ;121:1-7.
Kouhkan A, Pourpak Z, Moin M, Dorosty AR, Safaralizadeh R, Teimorian S, Farhoudi A, Aghamohammadi A, Mesdaghi M, Kazemnejad A. A Study of Malnutrition in Iranian Patients with Primary Antibody Deficiency. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2004;3(4): 189-196.
Collins S, Dent N, Binns P, Bahwere P, Sadler K, Hallam A. Management of severe acute malnutrition in children. Lancet. 2006 2;368(9551):1992-2000.
Northup JK, Gadre SA, Ge Y, Lockhart LH, Velagaleti GV. Do cytogenetic abnormalities precede morphologic abnormalities in a developing malignant condition? Eur J Haematol. 2007;78(2):152-6.
Kumar A, Teuber SS, Gershwin ME. Current perspectives on primary immunodeficiency diseases. Clin Dev Immunol. 2006 ; 13(2-4):223-59.
Cooper MD, Lanier LL, Conley ME, Puck JM. Immunodeficiency disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003;:314-30.
Chinen J, Shearer WT. Basic and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol. 2003 ;111(3 Suppl):S813-8.
Folds JD, Schmitz JL.24. Clinical and laboratory assessment of immunity.
J Allergy Clin Immunol. 2003 ;111(2 Suppl):S702-11.
